MC2042A1 - Derives de propanolamine - Google Patents

Derives de propanolamine

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MC2042A1
MC2042A1 MC892056A MC2056A MC2042A1 MC 2042 A1 MC2042 A1 MC 2042A1 MC 892056 A MC892056 A MC 892056A MC 2056 A MC2056 A MC 2056A MC 2042 A1 MC2042 A1 MC 2042A1
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MC
Monaco
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phenethyl
beta
methyl
formula
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Application number
MC892056A
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Kienzle Frank
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Hoffmann La Roche
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Description

-1-
10
15
La présente invention concerne de nouveaux dérivés de la propanolamine en tant que tels et en tant que substances actives thérapeutiques/ en particulier pour le traitement de l'obésité, du diabète sucré et des états assopiés à une dégradation accrue des protéines; elle comprend en outre des compositions pharmaceutiques et des aliments pour le bétail à l'engrais qui contiennent un tel dérivé de propanolamine/ des procédés pour préparer ces dérivés/ ces compositions pharmaceutiques et ces aliments pour le bétail/ ainsi que l'utilisation des dérivés de propanolamine en question pour la préparation des compositions pharmaceutiques dont on vient de parler.
Les dérivés de la propanolamine selon l'invention sont les composés de formule
OR4
R-CHCH?NC(H,R) -CH,—u
I 2i.
CH20H R1
20 dans laquelle
R représente l'hydrogène ou un groupe de formule
R5
25 -CH2CH(CH2)n-OH (a)
n est égal à 0 ou 1/
2 5
R et R représentent des groupes phényle/ m-halogéno-phényle/ m-trifluorométhylphényle/ thiényle ou 30 pyridyle/
3
R représente l'hydrogène ou un groupe méthyle,
4
R représente l'hydrogène/ un groupe -CB^COOH, -CF^CCO-alkyle en C 1-C 4, -(CH2)20-alkyle en C 1-C 4 ou
-(CH^OtCVj à 4~C6H5 '
35 et leurs sels acceptables pour l'usage pharmaceutique.
-2-
Parmi les groupes m-halogénophényle représentés 2 5
par R ou R / on préfère le groupe m-chlorophényle et parmi les groupes thiényle et pyridyle, on préfère respectivement le groupe 2-thiényle et le groupe 2-pyridyle.
5 Les groupes alkyle en C 1-C 4 sont des groupes à chaîne droite ou ramifiée contenant 1 à 4 atomes de carbone tels que méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle et isobutyle.
Les composés de formule I forment avec les acides 10 des sels qui constituent également un objet de l'invention. Ces sels sont par exemple des sels d'acides minéraux acceptables pour l'usage pharmaceutique comme l'acide chlorhydrique/ l'acide bromhydrique, l'acide sulfurique, l'acide phosphorique ; ou des sels d'acides organiques 15 comme l'acide oxalique, l'acide méthane-sulfonique,
l'acide acétique, l'acide propionique, l'acide citrique, l'acide maléique, l'acide succinique, l'acide malique, l'acide fumarique, l'acide phénylacétique ou l'acide salicylique. Les acides carboxyliques de formule I peuvent 20 être à l'état de sels. Comme exemples de ces sels, on citera les sels de métaux alcalins, de métaux alcalino-terreux, d'ammonium et d'éthanolammonium.
Les composés selon l'invention contiennent au moins un atome de carbone asymétrique et peuvent donc 25 exister à l'état d'énantiomères possédant l'activité optique, de diastéréoisomères ou de racémates.
Parmi les composés de formule I, on préfère ceux
1 2
dans lesquels R représente l'hydrogène, R un groupe phényle, m-halogénophényle, plus spécialement m-chloro-
30 phényle, ou m-trifluorométhylphényle, thiényle ou pyridyle,
4
en particulier 2- ou 3-pyridyle, R représente l'hydrogène, un groupe 2-éthoxyéthyle, 2-phénéthoxyéthyle ou éthoxy-carbonylméthyle, et en particulier ceux dans lesquels un atome de carbone relié à un groupe méthyle éventuel
3
35 R est en configuration R. Les plus appréciés sont les
2
composés dans lesquels R représente un groupe phényle
4
ou 2-thiényle et R un groupe 2-éthoxyéthyle ou éthoxy-carbonylméthyle. On donne ci-après des exemples de ces composés :
alcool (R ou S)-bêta-[[[p-(2-éthoxyéthoxy)-phénéthyl]-amino]-méthyl]-phénéthylique,
[p-[2-[[bêta-(hydroxyméthyl)-phénéthyl]-amino] éthyl]-phénoxy]-acétate d1éthyle,
alcool bêta-[[[(R)-p-(2-éthoxyéthoxy)-alpha-méthylphénéthyl]-amino]-méthyl]-phénéthylique, et bêta-[[[p-(2-éthoxyéthoxy)-phénéthyl]-amino]-méthyl]-2-thiophénéthanol.
