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Nouveaux acides 3abutrrique, entrn autres' p'-chloMph<nyl-popyl-(2) ) -pnoxy,i.a," ' -, rocéedade paur 7,eur prpAration..... k. $ ,.:,tw,;1
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La présente invention cet relative t"n"pr6-' cédé de préparation de dérivé de l'acide *¯&*W*3ûwb ieobutyrique, de formule ' , #,- ,hu
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4u8 laquelle va, 1'I'1'6..l1t. 1. Met. p'rqit bU U' 'W\' pt<t$ balo,lnoph'ftflt, reprêteuf4o le tes," ,...- \'': 5lil'â'',ï9i! ou \lA "et* ha101't10-p-,hi,q1tl1., '.,- 1-\\1\'"\;,1,\ représente de l' h1dto.f1t 0\1 1Z alcoyle lAt61'.1"\W',I";\ ,'" Les restes hticgaophtcyK <t/M 1<< \ ph'l17lln1. peuvent renrermer UA ou lU.l'ur.' Ifdt,I\jI1c1.\':\ d'halogène Identiques ou diffMa K OU ,0A..\\,.\'!i\\ envisage surtout# cosaae atotoi 4'htJ.ol.n'' 1¯'Óbl.: ou également le fluor ou le brome* :w=ax.
..,:,.,, \, "I"
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--..#,-.. psi
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Le reste alcoolique inférieur R renferme
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avec avantage' ###'' '>#;#'#### # \1e .Av>ih # î -.<V--'' n%|ërt|ll4ÎMîilft avec avantage de un à 4 atomes de carbone ëfxépiéi par exemple, un reste méthyle, hß ,';c .
#propyle ou n-butyle..... R .s, 9 Y ., w '¯¯, !:"t;11n1'1!-tH,tUiÎ!à"'<
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Ces nouveaux composés possèdent de précieuses propriétés pharmacologiques, Ile provoquent une augmenta-
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tion du foie provoquée par un accrois8emén''ene'augmentation des cellules hépatiqU6S':\LëlÎ/W'ÓUVij1"\,j composés peuvent par suite être utilisés uire' '"=;f9r '.de protection du foie, en particulier aa.ttjI11.'&!:ijl!tV'tà)t\t).Ü,1f,. toxications hépatiques telles qu'elles sori ri ' " 'u par des produits chimiques, par exemple par le tétra- " 1',1, q'h. ";H4hiM, chlorure de carbone, ou par la maladie, par F,t1J& ;t';.\h'1;'\c.\i la cirrhose du foie. 't\'"\j\\h\\.'I\1J'WII Les nouveaux composés raccouroi88éntl"éeMiî- , **"!l ".."t U! >\ :
C'Liq'"rk.Y dant aussi la durée de l'effet pharmaooleg1que.\4&s.H\\iJ,\.", barbituriques et composés analogues, et ils pewenV*1*4* barbituriques aompass analogues, 'ils ,'. ,'Ü'r"1i.': en conséquence être utilisés pour raccourcir1 ou'<'''4'' \,"""1'I:\..] 1 limiter le sommeil provoqué par de tels aompasé,,,",: , Les composés du genre indiqué ptèbvÓqùnt'1"\"',!H\"!'" -''tt*.' .t4!!<.t, également un abaissement du taux de cholestérol dnaR<=.â.A?. , ." . ,:3. ,.t.1"',.\... le sang et peuvent par suite 'trt,,t1,111" pour, traiter ,, : 1. t Irt6%'io-.oli,ro.t, 1 t atb'ro.sclro.. e't...tr'è't't.1\"\.,.)\,, \\'Çi"I:\t;
1. \1..1 analogues, """;\"\\',t''1Í,t\;'\ Particulièrement intéressante .qnt ,1"", 11 1 *.'h"I,V,., composée de 1'091.11. #"" #*'"wvw*mwi ,,' .-,.A$ekk9di49,r.
