BE638053A - - Google Patents

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BE638053A
BE638053A BE638053DA BE638053A BE 638053 A BE638053 A BE 638053A BE 638053D A BE638053D A BE 638053DA BE 638053 A BE638053 A BE 638053A
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cyclopentyl
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  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description


   <Desc/Clms Page number 1> 
 
 EMI1.1 
 



  Compétition! anotexigènée et leur utilisation, 
 EMI1.2 
 La pr4s#nte invention eonetrnt de neuv,11,. composition  ph<nec<uti<!U t leur préparation et leur uti- lisationt plus p.rtieu11r.ntf de nouvelles cmpositions anor.x19n.. contenant tertatnt dérivé* de 14 cyclopentyl- 4mine# dnl1 qu'un procédé pour obtenir un ettet 4morexigbo ne chez l'llt.r. par odministration par volt Interne de ces dériv4l de cyclepentyl-t ntyl4minet On connaît des produit*  nortxigMt, qui sont parfois 4*19 aussi produits anorexiques ou inorectiquets 
 EMI1.3 
 produit, diminuant ou supprimant l'appétit, produite contre 
 EMI1.4 
 1*obeaitê# pour er-pêcher de 9fO..1:, etc ... 



  Plus ptlchdn'i<.tnt. les pr4sontes composition. 



  .norx19" comprennent commt m4tibre active un dlrlv4 de cyclorontyl-00nzyl.mlne répondant 1 14 formuit offrirait 
 EMI1.5 
 

 <Desc/Clms Page number 2> 

 
 EMI2.1 
 dans laquelle Ri et F\.2 représentent de  groupe* alkyles 
 EMI2.2 
 inférieurs, on particulier ayant dt 
 EMI2.3 
 1 2t 5 atomes de carbone et 
 EMI2.4 
 X représente un halogène, notamment 
 EMI2.5 
 le chlore ou le byomo, de préféren- ce placé on n4h ou en para par rapport au rnatf cyclopentyl. CH-, ou un du son sels d'addition avec lise acides ou d'ammonium quaternaires, acceptable du point do vue pharmaceutique, et un véhicule pharmaceutique pour l'administration orale ou parentérale dans lequel la nation  active est dhoerde. 



  Le composé actif peut dtrc- prépare par exemple par réaction de l'oxyde de cyclchexène avec un réactif 
 EMI2.6 
 de Grignord dérivant d'un benzène halogène, oxydation de 
 EMI2.7 
 l'alcool cyclopentyl-bonzylique halogène obtenu en phényl. cyclopcntyl-cétone haloC),(nÓo en présence de bichromate de 
 EMI2.8 
 potassium et d'un acide minéral ou ci 'autre* agents oxy- danta classiques, puis réduction de la cdtone on présence 
 EMI2.9 
 d'acide fornique avec du tormemldo pour obtenir une cycle- pontyl-bonzylamine haloQn60 et enfin alltylatlon de cette 
 EMI2.10 
 aminé. 
 EMI2.11 
 



  Th peut aussi préparer la phényl-cyclopentyl- cétone halogénée en partant d'un dérivé halogène du bental- déhyda qui donne une benxaldcxitne halognée quand on le fait réagir avec du chlorhydrate d'hydrvxylaminu en pré- sente de bicarbonate de soditne Par chauffage au reflux dans l'anhydride acétique, l'aldoximt ost alors transfor- mée en benxonitrile halogène.

   Ce dernier est additionné do bromure de cyclopentylmagnésium et, après hydrolyse, on obtient la phdnyl-.cyelopentyl-cdtone halogénée  La cétone préparée de l'une ou l'autre façon est transformée en 
 EMI2.12 
 

 <Desc/Clms Page number 3> 

 
 EMI3.1 
 ,mine par traitement avec de l'ammoniac et de 1 'hydrogène 
 EMI3.2 
 ou de préférence par la réaction de Louetcartt 
 EMI3.3 
 Les sels d'addition avec les acides, relative- 
 EMI3.4 
 ment non toxiques et acceptables du point de vue ph4rt%4- coutiquc, peuvent être obtenus à partir des dérivée de cyclopontyl-bonzylami.no en question selon le procédé 
 EMI3.5 
 classique, on utilisant dos acides minéraux ou organiques 
 EMI3.6 
 approprias comme des acides helohydrlqu.., en particulier les acides chlorhydrique et bromhydrique, l'acide 8ultu- rique,

   l'acide 4tbane-sulfonique et l'acide phosphorique 
 EMI3.7 
 
 EMI3.8 
 ainsi quo los acides acétique, amino-acétique, lactique, succiniquo, malique, aconitique, citrique, phtalique# tartrique, bonzotque, etc ... 
 EMI3.9 
 



