BE700548A

BE700548A -

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Publication number: BE700548A
Authority: BE
Priority date: 1966-06-30
Filing date: 1967-06-27
Publication date: 1967-12-27
Also published as: NL6708864A

Description


   <Desc/Clms Page number 1> 
 
 EMI1.1 
 



  Procède pour la ntµ*yo%µe àéri.;$¯4¯j¯p, benzophénone 

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La présente invention a trait à un procédé pour la prépara- tion de dérivés de benzophénone de la formule générale 
 EMI2.1 
 dans laquelle x désigne 2 ou 3, R1 représente un groupe alcoyle inférieur et R2 représente un groupe alcoyle infé-    rieur ou alcényle inférieur, R1 et R2 pris ensemble, con-     tenant 3 à 6   atomes de carbone et,prisensembleavec le 
 EMI2.2 
 î;x''.Jupe - (CH2 \-,7 û s 9 atomes de carbone, Rl et R pouvant ':'3, représenter onsenble le groupe tétraccthylene, ainsi que d'exigés et/ou 1e sels de ces composés- Le" groupes iiydri=carh'zre "1;fér ieuz>s'L---------------- tie la for::v.2e ci-dessus v-44.n.Y:..û cè4i:.nvCjeat..n7nvs,....:üv jusqu's. 



  7 atomes de carbonet en particulier jusqu'?; 4 atozei de carbcxe. 



  Ils ::$i ,is:7 â ir e zou. chaîne droite ou ratifiée< Les groupes R. 



  R2 désignent de préfGrenop les groupes '.... 1 propyle, iso- '.aiV"t.i.; -:-''''''''/=1 iscbutyle, 'ce>t. '#a#à.le; àllyie, tiÜ.Li3. fl-y.e"  (1) ....,1 et R2 peairent représenter des groupes différents ou   peuvent   être   reliés     entre   eux   avec   formation du groupe pyrroli- dine. 



     Gomme   composés particulièrement intéressants, on peut citer les composés dans lesquels x   = 3,   de même que les . composés dans lesquels R1 et R2   .représentent   le groupe éthyle, c.-à-d. les composés de la formule 

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 EMI3.1 
 dans ces formules, les radicaux R1, R2 et x ont la même signi- fication que ci-dessus, 
Le procédé pour la préparation de composés de la formule 1 est caractérisé en ce qu'on associe la   4-hydroxy-4'-bromo-benzo-   phénone à un composé de la formule générale 
 EMI3.2 
 dans laquelle R1, R2 et x ont la même signification que ci-dessus et R3 représente un atome d'halogène, un groupe alcoylsulfonyloxy ou un groupe   arylsulfonyloxy,

     ou en ce qu'on associe un composé de la formule générale 
 EMI3.3 
 

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 dans laquelle R3 et x ont la même signification que ci- dessus, avec une amino de la formule générale 
 EMI4.1 
 dans laquelle R1 et R2 ont la même signification que ci- dessus, ou en ce qu'on chauffe un aminoalcool de la formule générale 
 EMI4.2 
 dans laquelle R1, R2 et x ont la même signification que ci-dessus, en présence d'un carbonate de dialcoyle avec la 4-hydroxy-4'-bro-   mo-benzophénone,   ou on acyle le bromobenzéne avec.un acide de la formule générale 
 EMI4.3 
 dans laquelle R1, R2 et x ont la même signification que ci-dessus, ou avec un dérivé réactif de cet.acide, ou on acyle un composé de la formule générale - 

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 EMI5.1 
 dans laquelle R1, R2 et x ont la même signification que ci-dessus,

   avec l'acide p-bromobenzoique ou avec.un dérivé réactif de cet acide, ou on oxyde un composé de la formule générale 
 EMI5.2 
 dans laquelle R1, R2 et x ont la même signification que ci-dessus, ou on alcoyle un composé de la formule générale 
 EMI5.3 
 dans laquelle x à la même signification que ci-dessus, ou on transforme un composé de la formule générale 
 EMI5.4 
 dans laquelle R1, R2 et x ont la même signification que ci-dessus, au moyen d'une réaction de Sandmeyer en un composé bromé de la 

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 rmule I, ou traite le   p-bromobenzonitrileavec   un composé de   'ignard   d'une amine de la formule générale 
 EMI6.1 
 dans laquelle Hal représente un atome d'halogène et R1, 
R2 et x ont la même signification que ci-dessus,   ;

   on   hydrolyse le produit réactionnel, après quoi on transforme ; composé obtenu le cas échéant en une oxime et/ou en un sel. 



   La 4-hydroxy-4'-bromo-benzophénone utilisée comme substance départ dans un mode d'exécution du procédé de cette description   ut   être préparée à partir de p-bromo-benzoate de phényle par ransposition de Fries. 