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dans laquelle R possède 1e' aignili.catian indiqués c p dessus et Ri représente de l'hydrogène ou un ilî 0 Ï ï t surtout les composés de cette catégorie 4/11),,",'tt1U' quels Ri se trouve en position para et représente de 1 hydrogène ou du chlore. L' -Cp-(2P"1i1ij\,m 1; propyl-(2))-Ph6noxy-7-i8obutyrate d'éthyle de bzz
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'''est particulièrement intéressant.
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Les nouveaux composés sont ,obtonuea3' des méthodes connues en elles-mêmes. Onrocedede , bzz préférence de telle sorte que dans un composé de bzz
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formule
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dans laquelle Phi et Phg ont la aignifieation lb 1 méâ . ,01-dessudo on transforme le groupe hydroXY10 lî rt
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en le groupe de formule
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dans laquelle R' reprdsente soit un groupe de formule -::' .,.'
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w< M '..'. .., Pl ,,\,,,,'"
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o '9Wf . 'lwA 'q ,1 - S n \'i=
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dans laquelle R a la signification indiquée ,aideàou',t"'X;4 soit représente un groupe carboxylique fonctionnalisme modifié transformable en un groupe de formule
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ou bien qu'on fait réagir un composa de formule *'# \", ' " ":r;
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dans laquelle Ph1 et Ph2 ont la signification donnée,** -VU' qi-dessus, et Y représente un atome d'halogène ou un groupe hydroxyle éthérifié, sur un composé de formule
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dans laquelle R' x la signitLeatÎon ci-dessus, et si oaf- # le désire ou si c'est nécessaire, qu'on transforme des groupes carboxyliques libres ou tonationnelletaeit. ,' w ;'. ,;. modifiés en groupes carbalcoxy inférieurs ou qu'on '"" bzz transforme des groupée carboxyliques tonctqnar.eaâ;;"" modifiés en groupes carboxyliques libtesi et/ou# si : ¯ ,-:. on le désire, qu'on transforme en leurs sels les
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acides carboxyliques libres obtenus ou qu'on transformé *#"# " les sels obtenue en les acides carboxyliques libr a, ';,ß" :
,
La transformation d'un groupe hydroxyle en le groupe de formule
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est effectuée suivant des méthodes connues en elles*
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éme$- C'est ainsi qu'on peut faire réagir la ..titre
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de départ phénolique sur un composé de formule
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duo laquelle RI a la signification donnés ci-dessus
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et représente surtout un troupe carboxylique libre ou
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un carbalcoxy inférieur, '<M jpeut i&ài&Mwi;;-!;' - .'.' -###!.'*l||?ï?|*f|lfflî|î|îi*i représenter un groupe aitrîlop et 1 représontt Ufl Rfoupt hydroxyle r4activement estérifié* Un groupe hydroxyle r6aoUv'lIu!nt itérlfii , :
.et surtout un groupe hydroxyle '..tifrittI1;"Wih¯.f:/1 mindral fort tel qu'un hydracide halogène, par exemple l'acide chlorhydrique ou l'acide broah1dr1qu., eu âv$o hl'ao1dt aulturique, ou avec un acide #;''j'*îsh'i I1!1 s-.:J nique fort tel qu'un acide <tlc&ï!a(inférituï')"aulfeniquo' ou ar,,1-8ultonlque, par exemple l'acide p-tolu6ntsultoniques te reste X peut par suit* représenter par,,,, ',exMple un halogène, un groupe losy(i&tfexemple un halogène , groupe al,OC1t.'j;' ";;,t; :;".ulto1l11oxy ou un groupe ar:rl.ru1t4t;! J !: , groupe t>-tolu.ne-8ultonyloxy.