  Les sols d'ammonium quaternaires acceptables du 
 EMI3.10 
 point do vue pharmaceutique peuvent être obtenus en ajou- tant aux bases libres des esters alkyliques ou arolkyli- ques d'acides sulfoniquee ou minéraux tels que chlorure de tndthyle, bromure de réthyle, lodure do méthyle, bromures dldthyloo do propyle et d'octylo, chlorure et bromurt de benzyle, sulfate do 1T6thyl\'t benzhne-sulfonate de mdthyle et p-loluno-lulfonn1e de "16thylo qui donnent respective- mont le m4thochlorure,méthobromurep m4t.h1oduro, 4thobrornure, propobronuro, octobromuret benzochlorure, benzokrroaure, méthosulfate, méttobanxnoxulfonate et le mètho-5>-toluène- aulfonat4 
 EMI3.11 
 Los exemple) suivants illustrent les méthodes de 
 EMI3.12 
 préparation du compos.'l actif. 



  EXEMPLE 1 s  -chloro->0(-cyclopentyi N,N-dim(5thyl benzy lamine et ses sels! A   Alcool m-ehloro-p..eyclopcntyl-bon::yiique< On prépare z3 réactif do Gr1c]nllrd du 1-bromo-3- chlorobonznno en faisait réagir 32 g (Otl67 mole) de ce 

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   composé   avec 4 g (0,167 mole) de tournures de magnésium dans de l'éther. On ajoute goutte goutte et tout en 
 EMI4.1 
 agitant 16 g (0,163 mole) d'oxyde de cyelohexene a l'organo.. magnésien refroidi. On ajoute alors 200 ml de benzène anhydre et on chasse l'éther jusqu'à ce que la température 
 EMI4.2 
 en tfite de colonne atteigne 75  C. On chauffe au reflux la solution benzénique pendant deux heures puis on la refroi- dit et on l'acidifie avec de l'acide sulfurique dilué froid.

   On sépare la couche organique, on la lave avec de l'eau, on la sècho sur du sulfate de magnésium anhydre puis 
 EMI4.3 
 on la distille. On obtient 23 g (5a %) de l'alcool désiré 1 point d'ébullition s 120..130 C sous 0,6 mm, B -   m-chlorophényl-cyclopentyl-cétone.   



   On dissout dans 100 ml d'eau   20,6 g   de bichromate de potassium et 18 g d'acide sulfurique. On agite cette solution aux environs de 30 C et on ajoute goutteà goutte 
 EMI4.4 
 en 20 minutes 21 g (0,10 mole) d'alcool p-chloro..a..cyclo- pentyl-bonzyliquo. La température 8'a"a 11 55 C puis commence à tomber. On poursuit l'agitation pendant 20 minutes après le moment ou la température maximum est atteinte* 
On extrait à deux reprises lemélange réaction'-   nel   l'éther puis on lave la solution  éthérée,   on la sèche avec du sulfate de magnésium et on distille. On obtient 17,4 g do produit jaune pale (87 %). Point d'ébul-   lition : 120-128 C (0,6 mm).   
 EMI4.5 
 



  C - m-chloro-a-cyclopontyl-bonzylaminot On chauffe au reflux pendant 20 heures un mélange de 17,4 g (0,083 mole) de m-chloro-phényl-cyclo- pentyl-cétono, 10 ml (0,52 mole) d'acide formique et 60 ml (1 ,.2 molo) de form3ide. On refroidit quelque peu 

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 EMI5.1 
 Io m**Ling , on ajoute 100 ml d'acide acétique et 110 ml d'cddt chlorhydr1tuo concentre et on poursuit 10 reflux 
 EMI5.2 
 pendant 6 heures On extrait le mélange avec du bernent puis on le rond alcalin avec une solution d'hydroxyde de 
 EMI5.3 
 todiunt, On extrait l'onino h l'4thtl'. on love, on tocht et on Iittillet On obtient en tout 10 Il (57 %) de l'oint voulues Point 11'&b'"lHUon i 120-130"C (0$0 !M)t Anolyti) pour C121116citi Calcul' s 14 m 6,60 esquive de noutré t 210 Trouvé s N m 6p38 % - Equiv.

   do noutro s 221 D fîHîhloro-ccyclopftntyl-NtU-dlw.tfthyl-btntylawinf  On méthyle l'amino obtenue en C en chauffent 4u afflux 9jC y (OgO4l mole) avec 12 01 (0,'2 nojlft) d  four- m, Xàthfôo aqueux à 7 et 20 tal (0,40 titole) d'acide (et  mlluo pendant 16 heures. Aprs refroidissement# ou verso le 4l.r.t rdoctionnel dans l'eau et on extrait à l'6thor. 