On apprécie en outre spécialement les composés de formule I dans laquelle R"'" représente un groupe de
5
formule (a) dans laquelle ou bien n est égal à 1 et R représente un groupe phényle ou m-halogénophényle/ en particulier m-chlorophényle/ ou bien n est égal à 0 et
5
R représente un groupe phényle, en particulier ceux
5
dans lesquels l'atome de carbone relié au groupe R est
2
en configuration R/ R représente un groupe phényle ou
3
m-halogénophényle/ en particulier m-chlorophényle, R
4
représente l'hydrogène et R un groupe 2-éthoxyéthyle, et par exemple :
1'alcool (RS)-m-chloro-bêta-[p-(2-éthoxyéthoxy phénéthyl]-[[[(R)-bêta-hydroxyphénéthyl]-amino]-méthyl] phénéthylique.
Les composés selon l'invention peuvent être préparés de manière connue en soi :
a) en réduisant un amide de formule r2-chc0nc(h,r3)-ch2 V_ °r6 IX
coor r1
ou
-4-
r2-chch2nc0ch2-<^^y— or6
nu®
III
ch20h r1
12 3
dans lesquelles R / R ou R ont les significations g
indiquées ci-dessus et R représente l'hydrogène/ un groupe -(CH2)20-alkyle en C 1-C 4 ou -(CH2)2°(CH2^1 à
4~C6H5 ; et
10 b) en 1éthérifiant lorsqu'on le désire un phénol
4
de formule I dans laquelle R représente l'hydrogène,
l'opération donnant un composé de formule I dans laquelle 4
R represente un groupe -CH2-COOH ou -CB^COO-alkyle en C 1-C 4, et
15 c) en convertissant si on le désire un composé
de formule I en un sel.
La réduction de la variante opératoire a) peut être réalisée à l'aide d'un hydrure métallique complexe tel que l'hydrure de lithium et d'aluminium (LiAlH^) 20 dans un solvant tel qu'un éther, par exemple l'éther diéthylique, l'éther monométhylique du glycol, l'éther diméthylique du glycol ou le tétrahydrofuranne (THF) à une température allant jusqu'à la température de reflux du mélange de réaction, de préférence à température 25 ambiante.
L1 éthérification de la variante b) peut être
40
réalisée à l'aide d'un composé de formule X-R dans 40
laquelle R représente un groupe -CH^COOH ou -CH2C00-alkyle en C 1-C 4 et X représente un halogène, de préfé-30 rence l'iode, ou-un groupe sulfonate, par exemple méthane-sulfonate. La réaction est avantageusement effectuée dans un solvant tel qu'une cétone, par exemple l'acétone, un éther tel que le THF ou dans le diméthylformamide, en présence d'une base telle qu'un hydroxyde de métal alcalin, 35 par exemple 1'hydroxyde de potassium ou de sodium, à des
températures allant jusqu'à la température de reflux, de préférence à température ambiante.
Les amides de formules II et III peuvent être préparés de manière connue en soi.
Ainsi, on forme les amides II en faisant réagir une aminé de formule r1-nhc(h,r3)-ch2
avec un diester de formule
R2-CH(COOR)2 V
dans laquelle R représente un groupe alkyle en C 1-C 4.