Des .Uh.tlJ1l.Í..:i4;'.df ÎIUt î"i; préférées du genre indique sont celles de fo.Mul''!.'-'',:
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dans laquelle R a 1&, signification indiqué,odesua et représente de préférence un reste aleoliqueféfito rieur, et dans laquelle IlhaloFëne rleprè,s,iâ4 Ic du chlore ou du brome. .-,*., \ )\'\h\'1\!\'-t\\\\\\(\\,,\,\\ La réaction indiquée peut, par MtafeïttytitfclttMfe effectuée de telle sorte qu'on .transforme, \.nB,tihpp . de départ phénolique en un sel métiàlliqu6,','.JJt partiouki *;M , lier en un sel de métal alcalin tel qu'un 4 q de sodium ou de potassium, que l'on fait e* ifttiW'i tàg4*'* sur l'ester réactif, de préférence dans un A11uw\6 h*" v V:
convenable, par exemple dans un 801:V.nt w|'i if f\(i!viiîJj préparation du composé métallique, ttl ffâfô itW* bures aliphatiques OU' Iromat1qu.iJ; par 9xmpl&*ll\&mm&i>Hk'' le benzène ou le toluène, ou dans des éthers cou.,r,"" ' ""'\':1, l'éther proprement dit, le dioxanne ou le 'tiéitrah1'4 ;." Ù\.""1 furanne ou l'éther diméthylique du dléthylène-*lyootr # *. ou le diméthylforaamide ou des alcanole inféri<MW6 - ' cas échéant en refroidissant ou à température <èl vé v**v*Vs #- ' et si on le désire dans une atmosphère àïettsrlai:rt i"5 . par exemple dans une atmosphère deigRo9' Ldeb la formation du col métallique peut aussi' îtî|û|3'""ïïfÛ\T- Mri in situ, c'est-à-dire qu'on fait réagir la mati-4" ,,# -."'#> phénolique de départ sur l'ester réactif en réeeace ; d'un agent de condensation exerçant un effet' aalif'iani:"'....
La transformation du groupe hydroxyle en *## ##" le groupe de formule '"" " "V !'**'l,î- "r.,."'..
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dans laquelle RI représente un groupe carboxyt peut .YA r y 7A^Eµ"t'A^d
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aussi être effectuée en faisant réagir la matière de départ phénolique, ou un sel de celle-ci, en présence d'une base forte, sur de l'acétone ou sur un méthane trihalogéné ou tétrahalogéné, ou sur un composé formant un tel méthane dans les conditions de la réaction.
Les méthanes trihalogénés ou tétrahalogénés ou les composés fournissant de tels méthanes sont par exemple, le chloroforme, la trichloracétone, le bromo- forme, la tribromacétone, l'iodoforme, le chloral, le bromal, le tétrachlorure de carbone ou le tétrabomure de carbone. Des bases fortes sont surtout des hydroxydes de métaux alcalins, qui sont de préférence utilisés sous forme solide, La réaction est avantageusemetn effac- tuée en présence d'un diluant, par exemple aussi dans un excès de la cétone, et à température élevât, lecas échéant en vase clos, et/ou, si on le désire, dans une atmosphère d'azote.
Lors de la réaction des dérivés de l'acide carbonique de formule
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sur les alcools de formule
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le groupe Y représente surtout du chlore ou étalement du brome. Lorsque le rente Y est un groupe hydroxyle éthérifie, il représente surtout un groupe alcoxy
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inférieur tel qu'un groupe "'. - , '., ", ," ,,'''\:l''(\(.I,\\''Í':.\'' '\\'1...1.\b' un groupe phênyloxye La réaction est. effectuée, 4*une:;± * manière usuelle, surtout à température élevée, par ':.Tl;îv'. :;'.''.'. exemple entre 100 et 210*Ç, si on le désire en présence '#;;##;# d'un catalyseur de trans-estérificatibn tel que, par i;;:;:1:: exemple, le carbonate de sodium ou de potassium, le cas ±<-
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échéant en présence d'un diluant.
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Dans ce cas, le dérivé de l'acide arbo.;1.qu,':::;'::';;., utilisé comme substance de départ peut aussi être "-"*vvj formé dans les conditions de la réaction. est ainsi T";?: qu'on peut faire réagir la matière de départ phénoliqi*e,4:>! indiquée ci-dessus sur un composé de formule '*,;;,,,;;## :'.;:;"v:
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dans laquelle 11, a la lienlfiottioft' indiquée; èïlefiéwS Oh présence d'un carbonate d1aubsti,tu6 tel que, piu? ;;:H iti' exemple, un carbonate de diaryle tel qu'un âarbônale'"'; de diphényle, ou mieux sur un carbonate de diÀ14oyie ''' inférieur comme le carbonate de diméthyle ou 1e .c.t''''è1n,<
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de diéthyle.