  .On ienâ alcaline la solution aqueuse et on extrait à or l'amine lilArlo. on levé, on sèche et on diwtillet 'bn obtient 7,7 q di eistlllat incolore (69 X), Point d'buUition 11o-113 C (0,4 sa). 



  Analys.'. pour c'4toCIN Calcula ! s Il m 5,89 Trouvé 1 N. 5006# E - Chlorhydrate de m-chloro-a-cyclopentyl-NoNdim4thyl- bonzyl&tri.io  On prjpare le chlorhydrate de l' aine obtenue en D dn..'thcr à partir do 6 q (0,025 molo) de la base@ kr. recr1,t611isation dent un mdl.n90 dlisoprqpanol et d'éthor, on obtint un total de bp7 g (û2 !4) dteiguilles blonchos p ,1nt et- fution s 2111 OC. 



  Ana1Yt" pour C14}i20clfI#HCi> Caituli? i CI 1t3, Trouve* Ci 12,V4, 

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 EMI6.1 
 F - Mdthobromuro due m-chloro..(X-cyclopontyl-N.N-d1mthyl. bonzylamlne  
 EMI6.2 
 Ce composé est obtenu en chauffant une solution 
 EMI6.3 
 de 1,7 g (0,007 mole) de m-chloro-*-Cyclopentyl-N*N- dimiîthyl-bonzylnmino et 2 g (0,02 molw) de bromure de méthyle dans du dimcthßltormamide z 1GX7 C pondant 2 heure   On précipite le produit avec da l'ether et on le rectiétal- 1180 dans do l'alcool .ropropyiar ot de Ildthero On obtient '.6 9 (67 %) du méthebromure sous foi"* de cristaux blancs, de point de fusion 19.19l C. 



  Analyse pour C4tiCClNtia8x Calculé 1 N w ,2 Br - 24,02 Trouvé aN. 4,28 Br r.. 3,;, EXEMPLE 2 s p-chloro-c-cyclopontyl..N. N.dim6thyl-t).nzyltm.i.ne et son 
 EMI6.4 
 chlorhydrate. 
 EMI6.5 
 A - Alcool p-chloro-a-cyelopentyl-bwnzyliquet 
 EMI6.6 
 On prépare ce compos' comme le dérivé chloré en 
 EMI6.7 
 meta décrit dans l'exemple 1 (A), Dans une préparation type, on obtient 36,7 g (68 ) de l'alcool (P.lï. # 12..13 C sous 0,6 mm) b partir de 4C g de 1-bromo-4-chlorobtn%no. i3   p-chloroph4nyl-cyclopontyl-cétone, 
 EMI6.8 
 Cet intermédiaire est préparé de la même façon 
 EMI6.9 
 que l'homologue chloré en meta de l'exetnule 1 (B).

   Dans une expérience, on obtient 6,2 g (60 %) de cétone (P.S. " 136- 144 C sous 3-5 mm) on oxydant 10,") qI (0,05 mole) de l'al- 
 EMI6.10 
 cool. 
 EMI6.11 
 C - pchloro-&-cyclop9ntyl*<bcnzylatinet 
 EMI6.12 
 On chauffe au reflux pendant 24 heures un mélange 
 EMI6.13 
 de 21 g de !?-chlol'cphényl..cyclopcntyl",'c4tone (0,1 mole), 20 ml (0,52 mole) d'acide formique et 60 ml (1,42 mole) do forma'.Udo  On ajoute 200  ni d'acide chlorhydrique concen- 
 EMI6.14 
 tré et on poursuit le chauffage au reflux pendant 20 heures  
 EMI6.15 
 .. 

 <Desc/Clms Page number 7> 

 
 EMI7.1 
 



  On rend alcalin le mélange r!fo1d1, on ..tra1t i'aftint I l'éther et on distille on obtient 13,. 9 (64 4*mim bouillant a 116..120"C (0,5 mm). 



  Analyse pour C 12 Il 16 CIN Calculé s N . 6,68 Trouvé 1 N * 6,70, D - p.chloro-n-cyclopontyl-N.N.dimdthyl-btRzyl.#1ne. 