Les amides de formule II dans laquelle R représente un groupe a) peuvent également être obtenus par réaction d'une aminé secondaire de formule I dans laquelle R"*" représente l'hydrogène avec un diester V. ;Ces réactions peuvent être effectuées dans des solvants tels qu'un éther, par exemple l'éther diméthylique du glycol, à des températures allant jusqu'à la température de reflux, de préférence aux environs de 90 à 100°C. Pour préparer l'amide de départ de l'exemple 1 ci-après, on est parti d'une solution de 50 g de phényl-malonate de diéthyle dans 50 mg d'éther diméthylique du glycol, on a ajouté 25 g de p-(2-éthoxyéthoxy)-phénéthyl-amine et on a agité pendant 48 h à 95°C. Après refroidissement, on a évaporé l'excès de solvant. On a chroma-tographié le résidu sur gel de silice avec un mélange acétate d'éthyle/hexane, 1:2. On a ainsi obtenu le [[[p-(2-éthoxyéthoxy)-phénéthyl]-carbamoyl]-phényl]-acétate d'éthyle fondant à 80°C. Les amides de départ des exemples 2.a), 2.1) et 2.o) ont également été obtenus à ;IV ;l'état cristallisé (F. respectifs : 108°C, 94-95°C et 110-111°C). ;Les amides III sont obtenus par réaction d'un alcool de formule ch2oh r2-chch2nh-r1 ;vi avec un composé de formule ;y-coch ;OR ;vii dans laquelle Y représente un halogène, en particulier le chlore, ou un groupe alcoxy inférieur. ;Cette réaction peut être effectuée comme la réaction décrite ci-dessus entre une aminé IV et un diester V. Pour préparer les amides de départ III des exemples 3.a) et 3.b), on est parti de 50 g de p-(2-éthoxyéthoxy)-phénylacétate d'éthyle dans 50 ml d'éther diméthylique du glycol et on a ajouté lentement 25 g d'alcool (R ou S) -bêta-(aminométhyl)-phénéthylique puis on a agité pendant 48 h à 95°C. On a alors refroid et évaporé ; on a chromatographié le résidu sur gel de silice avec un mélange acétate d'éthyle/hexane, 1:2. ;Les alcools VI peuvent être préparés par réduc tion des acides correspondants de formule cooh ;I ;VI ;r2-chch2nh-r1 ;Cette réduction peut être effectuée comme 1j ;réduction décrite ci-dessus d'un amide II ou III. ;On peut résoudre facilement un racémate de formule VI en formant un sel d'un acide possédant l'activité optique, par exemple l'acide L- ou D-dibenzoyl-tartrique ; un tel racémate convient donc spécialement en tant que produit intermédiaire de la préparation des composés énantiomères III et I. ;Pour préparer les alcools de départ VI des exemples 3.a) et 3.b)/ on a agité 10 g d'acide 3-amino-2-phénylpropane-carboxylique dans 150 ml d'éther mono-méthylique du glycol avec 3 g de LiAlH^ pendant 20 h. On a ensuite ajouté lentement 12 ml d'eau et 3 ml de lessive de soude à 10%. On a filtré le mélange et on a à nouveau évaporé le filtrat avec du toluène. On a obtenu 8/4 g d'alcool bêta-(aminométhyl)-phénéthylique. ;Pour la préparation des énantiomères R et S de cet alcool/ on a dissous celui-ci dans 200 ml de tétra-hydrofuranne et on a ajouté une solution d'acide diben-zoyl-L-tartrique. Un jour plus tard/ on a filtré les cristaux et on a recristallisé dans l'éthanol jusqu'à rotation constante. On a obtenu le (S,S)-2/3-di-O-ben-zoyltartrate de l'alcool (R ou S)-bêta-(aminométhyl)-phénéthylique fondant à 172-173°C/ [ ]D = -28/4° (dimé-thylsulfoxyde/ c = 1%). ;On a traité les liqueurs-mères par un échangeur d'ions fortement basique/ on a filtré et évaporé. Le résidu huileux de 1'aminé libre enrichie en 1'énantiomère a été traité comme décrit ci-dessus mais cette fois