La réaction est avantageusement
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il température élevée, par exemple entre 100 et 21O0O, ::;":. -1; ' de préférence entre 180 et 20000 et, si on l,Ô'44"Ji,:,':::' en présence d'un catalyseur de trano-O,OtéritÏèi>,tî6no 'comme indiqué ci-t;1eseus. '-.'"''''""'.-"'"'.
Les substances de départ phéno11Q.u,ti sont 't;: connues ou peuvent être préparées suivant dee'méthode connues en elles-mêmes. C'est ainsi qu'on pèuttM.I'e::;:;"<:: ".w.v " "!.*\''';-. réagir un composé de formule '.';"###* ""#'l%"r;?Jâv:îC1
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sur un phénol de formule .
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O-Ph 2-on t" .<.-... dans laquelle Ph, et Ph2 ont la signification Inuqu4o ci-dessus, en présence d'un acide de IAw1. <pMptit par exemple en présence d'un réactif de Friedel-Graft
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comme le chlorure d'alualniua, ikv ' Los entera carboniques utilisés eoMM <Mi&AtAn8 de départ sont connus ou sont préparée d'une '.u.n1. connue en soi par estérification des ph6nolh .. '. ,. Y ...
Suivant les conditions et les substances dé départ choisies pour la réaction, on obtient les substances finale$ tous forme libre ou tous la forme de leurs sels qui font également partie de l'invention. Les sels
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des nouveaux composés peuvent être transforaea .en les composés libre* d'une manière connue en soi$ pàtreisple par réaction sur des agents acides tels que des acides proprement dits. Par ailleurs, les acides libres obtenus peuvent former des sels avec des bases, en particulier
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avec des bases thérapoutiquement utilisables,;
par exemple avec des hydroxydes métalliques ou 4-ou sels, basiques, spécialement des hydroxydes de métaux aloalins et alcalino-terreux comme l'hydroxyde de sodium, de potassium ou de calcium, avec des carbonate* de métaux alcaline comme le carbonate de sodium ou de potassfua,
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avec l'ammoniac ou avec de$ aaiata OIW4'U'." - Ces sels ou d'autre* ils de',:,'6. peuvent aussi servir à purifier les coipôi*r'ï41ifft*M1 ## #'
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. \)HI"',,'\""H"'\*.1H"1 obtenus, tandis qu'on transforme les e<:mpo8éc"UbreC)m;
. en sels, qu'on sépare etc dernière et qu*on *et ,,'tiOtt1r\\fl' veau les composés libres en liberté à par1r' (1 d'è'S ''881.iW\ Par suite de l'étroit rapport existant entl"êt' lA"i1ijùirl.I: composés sous forme libre et sous la 'tbrra,""dr'1la'';' il y a lieu dans ce qui précède et dans ce 'qui Va suivre, d'entendre dans le môme sens, par composée 1 Íb:rbt8 V gaï.,..:' , ment les sels correspondants.
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Dans les composés obtenus.comportant \r'J'\\r!{'1 groupe carboxylique libre, celui-ci peut être transformé en un groupe carbalcoxy inférieur suivant des
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méthodes connues d'estérification.
C'est ainsi 'qu'Gb.tt\'Pï , peut faire réagit les acides carboxyliques, en présence . '* " 1'f . ,t ,a1*'1ti d'un catalyseur acide comme l'acide chlorhydrique ou l'acide sulfurique, sur un alcanol iztr3tu;ra,.'';x peut les traiter par un diazo-alcane intérieur, ou
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bien qu'on peut d'abord transformer l'acide sâh-' lique en un dérivé fonctionnel tel qu'un halogénure érieur. ou
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et traiter ce dernier par un alcanolate inrriêûrW. ,1 bien qu'on peut faire réagir un sel do l'acide sur un ester réactif d'un alcanol inférieur, par a;éijal^y' sur l'un de ceux indiqués ci-dessus, ou qu'on peut
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procéder suivant des méthodes analogues.. < # U*'!til!Mfe On peut également, dans un aom 'g' :
fI comportant un groupe carboxylique fonctionnellement . modifié, transformer ce dernier en un groupe carbalcoxy inférieur. C'est ainsi qu'un groupe carboxylique esté- rifié d'une autre façon peut d'une manière usuelle par
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alooolysio par exemple en présence d 'un "J:i,t1U\\; de tr&ns.estérit1cat1on, être transformé en un groupe carbalcoxy inférieur, ou que par exemple un groupe .