  On méthyle l'aminé ci-dessus en cb.uf{Mt M reflux pondant 22 hourra z,2 g (0,053 oolt) de cette amine avec 12 ml (0,15 molo) do for,mald4hyde aqueux . 37 % et 20 ml (0,40 mole) d'acide formique, On chosse tout vide les réactifs en excis et on verso la résîdu dans de l***v  On extrait la solution aqueuse à 1 t Ither put  on le rend alcaline avec de l'hydroxyde de sodium# On lave 1',aulM l1b6r6ot on obcho ot on distille on obtient ainsi 9,1 9 ("3 ,.) do l'amine tJlJlt4.. reint d*4bulUti#fl 1 H  11* C $OU$ 0' mm. 



  Analyco pour Ct4H'-oC1N Calcula t N a 5eU9 - Equivt do noutré a 230# Trouvé < N   5197 - Equiv. de noutro m 249# *. Chlorhydrate de .chloro"c''cyclopontyl-N<!'dit!tyl< b nxylaf)inot On prépare le chlorhydrote dans 1 t4U1r , Partir de 6 g (0,0,?5 mole) de la bbse (et. D <:i'-d $u<). Airte roeristallisation dns l'icaproponol et Itither, on obtient un total de 5,1 g (74 %) de chlorhydrato oou4 tome do cristaux blancs point d* fusion 190-192*Co Analyse pour C'4HoC.J.H.HCl Calculé 1 N   5,11 Cl - 12,93 Trouva 1 N   5,!2 CI m 12,09. 
 EMI7.2 
 

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    EXEMPLE   3 : 
 EMI8.1 
 p-bromo-"cyclopentyl-ben%yllm1n. et son chlorhydrate A ### Alcool p"bromo''<x-cyclopontyl-')MnxyliquWt On effectue cotte préparation comme décrit dans l'exemple 2. A partir de 60 g (0,25 mole) de dibxam4banr, on obtient 29,0 g d'un alcool bouillant dana un large domaine. Après une soigneuse rediatillotion, on recueille . la principale partie entre 140 et 1480C (0,8 mm). Rende- ment approximatif t 4515 %. 



  B - p-bromophényl-cyclopentyl-cétone, 
On oxyde   l'alcool   de la partie A ci-dessus comme décrit plus haut dans l'exemple 1 (B). A partir de 28 g 
 EMI8.2 
 (0,11 mole) d'alcool p-bromo-a-cyclopentyl-benzylique, on obtient un produit qui bout dans une large gamme et semble contenir do l'iode libre. On dissout la substance dans un 
 EMI8.3 
 pou d'6thor et on oqçoue avec du mercure avant de rediétil- le? : 1 on obtiln' l;0 g (5 i N). Psint tll'.wU!UOft t 11#.. 



  1 30 ee (0 5 11'I'n). 



  C - bxamaccyc,apzrwty,banEy.rirsv. 



  On prépare cette mmine Comme le compote chlore4 en para de l'exemple 1 (C). A partir der 14,0 g (0,054 mole) de la e6tono ci-dessus, on obtient 10,6 (83 %) de l'aminé dd$ir4. Point d'4bullltîon 1 120 125 C (0,3 emy Analyse pour   CHBrN  
Calculé :: Equiv. de neutre . 254 
 EMI8.4 
 Trouvé s tquiv# do neutr. *' 261 D - p..bromvacyclopantyl.N.IJ.d3mcthy...ban,ylamina. 



   On prépare   ce   composé en utilisant la procède   d'alkylation   des exemples prudente. 



   Il est bien entendu possible de préparer d'uno 
 EMI8.5 
 façon analogue leo dérivés de 4yclopentyl-bcnzylarnino o- chloré, o-brom; et ,-brom ainsi que d'outrés cyclopentyl- 

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 EMI9.1 
 btnlylftmlnol M.i&lkylt (le groupe allyle étant un croups 41kyle Inférieur  Par $Xomplf dthylte cropyloo   butylo,   été ...). 



     Comme   on   Il*   déjà   indice,   les composés ont un 
 EMI9.2 
 effet aoroxi9no. Parmi les composés de formule on prdfbre tout particulièrement la m-chloro-a-cycloptntyl- N411-01int'.thyl-bontyloir,ine (dite dame la suite composé A) et la .chloro.c.cyclopontyl.N.N-d1m4thylNb.nlyl.min. (dit. dans Io suite comnote B) et leurs sels* Le# études de toxicité ont montré quo les compote de formule 1 sont relativement non tox1q...t ,uv.nt donc ôtre utilisés conne amonts nnorexigènes.