avec l'acide dibenzoyl-D-tartrique. On a obtenu le (R,R)-2,3-di-O-benzoyltartrate de l'alcool (R ou S)-bêta-(aminométhyl ) -phénéthylique fondant à 172-173°C/ [ ]D = +28/2° (diméthylsulfoxyde/ c = 1%). ;Lorsque les composés IV/ V, VII et VIII ne sont pas connus/ on peut les préparer de manière connue en soi/ par exemple par les procédés utilisés pour les ;, -8- ;composés connus. Ainsi/ on peut obtenir les diesters V à partir des esters acétiques correspondants par ie procédé décrit dans Organic Syntheses, Collective Volume 2, sous la direction de A.H. Blatt (1943) 288-289. ;5 Les dérivés de la propanolamine selon l'inven tion peuvent être utilisés comme substances actives de compositions pharmaceutiques pour le traitement de l'obésité et/ou du diabète sucré/ en particulier chez le diabétique adulte obèse. Dans des essais sur animaux 10 d'expérience/ on a observé après administration de ces dérivés un catabolisme accru/ surtout pour les graisses. On a en outre observé que les dérivés de la propanolamine selon l'invention stimulaient la formation de tissu gras brun chez les rats et chez les souris obèses-hyperglycé-15 miques. On sait que l'on a attribué à des déficiences du tissu gras brun un rôle important dans l'apparition de l'obésité. Sur les souris obèses-hyperglycémiques et sur les rats diabétiques par la Streptozotocine/ ces dérivés ont un effet antidiabétique marqué/ se manifes-20 tant par une activité hypoglycémique et une diminution de la glycosurie. Les dérivés de la propanolamine selon l'invention agissent très peu sur l'activité cardiaque et la circulation. En outre/ ils n'ont qu'une faible activité sur l'excrétion d'insuline. Ce détail est important 25 car on sait qu'un taux accru d'insuline dans le plasma a un rôle important dans la pathogénèse de l'obésité. ;Pour un adulte/ la posologie quotidienne/ selon le niveau d'activité du composé particulier et les besoins individuels du patient/ peut représenter de 0/5 à 1000 mg/ de 30 préférence de 2 à 200 mg ; cette dose peut être administrée sous forme d'une dose individuelle ou en plusieurs doses dans la journée. ;En outre, dans des essais sur animaux d'expérience avec les dérivés de la propanolamine selon l'in-35 vention, on a pu observer une augmentation de la teneur ;( ;-9- ;en protéines et une diminution de la teneur en matières grasses dans l'organisme. Les dérivés en question conduisent donc à un accroissement de la masse maigre du corps aux dépens des parties grasses. On peut donc 5 les utiliser en médecine humaine pour le traitement des états associés à une dégradation accrue des protéines, par exemple lors de la convalescence après des opérations. Pour cette utilisation, les doses administrées sont les mêmes que pour le traitement de l'obésité et/ou du dia-10 bète sucré. ;Les dérivés de la propanolamine selon 1'invention peuvent également être utilisés dans l'alimentation des animaux à l'engrais tels que les bovins, les porcs, les ovins et les volailles. Les formes d'administration 15 peuvent être les mêmes que pour les vitamines. Les dérivés selon l'invention peuvent également être utilisés en tant qu'additifs à l'alimentation à des doses de 0,01 à 100 mg/kg selon la substance particulière, l'espèce de l'animal et son âge. ;20 Les compositions pharmaceutiques contiennent la substance active avec un véhicule acceptable pour l'usage pharmaceutique, de nature organique ou minérale, par exemple de l'eau, de la gélatine, de