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- W 1 AI.... -1 nitrile peut, par traitement avec un 4000; en pr"'.O"'''1J' d'un acide Binerai approprié tes que# par $$ '; ' l'acide lulturi4u, ou l'acide 'h1 o 1'h14 ri q.u , j'A tê*486"' forsté en W1 groupe t31$illl', iafépiaurt ' SP.'4r*, Par 1111.ur., un roup, etey e!M4ea.
1t '<.'... rw, Jlrfi,vl"dY:r nullement modifia peut auaai ttte llidltylL'11 71M 'j' 'P P 0.rd.a Ffn '"f>1I 1. groupe carboX1liqu1b1". 0'eet aîntî que dot tl'tU.Pft'411' , -1 , J i' carboxyliques estérifiés peuvent par 11141'(1)'..., 'u '" t, j w- iJ-;"'.).:,r.{' exemple avec une base comme l'hydroxyde de '041¯, '" 8tre transtorm4s en l'acide carboxylique l1bf,'&. m"',J -''''.J 4111' ;if '/ des groupes -ON ou des groupée amimiques 11ft'l'4*''''.
III !f r'f . une hydrolyse torte, par exemple avec des X1d8...,,,...., de métaux alcaline ou avec des acides fortw,j90Mte ".if '1 l'acide sulfurique, être saponifiés en grtty e àr tiques libres. ,,( ?d4t'o?, î, L'invention concerne également les fbr&ea '' ' t..4I"'<frii1.tJ1I'1H
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d'exécution du procède dans lesquelles on part,
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composé obtenu comme produit intermédiaire à unaaQe' ildr ;ly4* quelconque du procédé et effectue les pua.'8' O1IW-GflO",#/{"." "1 manquantes dudit procédé, ou interrompt' o'.'\{ern!'';'j.II.,,1fIHH . a $a a l'un quelconque de ses stades, ou bien dlU,tl.U..4J..<.. on forme les substances de départ dans lea êotidr1t.1oJ1l, J. $<1" de la réaction, ou dans lesquelles les composants i''' d" la réaction se présentent le cas échéant sous la ,,.,;l'ffU$1f11'' forme de leurs sels. '1 ,. ""1 iI'iJ Iff/frfHj#l'.
Pour les réactions conformes .,,1' :W1\"tllttHP;" , on utilise de préférence des 8ub.ta.noes de<4épw< :#JIJf! fournissant les composés préférés qui crucG't '/1. u débute > ! It 4, .r,m;' ';.
Les nouveaux oompoaéa peuvent être utr.11...
"1' 'u;s.
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comme médicaments, par exemple bous la formede préparations pharmaceutiques les renfermant sous tome libre eu sous la fora$ de leur$ sels, en Mélange avec une matière de support pharmaceutique, organique ou inorganique, solide ou liquide, qui est appropriée pour une çyr, .
application entrale ou parentérale. Pour la formation de cette matière de support, on envisage les substances ne réagissant pas sur les nouveaux composés, comme par exemple l'eau, la gélatine le lactose, l'amidon, l'alcool stéarylique, le stéarate de magnésium, le talc, des huiles végétales, des alcools benzyliques, des gommes, des propylène-glycols, la cholestérine ou d'autres excipients connus. Les préparations pharmaceutiques peuvent se présenter, par exemple, à l'état de comprimés, de dragées, de capsules, ou sous forme liquide . à l'état de solutions, de suspensions ou d'émulsions.
Le cas échéant, elles sont stérilisées et/ou renferment des substances auxiliaires telles que des agents de conservation, de stabilisation, des agents mouillants ou émulsifiants, des solubilisants ou des sels servant faire varier la pression osmotique, ou des tampons.