   Ainsi# pjuc exemmnloo le compost! A a une DL 50 I.v. chez les sourît do,41 /k9 et une   DL   50 i.p. chez les souris de 65   mg/kg,,   Les   toxicités   pour le   composé   B sont les suivantes : 
 EMI9.3 
 DL 50 dans les 48 heures chez les souris (1*41*s CPt) . i tOi og/kg lep,, \'1" DL 50 dans 14"1 48 heures chez les souris (7-t$les CPj) * 230 mg/kg p.o. 
 EMI9.4 
 DL 50 dans los 24 heures chez les rats (MUOf aittbr) 95 mg/kg i.p. 



  DL 50 dans les 24 heures chez les rats (/.$its Wittar) # 
185 mg/kg p.o. 



    On   essaie en outre l'effet   anorexigène   du chlorhy- 
 EMI9.5 
 drate du compose1 B sur des rate pour une période dfolimen- tation do 58 jours. 



   On choisit des rate   mâles   d'une même portée, do   l'espace   CD (Charles   Hiver)   et d'un poids moyen de 71-CO g et on los repartit en cinq   troupes   comparables do 7   animaux   chacun,   s@@f   en ce qui concerne le groupe   témoin   qui com-   prond 12   rate, Les animaux sont   placés   dons dos canes 
 EMI9.6 
 individuelles dunn uno p1ltc:o Air conditionne1 Le groupe A      

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 (témoin) est nourri ad libitum avoo   des   rations d'aliments de basa moulus tout   préparés     (Mélange     Purina   Lab.).

   Les autres groupes sont nourris ad libitum avec le même aliment dans lequel a été incorporé le chlorhydrate du composé ci-dessus ou bien le chlorhydrate est   administré   en tolu- tion par un tube gastrique chaque jour vers la fin de l'après-midi. On note pondant tout  la duré* des essaie les poids des animaux, les quantité de nourriture   consom-   mées et   les   quantités d'eau   absorbât   
Le tableau 1   donna   les conditions et les résul- tats obtenus.   Cornue   on peut le voir, l'effet anorexigène chez les rata est plus net quand le compose essayé a été incorporé dans la nourriture.

   Quand   lo   composa essayé est administré en solution p.o. et que la dose est augmentée de 50 à 100   mg/kg   on observe une différence marquée entre le groupe témoin et le groupe recevant le composé essayé : les animaux témoins prennent 37   granmes     de   poids alors que ceux do l'autre groupe ne prennent que 20 grammes de poids au coure des derniers 10 jours de traitement. 
 EMI10.1 
 

 <Desc/Clms Page number 11> 

 
 EMI11.1 
 sa 'SI H 3 ai 1i:  C mi *± oc u F4 0-4 Il #s ... 



  1\1 4j te 4j bi 1/1   lu 1/1 lu 'w iu 
 EMI11.2 
 
<tb> Jour* <SEP> d'expérience
<tb> 
 
 EMI11.3 
 Groupe Poids moyers en grammes  Gain de poids 0 : 4 ; z . 13 l 17 k 22 30 . z 37 41 ! z 55 1 56 réel en grands Tér.-, in 122 149 161 204 260 276 1299 322 350 378 387 1 t22 t49 161 -204 260 ; 276 ,299 ' 299 322 ! 350 ! 378 367 Chlorhydrate du 75 j ; t28 151 Î78 '2M 2(5 272 { 292 320 bzz 357 366 291 co---POS4 B tn t0- tiw1G31 .C. 



  Chlorhydrate da 7t ; S7 t 3 ! 136 162 170 ! )247 253 270 2% 349 329 335 ' 264 cac:posé $ ctans lit 
 EMI11.4 
 
<tb> la <SEP> nourriture
<tb> 
 
 EMI11.5 
 50 ogAg cfcx poid  du coxpt Arrêt du SO 09A9 *J poid  100 egAc *  pold  ducorptt cbu cet" 500 sg/kg de nourri t r   Mlcu nt 5w wkg de nour- <OOOA-9<"otC , f r-. 

 <Desc/Clms Page number 12> 

 



   Dans la même série d'essais, la consommation   jour ,     nalibre   de nourriture est   abaissa   chez les rata traités au chlorhydrate du   composé B   : 16,5 g/rat/jour quand le composa est incorporé dans la nourriture et 17   g/rat/jour   quand le composé est administré en solution p.o. alors que, pour le groupe témoin, la quantité de nourriture consommée ost de 18,1 grammes. De plus, les animaux traités avec le composé ci-dessus ont besoin de davantage de nourriture pour prendre 1 gramme de poids :   3,41 g   (en solution p.o.) et 3,63 g (dans la nourriture) contre 3,34 g pour les témoins.