la gomme arabique, du lactose, de l'amidon, du stéarate de magnésium, du 25 talc, des huiles végétales, dès polyalkylène-glycols ou de la vaseline. Les compositions pharmaceutiques sont de préférence administrées par voie orale, par exemple sous la forme de comprimés, de capsules, de pilules, de poudres, de granulés, de solutions, de sirops, de 30 suspensions ou d'élixirs. Toutefois, on peut également les administrer par voie parentérale, par exemple sous la forme de solutions, de suspensions ou émulsions stériles. Les compositions pharmaceutiques peuvent être stérilisées et/ou contenir des constituants tels que des 35 conservateurs, des stabilisants, des agents mouillants, ;< ;-10- ;des agents émulsionnants, des sels servant à faire varier la pression osmotique et des substances tampons. ;l'activité des nouveaux composés de formule I est mise en évidence dans les résultats d'essais ci-après. 1) Activité sur la consommation d'oxygène On a placé dans des cages à métabolisme des rats albinos mâles pesant 160 à 180 g après 24 h de jeûne. On a aéré les cages à un débit constant de 6 litres d'air ambiant par mn; équilibré à un point de rosée de 11°C. Après un nouvel équilibrage, on a recueilli l'air évacué pendant des périodes d'expérience de 14 mn chacune et on a déterminé par analyse la teneur en oxygène et la teneur en CO2• Après une durée d'adaptation de 4 h, les animaux groupés par 6 ont reçu per os, soit un placebo (gomme arabique à 5%), soit la substance soumise aux essais (en suspension dans de la gomme arabique à 5%). On a ensuite procédé aux analyses pendant.12 h. On trouvera dans le tableau I ci-après le rappoet en % ;entre la consommation d'oxygène moyenne après médication durant les trois premières h et durant toute la durée i ;d'essai (12 h) et la consommation d'oxygene pendant la période d'adaptation ; on a effectué les corrections tenant compte des variations dans le groupe à placebo. ;Tableau I ;Dose Consommation d'02/ ;Composé de uM/kg % de la valeur obtenue dans la période ;1 ' ex. n° ;d'adaptation heures 1 à 3 ;heures 1 à 12 ;2.a) ;10 ;149 ;113 ;2. b ) ;3 ;124 ;107 ;2.c) ;3 ;132 ;108 ;2. d ) ;3 ;152 ;127 ;2. j ) ;10 ;137 ;113 ;2.o) ;10 ;147 ;115 ;3.a) ;3 ;152 ;112 ;4 ;3 ;145 ;112 ;-11- ;2) Activité sur le rythme cardiaque A des rats albinos mâles pesant 250 à 320 g, 6 h après avoir retiré l'alimentation, on a administré per os, soit up placebo (gomme arabique à 5%), soit la 5 substance soumise aux essais (en suspension dans la gomme arabique à 5%). Les animaux ont ensuite été immobilisés dans des tubes de matière plastique perforés. On a enregistré 1'électrocardiogramme au moyen d'électrodes à aiguilles sous-cutanées bipolaires. On a utilisé ;10 les denst en R pour l'activation d'un compteur à battements. Le rythme cardiaque mesuré 1 et 3 h après la fin de l'opération est indiqué dans le tableau II en % des valeurs témoins (placebo). ;Tableau II ;15 Composé de Dose, Rythme cardiaque (% des témoins^ 1 ' ex. n ° mg/kg 1 h 3 h ;2a 30 105 100 ;100 121 112 ;20 ' 2b 30 106 99 ;100 114 105 ;2c 10 103 102 ;30 111 104 ;25 2d 10 103 100 ;30 111 104 ;2j 100 110 ;2o 30 108 ;30 100 111 ;3a 10 108 ;30 115 ;< ;-12- ;Exemple 1 ;A une solution de 15 g de LiAlH^ dans 600 ml d'éther éthylique, on ajoute sous agitation une solution de 20 g de [[[p-(2-éthoxyéthoxy)-phénéthylJ-carbamoyl]-phényl]-acétate d'éthyle. Après 12 h d'agitation, on ajoute goutte à goutte au mélange 15 ml d'eau et 