Elles peuvent aussi renfermer d'autres substances thérapeutiquement précieuses. Les préparations pharmaceutiques sont obtenues suivant les méthodes usuelles.
Les nouveaux composés peuvent aussi être utilisés en médecine vétérinaire, par exemple sous l'une des formes indiquées ci-dessus, ou sous la forme ' d'aliments ou d'additifs à la nourriture des animaux.
Dans ce cas, on utilise par exemple les agents de dilution et de coupage, ainsi que les alimenta, qui sont usuels.
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L'invention concerne étalements à titre de produite Industriels nouveaux, Ion composés obtenue par la Mise en oeuvre du procédé défini ci-dessus.
L'invention est décrite plus en détail dans les exemples non-limitatif qui suivent, dans lesquels les températures sont Indiquées en degrés centigrades.
EXEMPLE 1
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A une solution de 12,3 ç de 2-'(p-ohlorophenyl)" 2(phrdroxphbcripropa,na dans 50 o%3 de dl'tb11. foneaaide, on ajoute, en agitant et en retrclt!8tSut;, k$sr;,. s à 5*p 2,4 S d'une suspension à 53 % d'hydrure 4..oU. d; dans de l'huile minérale* Lorsque le dégagement dbed4-0** Séné est t,ma., on ajoute Au tous 3 f $''i' iaeutyfate d'4tayl$ dM' ,0 oa5 4$ teluènt* 01,.,.1 r }:;, ;: ensuite pendant 2 heures à là baauu iirâb I I;J) !,,:1; laisse ensuite reposer pendant 15 heures. On sépare le précipité inorganique par filtration et concentre le filtrat jusqu'à un volume de 25 car et dilue ensuite avec de l'eau.
On extrait alors avec de l'éther, lave
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' la solution éthérée avec une solution fqutU** # 1tuJré ;y:!- # de bicarbonate de sodiua et avec une solution aqueuse saturés de chlorure de sodium, la sèche sur du sulfate
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de lo41W1 et l'évaporé à o a On distille 10 huileux* La fraction xcusillle à 139-145' tous une pression de 0,08 M de atreure est chroa togripiii"4 ' l'tttt1îlti' sur 480 g d'oxyde d'aluminiua neutre (Woela, activité III). Avec un aélange d'hexane et'de b.n,,,'I('tLdH\hJ+\k'\1. élue l'a-/"p (2 pl chlorophényl prop7l*(2))îrfpia(l7| , .
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isobutyrate d'éthyle de formule
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La matière de départ utilisée ci-dessus est
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obtenue comme suit ? <#<* -< ...?,.<,.,.
A un réactif de Grignard qui est refroidi à ..r, la glace et est préparé à partir de 284 g d'iodure de méthyle et -le 48,6 g de copeaux de magnésium dans @ 550 cm3 d'éther, on ajoute goutte-à-goutte, en agitant,
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une solution de 154,6 g de p-chloracétophénoce dans bzz 200 OM3 d'éther. On laisse le mélange réaçtiôûûii""'**"1"' ' reposer à la température ambiante et le chauffe eeu;. , pendant deux heures à l'ébullition au reflux. Le
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' '"'' 't.' complexe de Orignard est décomposé par addition de= -##'#--- 300 ota-7 d'eau, en agitant et en refroidiMaat dioi un bain de,glaces On ajoute ensuite au tout 390 09) V6' tli:vY sépare la souche organique, /lave et la 4 g 6,,, sur du sulfate de magnésium. On élimine le solvant et distille le résidus.
On obtient ainsi le 2-(p-chloro-
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phényl)ll*propanol-(2) bouillant à z96' sous une > , ,# , ut,. pression de 3 mm de mercures.
A un mélange de 28,2 g de phénol et de 6,7 g de chlorure d'aluminium que l'on a ajouté au phénol par petites portions, en agitant, on ajoute ensuite par portions, tout en agitant et en refroidissant à
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la glace, un mélange de 17il g de pchlarophh a., ,4 propanol-(2) et de 9#4 g de phénol.