   Los consommations d'eau ne différent pas sensible* ment d'un groupe à un autre pendant toute la période   d'essai*   Ces résultats sont indiqués dans le tableau 2 t 
TABLEAU II 
 EMI12.1 
 
<tb> Groupe <SEP> Dose <SEP> Vole <SEP> Consomma- <SEP> Quantité <SEP> Consomma-
<tb> 
<tb> mg/kg <SEP> d'admi- <SEP> tion <SEP> jour- <SEP> de <SEP> nour- <SEP> tion <SEP> jour-
<tb> 
<tb> du <SEP> poids <SEP> nistra- <SEP> nalière <SEP> riture <SEP> nalière
<tb> 
<tb> du <SEP> corps <SEP> tion <SEP> moyenne <SEP> de <SEP> nécessaire <SEP> moyenne
<tb> 
<tb> nourriture <SEP> pour <SEP> un <SEP> d'eau <SEP> par
<tb> 
<tb> par <SEP> rat <SEP> gain <SEP> de <SEP> rat, <SEP> en <SEP> ml
<tb> 
<tb> (on <SEP> q) <SEP> poids <SEP> de <SEP> 1g
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> Témoin <SEP> --- <SEP> --- <SEP> 18,1 <SEP> 3,34 <SEP> 20,

  2
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> Chlorhydrate <SEP> 50 <SEP> en <SEP> solu- <SEP> 17,0 <SEP> 3,41 <SEP> 26,7
<tb> 
<tb> du <SEP> composé <SEP> B <SEP> tion <SEP> p.o.
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 



  Chlorhydrato <SEP> 50 <SEP> dans <SEP> la <SEP> 16,5 <SEP> 3,63 <SEP> 23,3
<tb> 
<tb> du <SEP> composé <SEP> B <SEP> nourriture
<tb> 
   On   n'observe pas do différence* notables dans les résultats des analyses hématologiques à la fin du trai-   tomont   ou après la suppression du composé essayé  En résumé, on peut dire qu'on n'observe aucun effet fâcheux* Les conclusions d'ordre pathologique peuvent être, en gros, pour tous les groupes, classées dans "la normale".

   D'après les données   précédentes,   il apparaît clairement que le 

 <Desc/Clms Page number 13> 

 chlorhydrate du composa B a une activité   anorexigène   et 
 EMI13.1 
 qu'il nu pas d'effet toxique quand on ltednilnlttxw pop@ à des doses quotidiennes allant jusqu'à 100   mg/kg   du poids du corps   pendant   uno période do 58 jours*
Dans une autre dtudo de l'effet   anorexigène,   on 
 EMI13.2 
 répartit des rats mfclo8 RH on quatre groupes de cinq indi- vidus, l'un dos qroupos servant do groupe t4moîno Tous lot animaux sont mis pendant un certain temps dans des condi- tions   telles   qu'ils absorbent leur nourriture on   7     @euros   chaque jour.

   Dans un essai d'une   durée   de cinq   Jour*,   on 
 EMI13.3 
 note les quantité moyennes do nourriture con.0mm4o pan- dant trois jours consécutifs (avant traitementj, Pondant les doux jours suivant lirtnddistement cotte période d'avent** tnitcMent (traitenent), on administre aux an1ml)ux",\lno fois par jour,   le   chlorhydrate du compote A ou   B   en solu- 
 EMI13.4 
 tion poo, et on note, pour tous les groupe , les consotn-   motion±.   de nourriture sept heures après l'administration das composée   essayés      Le-,*   résultats do l'essai sont résumés   dans le- tableau 3 suivant ! :

     
 EMI13.5 
 TA131.1.,Ù!j - 1-11, 
 EMI13.6 
 
<tb> Composé <SEP> Dose <SEP> un <SEP> Quantité <SEP> de <SEP> nourriture <SEP> Diminution <SEP> (ou
<tb> 
<tb> essaya <SEP> mg/kg <SEP> absorbée':, <SEP> on <SEP> g. <SEP> augmentation)
<tb> 
<tb> avant <SEP> traiteront <SEP> en <SEP> %
<tb> 
<tb> traiteront <SEP> quotidien
<tb> 
 
 EMI13.7 
 T e-moin ir>f3 19,9 + 0.7 Chlorhydrate 50 17,4 14,5 '- ,7 du compose A Chlorhydrate S3U 16,9 ÎO,5 - 37,9 du coriposé 13 
 EMI13.8 
 