5 ml de lessive de soude à 10%. On filtre le mélange sur gel de silice et on évapore le filtrat. On redissout le résidu dans l'éthanol et on ajoute la quantité équivalente d'acide oxalique en solution dans l'éthanol. L'addition d'acétate d'éthyle donne l'oxalate de l'alcool bêta-[[[p-(2-éthoxyéthoxy)-phénéthyl]-amino]-méthyl]-phénéthylique fondant à 145°C. ;Exemple 2 ;En opérant comme décrit dans l'exemple 1, on a préparé : ;2a) à partir du [[(R)-p-(2-éthoxyéthoxy)-alpha-méthylphénéthyl]-carbamoyl]-phénylacétate d'éthyle, l'oxalate de l'alcool bêta-[[[-p-(1-éthoxyéthoxy)-alpha-méthylphénéthyl]-amino]-méthyl]-phénéthylique fondant à 145°C (déc.), ;2b) à partir du [[p-(2-éthoxyéthoxy)-phénéthyl]-carbamoyl]-m-chlorophénylacétate d'éthyle, ;l'oxalate de l'alcool m-chloro-bêta-[[[p-(2-éthoxyéthoxy)-phénéthyl]-amino]-méthyl]-phénéthylique fondant.à 148°C. ;2c) à partir du malonamate de (RS)-2-phényl-N-[(RS)-bêta-(hydroxyméthyl)-phénéthyl]-N-[p-(2-éthoxyéthoxy ) -phénéthyl ]-éthyle, ;le chlorhydrate <âu bêta , bêta'-[[ [p-( 2-éthoxyéthoxy )-phénéthyl ]-imino ]-diméthylène ]-bis-[ (RS)-phénéthanol] fondant à 94°C. ;2d) à partir du malonamate de (RS)-2-(m-chloro-phényl)-N-[p-(2-éthoxyéthoxy)-phénéthylJ —N—[(R)-bêta-hydroxyphénéthyle], ;l'oxalate de l'alcool (RS)-m-chloro-bêta-[p-(2-éthoxy- ;-13- ;éthoxy)-phénéthyl]-[[[(R)-bêta-hydroxyphénéthylJ-amino]-méthyl]-phénéthylique fondant à 130°C. ;2e) à partir du (RS)-[[[(R)-alpha-méthyl-p-(2-phénéthoxy)-éthoxy]-phénéthyl]-carbamoylJ-m-chlorophényl-5 acétate d'éthyle/ ;l'oxalate de l'alcool (RS)-m-chloro-bêta-L[[(R)-alpha-méthyl-p- [2-(phénéthoxy)-éthoxy]-phénéthyl]-amino]-méthyl]-phénéthylique fondant à 164-166°C. ;2f) à partir du malonamate de (RS)-2-(m-chloro-10 phényl)-N-[(RS)-m-chloro-bêta-(hydroxyméthyl)-phénéthyl]-N-[p—(2-éthoxyéthoxy)-phénéthyl]-éthyle/ ;le chlorhydrate du bêta/bêta'-[[[p-(2-éthoxyéthoxy)-phénéthyl ]-imino]-diméthylène]-bis-[(RS)-m-chlorophénéthanol] fondant à 148°C. ;15 2g) à partir du (RS)-[[[(R)-alpha-méthyl-p-(2- ;éthoxyéthoxy)-phénéthyl]-carbamoyl]-m-chlorophénylacétate d1éthyle/ ;l'oxalate de l'alcool (RS)-m-chloro-bêta-[[[(R)-p-(2-éthoxyéthoxy)-alpha-méthylphénéthyl]-amino]-méthyl]-20 phénéthylique fondant à 145°C. ;2h) à partir du [[p-hydroxyphénéthyl]-carbamoyl]-phénylacétate d'éthyle/ ;l'oxalate de l'alcool bêta-[[(p-hydroxyphénéthyl)-amino]-méthyl]-phénéthylique fondant a 136-137°C. 25 2i) à partir du (RS)-[[[(R)-alpha-méthyl-p-(2- ;phénéthoxy] -éth'oxyl-phénéthyl ] - carbamoyl ] -phénylacétate d1éthyle/ ;l'oxalate de l'alcool bêta-[[[(R)-alpha-méthyl-p-(2-phénéthoxy)-éthoxy]-phénéthyl]-amino]-méthyl]-phénéthy-30 lique fondant à 165-179°C. ;2j) à partir du [[p-(2-phénéthoxy)-éthoxy]-phénéthyl]-carbamoyl]-phénylacétate d'éthyle/ ;l'oxalate de l'alcool bêta-[[[p-(2-phénéthoxy)-éthoxy]-phénéthyl]-aminoJ-méthyl]-phénéthylique fondant à 145°C. ;35 ;2k) à partir du [[p-(2-éthoxyéthoxy)-phénéthyl]-carbamoyl]-m-trifluorométhylphénylacétate d1éthyle/ l'oxalate de l'alcool bêta-[[[p-(2-éthoxyéthoxy)-phéné-thyl]-amino]-méthylJ-m-trifluorométhylphénéthylique fondant à 148°C. ;21) à partir de 1'alpha-[[p-(2-éthoxyéthoxy)-phénéthylJ-carbamoyl]-3-thiophénacétate d1éthyle, l'oxalate du bêta-[[[p-(2-éthoxyéthoxy)-phénéthyl]-amino] méthyl]-3-thiophénéthanol fondant à 153-155°C. ;2m) à'partir de 1'alpha-[[p-(2-éthoxyéthoxy)-phénéthyl]-carbamoyl]-2-pyridine-acétate d'éthyle, l'oxalate du bêta-[[[p-(2-éthoxyéthoxy)-phénéthyl]-amino] méthyl]-2-pyridine-éthanol