On agite le ta3azoy;F> réactionnel pendant deux heures à la température ambiante, le laisse ensuite reposer pendant 15 heures et, tout en '
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agitant, le chauffe ensuite pendant une heure h 40-50* .agitant, chauffe ensuite - une heure,&,40-5011 Tout en agitant, on ajoute le mélange, e4&otion,", 100 OM3 d'une solution aqueuse hexanormale d'acide ehoT'. hydrique, sépare la phase organique, puis élimine i%0µHMmii par une distillation effectuée à une température allant ., # jusqu'à 1300, sous une pression de 13 mm de aerew'e'On wjdistille le résidu huileux et cristallise le aiélli"#a " "1# f4tirielli dans de l'hexane.
Le 2-(p-chlaropàdnY,)sê-ip..hJ'd'o''?#,dß, phényl)-propane ainsi obtenu fond à 72 - ?4*, ># i nr- < EXEMPLE 2 *"'' '" "* "*"*fW '' Dans 40 om3 de méthanol renfermant, 1, jS, wFyf, d'hydroxyde de potassium, on agite 6 g d'a-p-S-fp,1,!.', , chlorophényl-propyl-(2))-phénoxy¯7''isobutyrate 4$6the4 J, et laisse le mélange réactionnel reposer pendant 4it'f 'jours à la température ambiante.
On élimine 'ensiC'W solvant et obtient ainsi à l'état brut le se]? de potaft ;'f?'i-<, sium cristallisé de l'acide indiqué ol d 9 uff 'Xl tt-Hp'ùtww dissout dans l'eau à plus de 10 %4 Oh dohantlll'6h dt' ', sel est dissous dans de l'acétone bouillante,' rd 4,,<w addition d'une petite quantité de méthanol. kpM'ihfì4iWiufil dïsoement, il cristallise le sel de potasaima de ' s'" ",, ' l'acide a-/"*p-(2-p' -âhlorophényl-propyl-(2)3-ph3éliel "UfUjMi- isobutyrique qui fond à 2900 on ee décompoi3ant, On dissout ce sel de potassium dans 50 car t'je
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d'eau et traite la solution par 12 car d'une solution
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aqueuse binormale d'acide chlorhydrique.
On e:i.';'!j;'
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la solution acide à trois reprises avec de l'éther,
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lave la solution éthérée avec une solution aqi, ' !''?'
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saturée de chlorure de aodium, sèche sur du sulfate
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de sodium, filtre et évapore à eeo. On dissolu
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.de l'éther, l'acide a-/"p-(2-p'-chlorophényl¯propylV(iî*v ' - ,,,,? ...If <1 ....
1tu. }./<-r"1'f' phénoxy 7-iaobutyrique de formule , .' ',.' L''':
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ajoute de l'hexane à la solution et, après avoir évaporé ', l'éther, dilue avec du pentane, après quoi on obtient l'acide indiqué sous la forme de cristaux fondant à
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91-920. V:'/*y\> EXEMPLE 3 ' '"'*#"' '#%#'<# ":*A une solution de 10 g de 2-(p¯hydroxy-phé'nyiy*2- iphényl-propane dans un mélange de 50 cm3 de climé thy 1- formamide et de 75 em3 de toluène, on ajoute par portipnsi en refroidissant dans un bain de glace et en agitant, 5,0 g d'une suspension à 53 % d'hydrure de sodium dans de l'huile minérale.
Après cessation du dégageant
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d'hydrogène$ on ajoute au tout jazz d'a-bremo-iSQutyrae ' d'éthyle dans 50 cm3 de toluène et agite le mélange a la température ambiante pendant 18 heures. On évapore la majeure partie du solvant sous pression réduite, après quoi on reprend dans de l'eau le résidu huileux. On extrait le mélange aqueux à trois reprises avec de l'éther, combine les solutions éthérées, lave à trois reprises avec 100 cm3 d'eau, puis avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, sèche ensuite sur du sulfate de sodium, filtre et évapore à sec sous' pression réduite.