<tb> Chlorhydrate <SEP> 25 <SEP> 1@,5 <SEP> 16,2 <SEP> - <SEP> 13,8
<tb> 
<tb> du <SEP> com@osé <SEP> B
<tb> 
 
 EMI13.9 
 On Gff':

  ch'o encore une  vitro 4tudo do l'offet snoroxiçjîno des compositions de l'invention avoc un Qroupo 

 <Desc/Clms Page number 14> 

 de huit rats et on trouva que la DE 50 (diminution do 50 % do la consommation de nourriture) cet, pour 10 composé A, 13   mg/kg   i.p. et 33   mg/kg   p.o. et$ pour   la   composé B, 
 EMI14.1 
 19 mo/kg i . p. et 40 mq/kg p. o. 
Les nouvelles compositions conviennent donc pour lo traitement dos   dtots     obbsos.   



   Pour l'administration par la voie orale, les 
 EMI14.2 
 compositions peuvent titre présentées sous des tarmoc par- macoitiques connues telles que, pcr exemple, coirprinds, capsules, pilules, sirops, élixirs et susponsions aqueuses ou huileuses et les excipients utilises sont les excipients bien connus en pharmacie, les modes de préparation étant également les modes habituels. 



   En particulier, les compositions peuvent se 
 EMI14.3 
 trouver sous farn,a de comprimes o la cyclapr3rJ,banxyl- amine est assac3Er ' un diluant inerte tel quoi par oxom- ple, du sulfate ou du carbonate de calcium, du lactose, etc ... Il est également avantageux d'ajouter des agents de désagrégation, comme l'amidon, et des agents lubrifiante commo le stéarate de magnésium. 
 EMI14.4 
 



  Pour préparer dos compr:J"'Iéts, il faut d'abord faire uno pranulation de base avec l'ingrédient actif en poudre un1formdMont fine et du ssecharoso, lactose, amidon ou sulfate ou carbonate de calcium   pulvérisé   ou une   combi-     naison   de ces substances. Si on le veut, on peut incorporer en même temps un colorent on le   dissolvant   dans une por- 
 EMI14.5 
 tison de la solution de granulation ou sous fortîie d'uno      
 EMI14.6 
 poudre inpalpabie scelle avant le mouillage avec de la gt3la.inc:, de la cjonm? 3 caaia= etc ... 



  La substance uniformément mouillée est alors passue su tamis (d'ouverture) de aillas ! i 1,60 à 4e76 nxtr 

 <Desc/Clms Page number 15> 

 
 EMI15.1 
 selon les propxi;s do la masse humide), étaide gn mince  couches sur dos plateaux puis séchée. Une fois sèche, la mâture   est   nouveau passée au   tamia,     mal.     d'ouverture   
 EMI15.2 
 d mQil1o.

   1,2 ou 0JO5 net On mélange alors un egont lubtitiomt commo du stéarate de calcium ou de Magnésium et un agent de déssgré- 
 EMI15.3 
 Ç]ation comme de la poudra d'amidon ..s'h4" Quand le mlengo est achovd, on l'ajoute à la granulation de base décrite pr&ct1dcrnlBcn ost l'on comprimo le mélange 
Une composition typo do   comprimai   est la luivante t 
 EMI15.4 
 Compood do l'exemple 1, HCI 2& mo 
 EMI15.5 
 
<tb> Lactoso <SEP> 60
<tb> 
<tb> Talc <SEP> 75
<tb> 
<tb> Amidon <SEP> 07
<tb> 
<tb> Amidon <SEP> coloré <SEP> 26
<tb> 
<tb> Gélatine <SEP> 3
<tb> 
<tb> Acide <SEP> stéarique <SEP> 3
<tb> 
 
Les compositions anorexiques peuvent être aussi présentons sous forme do comprimés enrobée ou dragées. 



   Pour l'administration par la voie   orale,   des suspensions aqueuses peuvent contenir la cyclopentyl- 
 EMI15.6 
 bonzylamino dans un milieu aqueux en présence d'un agent de mise on suspension non toxiquo approprié comme de la cnrboxymv1-hylcollulose de sodium et des agonie do diepor  sion conv nables, Comme exemples do tels agents do disocr- sion, on pout citer la lécithine, ou des produite de con- 
 EMI15.7 
 donsntion do l'oxyde deétliyl-no avec des acidos gras, conjno le st<5orato do poly-oxy-6thylbno par exemple, ou avec do.s alcools orras, comme par exemple l'hoptad4ca.. 