fondant à 128-129°C. ;2n) à partir de 1'alpha-[[p-(2-éthoxyéthoxy)-phénéthyl]-carbamoyl]-3-pyridine-acétate d'éthyle, l'oxalate du bêta-[[[p-(2-éthoxyéthoxy)-phénéthyl]-amino] méthyl]-3-pyridine-éthanol fondant à 170°C (déc.). ;2o) à partir de 1'alpha-[[p—(2-éthoxyéthoxy)-phénéthyl]-carbamoyl]-2-thiophénacétate d'éthyle, l'oxalate du bêta-[[[p-(2-éthoxyéthoxy)-phénéthyl]-amino] méthyl]-2-thiophénéthanol fondant à 145°C (déc.). ;Exemple 3 ;En opérant comme décrit dans l'exemple 1, on a préparé : ;3a) à partir du N-[(R ou S)-3-hydroxy-2-phényl-' propyl]-p-(2-éthoxyéthoxy)-phénylacétamide, ;l'oxalate de l'alcool (R ou S)-bêta-[[[p-(2-éthoxyéthoxy) phénéthyl]-amino]-méthyl]-phénéthylique fondant à 152-154 [ôL]d = -9° (diméthylsulfoxyde, c = 1%). ;3b) à partir de 1 ' énantiomère correspondant de l'exemple 3a)/ 1'énantiomère (R ou S) de l'oxalate de 1'alcool bêta-[[[p-(2-éthoxyéthoxy)-phénéthyl]-amino]-méthyl ]-phénéthylique fondant à 151-154°C, Co(]D = +8,3° (diméthylsulfoxyde/ c = 1%). ;-15- ;Exemple 4 ;On agite 3/62 g du produit de l'exemple 2h) ;dans 200 ml d'acétone avec 2/5 g d'iodacétate d'éthyle et 2 g d'hydroxyde de potassium pendant 24 h. On évapore/ 5 on reprend le résidu dans l'eau et l'acétate d'éthyle/ on sépare la phase organique/ on la sèche sur sulfate de sodium et on évapore. On chromatographie le résidu sur gel de silice. On redissout le produit dans l'éthanol/ on ajoute 1 ml d'acide chlorhydrique concentré et on 10 évapore avec de l'éthanol. La cristallisation du résidu dans un mélange éthanol/éther donne le chlorhydrate du [p-[2-[[bêta-(hydroxyméthyl)-phénéthyl]-amino]-éthyl]-phénoxy]-acétate d'éthyle fondant à 104-105°C. ;15 ;Exemple 5 ;On prépare de la manière habituelle des comprimés à la composition suivante : ;substance active de formule I, par exemple oxalate de l'alcool (RS)-m-chloro-bêta-[p-(2-éthoxyéthoxy)-phénéthyl]-[[[(R)-bêta- ;20 hydroxyphénéthyl]-amino]-méthyl]-phénéthylique lactose amidon de maïs empois d'amidon de maïs stéarate de calcium ;250 mg 200 mg 300 mg 50 mg ;5 mg 45 mg ;25 phosphate dicalcique ;★ * ★
-16-

Claims (11)

  1. REVENDICATIONS 1. Procédé de préparation de dérivés de la propanolamine répondant à la formule or4
    r-chch?nc(h,r)-ch,—u ,
    [ L 2
    ch20h r1
    dans laquelle R"'" représente l'hydrogène ou un groupe de formule
    R5
    -CH2CH(CH2)n-OH (a)
    n est égal à 0 ou 1,
    2- 5
    R et R représentent des groupes phényle, m-halogénophényle, m-trifluorométhylphényle, thiényle ou pyridyle,
    3
    R représente l'hydrogène ou un groupe méthyle,
    4
    R représente l'hydrogène, un groupe -CH2COOH, -CH2COO alkyle en C 1-C 4, -(CH2)20-alkyle en C 1-C 4, ou -(CH2)20(CH2)1 à 4-C6H5,
    et de leurs sels acceptables pour l'usage pharmaceutique caractérisé en ce que :
    a) on réduit un amide de formule r2-chc0nc(h,r3)-ch2 or5 11
    coor r1
    ou r2-chch2ncoch2-<^ y— or5 III
    ch20h r1
    -17-
    12 3
    dans lesquelles R / R ou R ont les significations
    6
    indiquées ci-dessus et R représente l'hydrogène/ un groupe -(CH2)20-alkyle en C 1-C 4 ou -(CH2)20(CH2) ^
    4~C6H5' St
    5 b) si on le désire, on éthérifie un phénol de
    4
    formule I dans laquelle R représente l'hydrogène, ce
    4
    qui donne un composé de formule I dans laquelle R représente un groupe -CH2~COOH ou -CH2COO-alkyle en C 1-C 4, et
    10 c) si on le désire, on convertit un composé de formule
    I en un sel.