On chromatographie le produit brut
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sur 300 g d'oxyde d'aluminium neutre (Woelm, activité ' ;*' III), en lavant d'abord la colonne avec de l'hexane
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pour éliminer l'huile minérale et en éluant: ensuit
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avec du bendne renfermant 15 % d'hexane. t,t#-C'p..(2-p'. phQyl<.ppopyl-.(2))-.ph4no)fyj7<-ieobutyj"t â'4<hylt de formula @
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que l*on obtient ainsi bout à 129-1,3* sous une pressiMt de 0,03 mm de mercure EXEMPLE 4
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A une solution de 54 g d,'GG"?ej'11'ttbta'.
propyl-(2))-phènoxy->7-i8obutyrate d'éthyle brut dant 200 en* de méthanol on ajoute une solution de 14 g d'hydroxyde de potassium dans 200 cm3 de méthanol, On laisse ensuite la solution limpide reposer pendant 18 heures à la température ambiante, On élimine ensuite le solvant sous pression réduite et dissout dans 300 cm3 d' eau le sel brut de potassium qui reste. On extrait la solution avec de l'éther et acidifie la solution aqueuse avec de l'acide chlorhydrique concentré.
En l'extrayant à deux reprises avec de l'éther, on transforme la matière organique en une solution éthérée qui, après lavage à l'eau et avec une solution aqueuse de chlorure de sodium, puis séchage sur du sulfate de sodium, filtration et évaporation à sec, fournit un résidu que l'on recristallise dans un mélange de benzène et de pentane. L'acide Ó-[p-
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(2-p'-phenyl-propyl-(2))-phenoxyj7<'isobutyriQue Mnjti ' obtenu, de formule
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' fond l17-11S.. exemple 5 # |:- .
E.?-; : - #-# ### , . 4",J;'f a'd x a fj 3H 7' , ¯¯.M..¯¯¯- '"......,. *..,< ,,,J#1> 1 ." f" ,:; '?J 1;';"':;":b::' A une solution de 4,1 g de 2 (tE sàlôî>*6<*|M"i:?/iri*'' h1droq...phényl )...2-phényl-propantt dans 20 1Il3 d.' d:1Jnt\'l:::;<' ).,t, ..'u.. vpa,. formamide, on ajoute, en agitant et en re,oidi.a'.. %.:" ./x.M.',dc.bdy dans un bain de glaoe, 0,8 g d'une suspension 3 5:;;::,':;: ' d'hydrure de sodium dans de l'huile miuéxale,1 Agy., . xn cessation du dégagement d'hydrogène, on ajoute une solu" - tien de 5,05 g d'a-bromo-iaobutyrate d'éthyle d6.nf( ',;.. :'< : 20 cm de toluène et traite comme indiqué dans l'exemple 1. On obtient ainsi .'a-oohlora-p-(2-phénrl-gprl,..(2j.. phényloxy¯7-isobutyrate d'éthyle de formule " , ',;a .
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EXEMPLE ¯,^ d.n . J. , . r fY ^ On laisse reposer pendant plusieurs jous à li température ambiante une solution de r E!i 4'g,,:..r,::. ehloro-p-(2-phenyl-propyl-(2) )-phényloxy¯7-iBobutyrate d'éthyle dans 20 cm3 de méthanol renfermant 0, gaz d'hydroxyde de potassium et traite ensuite su1v-ij f-03'' l'exemple 2. On obtient ainsi l'acide o;-CÓ-o:;: ,<t!.. -, ';.' "'" (2-phenyl-propyl-(2))-ph.ényloxy¯7-isobutyrÏque 4:: bzz o'''....",:r'''''''#I> formule .'"" . formule ..fp /1 ..' pr,vtV
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EXEMPLE 7 '" ' :, 7/,,, , On fait bouillir pendant 6 hefflatu reflux ut solution de 14#9 g d'acide OK''p<'(S*p'*phiM (2) )-phénoxy.7-laobutvri que dans 100 am' 40étb"ill anhydre renfermant du gaz ahiarrdr.qua ot* à# ,r ensuite à sec sous pression réduite* On dlatillo ion résidu.
On obtient ainsi lot¯,"'p¯2"'"p,"1'" phènoxy.7-îoobutyrate d'éthyle de format
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qui bout à 120-133" souo une pression de 0#0 mm do meMuret , '; mercure* 1, , 1;