  3thylAns axycctaio, ou avec des esters partions dérivant d'acide:! ures et d'anhydrides dthoxitoloi par oxemplo do4 

 <Desc/Clms Page number 16> 

 hoxitans dérivés du sorbitol comme le mono-oléate do poly-   oxyéthylene   sorbitan. Pour l'administration orale, on peut préparer aussi des suspensions ou émulsions huileuses dame une huile végétale approprié, par exemple de l'huila d'arachide qui peut contenir dos   agent*   éduicerants et des   agents   de conservation   convenable .   



   Pour l'administration par la voie parentérale, les compositions peuvent être présentées sous   les   formes connues, par exemole en dispersions stériles dans des milieux aqueux ou huileux. Les excipients   utilisés   dans co cas sont les excipients bien connus à cet effet en   pharmacie.   



   Les dispersions aqueuses stériles destinées à l'administration par voie parentérale peuvent comprendre des agents de dispersion ou de suspension acceptables pour une telle administration. Los agents do suspension qui conviennent peuvent   être   par exemple de la   carboxyméthyl-   cellulose, un alginate de sodium ou de la   polyvinyl-pyrro-     lidone   et comme agents de dispersion convenables on peut citer la lécithine et les produits de condensation de l'oxydo d'éthylène mentionnés précédemment pour la prépa- ration dos suspensions aqueuses buvables.

   On peut égale- ment préparer dos compositions injectables huileuses on dispersant la cyclopentyl-benzylamine voulue dans un milieu huileux, par exemple une huile végétale comme l'huile d'arachide que l'on sait être non toxique et acceptable pour la voie parentérale. 



   Une composition type pour l'administration par   la voie parentérale est la suivante :   
 EMI16.1 
 
<tb> Composé <SEP> do <SEP> l'exemple <SEP> 2 <SEP> - <SEP> HCl <SEP> 25,00 <SEP> mg
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> Citrate <SEP> do <SEP> sodium <SEP> 3,60 <SEP> mg
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> AcJdo <SEP> citriquo <SEP> 0,75 <SEP> mg
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> Eau <SEP> (démina* <SEP> ralliée, <SEP> dé-ionisée) <SEP> 1,00 <SEP> cm3
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb>

Claims (1)

  1. RESUME EMI17.1 10) Un proc6d4 pour obtenir un effet anorexigène chez les mammifères, caractérisé en ce qu'on administre par voie interne, sous la forme do doses unitaires, un dérivé ' EMI17.2 de cyclopentyl-henzylamine répondant à la formule ;
    EMI17.3 EMI17.4 dans laquelle Ri et R. sont des groupes alfcylos inférieurs et X représente le chlore ou le brome, ou un sel d'ammonium quaternaire ou un sel d'addition avec un acide, soluble EMI17.5 dans l'eau et non toxique, d'un tel composé", à la dose de 25 à 300 milligrammes du compose actif 2 ) Le procédé telon la revendication 1, caractérisé en ce que lo composé actif "tt la mchlorotycyclopentyl N.N-dim6thyl-benzylamine ou un sel tel que défini de cette substances 30) Le procede selon ] revendication 1, c.rActrl.1 en ce que le composa actif est la pchioxo.acyclopntyl N.N.dimthyl-bnzylanine ou un sel tel que défini de cette substance, 4 )
    Composition pharmaceutique par la tome de EMI17.6 doses unitaires comprenant environ 25 à 300 mag d'un cop0<< de formule EMI17.7 <Desc/Clms Page number 18> dans laquelle R1 et R2 sont des groupes alkyles inférieurs et X représente le chlore ou le brome, ou d'un sel d'ammo- EMI18.1 nium quaternaire ou d'un sel d'addition a un acide, non toxique et soluble dans l'eau, d'un tel composé, avec un véhicule pharmaceutique.
    5 ) Composition selon la revendication 4, caracté- risée en ce qu'elle contient comme compose actif la m-chloro- EMI18.2 #-cyclop.ntyl-N.N-diMthyl-benzylamine ou un sel tel que défini de cette substance.
    6 ) Composition selon la revendication 4, caracté. risée en ce qu'elle contient comme composé actif la p-chloro-, EMI18.3 cr-cyclopentyl-N.N-dimf.thyl-benzy1amine ou un sel tel que défini de cette substance.
    7 ) Composition selon la revendication 4, propre à l'administration parle voie orale.
    8 ) Composition selon la revendication 4, propre EMI18.4 à l'administration parla voie parent<5r*ûô.
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