  2. 2. Procédé selon la revendication 1, dans lequel R"1" représente l'hydrogène.
  3. 3. Procédé selon la revendication 1, dans lequel
    1 i 5
    15 R représente un groupe a) dans lequel n et R ont les significations indiquées dans la revendication 1.
  4. 4. Procédé selon la revendication 1 ou 2, dans
    1 2
    lequel R représente l'hydrogène, R représente un groupe phényle, m-halogénophényle, en particulier m-chlorophényle
    20 ou m-trifluorométhylphényle, thiényle ou pyridyle, en
    4
    particulier 2- ou 3-pyridyle, R représente l'hydrogène, un groupe 2-éthoxyéthyle, 2-phénéthoxyéthyle ou éthoxy-carbonylméthyle, en particulier avec un atome de carbone
    3
    relié à un groupe méthyle éventuel R qui est en configu-25 ration R.
  5. 5. Procédé selon la revendication 1 ou 3, dans lequel R"^ représente un groupe (a) dans lequel n est
    5
    égal à 1 et R représente un groupe phényle ou m-halogénophényle, en particulier m-chlorophényle, ou bien n est
    5
    30 égal à 0 et R représente un groupe phényle, en particu-
    5
    lier lorsque l'atome de carbone relié au groupe R est
    2
    en configuration R, R représente un groupe phényle ou m-halogénophényle, en particulier m-chlorophényle, R
    4
    représente l'hydrogène et R un groupe 2-éthoxyéthyle.
    35
    -18-
  6. 6. Procédé selon la revendication 4, dans lequel
    2 4
    R représente un groupe phényle ou 2-thiényle et R un groupe 2-éthoxyéthyle ou éthoxycarbonylméthyle.
  7. 7. Procédé selon la revendication 5, dans lequel
    5 R^ représente un groupe bêta-hydroxyphénéthyle/ en par-
    2
    ticulier (R)-bêta-hydroxyphénéthyle, R représente un
    3 4
    groupe m-chlorophényle/ R l'hydrogène et R un groupe
    2-éthoxyéthyle.
  8. 8. Procédé selon la revendication 1/ caractérisé 10 en ce que l'on prépare l'alcool (RS)-m-chloro-bêta-[p-
    (2-éthoxyéthoxy)-phénéthyl]-[[[(R)-bêta-hydroxyphénéthyl]-amino]-méthyl]-phénéthylique.
  9. 9. Procédé selon la revendication 1/ caractérisé en ce que l'on prépare un composé faisant partie du
    15 groupe des composés suivants :
    alcool (R ou S)-bêta-[[[p-(2-éthoxyéthoxy)-phénéthyl]-amino]-méthyl]-phénéthylique,
    [p-[2-[[bêta-(hydroxyméthyl)-phénéthyl]-amino]-éthyl]-phénoxy]-acétate d'éthyle,
    20 alcool bêta-[[[(R)-p-(2-éthoxyéthoxy)-alpha-
    méthylphénéthyl]-amino]-méthyl]-phénéthylique, et bêta-[[[p-(2-éthoxyéthoxy)-phénéthyl]-amino]-méthyl]-2-thiophénéthanol.
  10. 10. Procédé de préparation de médicaments/ en 25 particulier pour le traitement de l'obésité/ du diabète sucré et des états associés à une dégradation accrue des protéines, caractérisé en ce que l'on met un composé selon l'une des revendications 1 à 9 sous une forme d'administration galénique.
    30
  11. 11. Utilisation d'un composé selon l'une des revendications 1 à 9 pour la préparation de compositions pharmaceutiques pour le traitement de l'obésité/ du diabète sucré et des états associés à une dégradation accrue des protéines.
    * * *
    °h
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