   La 4-hydroxy-4'-bromo-benzophénone est associée de manière rantageuse en passant par un sel, de préférence un sel d'alcali, . ex. le sel de sodium ou de potassium, avec un composé de la ormule II, p. ex, un   mésylate,   tosylate, bromure ou en particulier   ilorure.   Les sels de métaux   alcalimpeuvent   être préparés p. ex. dr addition d'un alcoolate d'alcali, tel que le méthylate de   )dium,   à la   4-hydroxy-4'-bromo-benzophénone   en solution. Comme   vivant,on   peut utiliser   n'importe   quel solvant inerte, p. ex. es hydrocarbures ou des hydrocarbures halogénés, tels que le ilorobenzène, le toluène, le xylène, l'éther, p. ex. l'éther ¯ycolique. 



   On peut aussi traiter une solution de 4-hydroxy-4'-bromo- 

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 benzophénone dans un solvant inerte, tel qu'une cétone, p. ex. l'acétone, la   méthyléthylcétone,   avec un carbonate d'alcali, p. ex. le carbonate de potassium ou le carbonate de sodium, et on peut ajouter lentement   à   ce mélange un composé de la for- mule   Il,respectivement   un sel d'addition d'acide de celui-ci, p. ex. son   halogenehydrate.   L'addition s'effectue de manière avantageuse avec chauffage jusqu'à une température entre 40  et la température d'ébullition du mélange réactionnel, de préférence entre environ 55 et 140 . 



   Les substances de départ de la formule III peuvent être préparées à partir de 4-hydroxy-4'-bromo-benzophénone de manière connue 'par traitement avec un composé de la formule générale 
Hal-(CH2)x-R3 XII dans laquelle Hal, R3 et x ont la même signification que ci-dessus. 



  Le traitement s'effectue de préférence en présence d'un. hydroxyde d'alcali, p. ex. en présence d'hydroxyde de sodium. 



   On amine les composés de la formule III avec un composé de la formule IV de manière connue en présence ou en l'absence d'un solvant inerte, de préférence à température élevée, p. ex. dans un domaine de température entre environ 50  et le point d'ébulli-   tion.du   mélange réactionnel. 



   On peut aussi obtenir des composés do la formule I en partant 

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 de la   4-hydroxy-4'-bromo-benzophénone   qu'on traite avec un   amino-   alcool de la formule V en présence d'un carbonate de   dialcoyle.   pour   cela,on   utilise des   températures   entre environ 100 et   210 ,   en particulier entre environ 180 et 200 , On utilise de manière avantageuse des quantités équivalentes de réactifs. Comme carbo-   nates de   dialcoyle entrant en ligne de coa,pte, on peut citer: les caroonates de   dimëthyle ,   de diéthyle , de méthyléthyle et de 
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 dibutyle. 2our accél4t: r 1;1 t4wc tion, an a souvent avantage à   @jouter   un catalyseur de réestérification.

   Comme substances particulièrement appropriées à cet effet,on peut citer p. ex. le sodium et le potassium métalliques, le carbonate de sodium, le carbonate de potassium, l'aluminate de sodium, l'alcoolate de   nodium   et le butylate de titane.. La réaction peut être effectuée en présence ou en l'absence de solvants inertes. 



   Les composés des formules VI (sous forme d'ester) et VII, connus en partie, nécessités dans d'autres modes d'exécution du procédé décrit,peuvent être préparés de manière connue à partir aes composés hydroxy correspondants par traitement avec un com- posé de la formule II selon les données ci-dessus. Par saponifi- cation ultérieure,les esters d'acides de la formule VI obtenus peuvent être transformés en acides.Les acides libres de la formule
VI ou l'acide p-bromobenzoïque peuvent être transformés de manière connue en dérivés réactifs appropriés à la condensation, avanta-   jeunement   en halogénures, en particulier le chlorure, ou en anhydri- des. 



   L'acylation du bromobenzène ou de composés de la formule
VII avec les acides de la formule VI ou avec l'acide p-bromoben- 

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   zo'ique   respectivement les dérivés réactifs correspondants,   s'effec-   tue d'après   Friedel-Craft     en prépuce   d'un catalyseur acide, en particulier un acide de Lewis, tel que le chlorure d'aluminium, le tétrachlorure de zinc, le trifluorure de bore, le chlorure de zinc. Lorsqu'on se sert d'acides libres,on emploie comme cataly- seur en particulier l'acide fluorhydrique.

   L'acylation s'effectue de préférence on présence d'un solvant, tel qu'un hydrocarbure   halogéné,   p. ex. le nitrobenzène,ou le sulfure de carbone, à une température d'environ 0  jusqu'à la température d'ébullition du mélange réactionnel. 



   Les substances de départ de la formule VIII nécessitées dans un autre mode d'exécution du procédé décrit sont préparées de manière connue à partir de p-bromobenzaldéhyde   ou d'un   aldéhyde de la formule 
 EMI9.1 
 par une condensation organo-métallique, en particulier une réaction de Grignard,ou en passant par un composé organo-lithiquee, avec un composé de la formule 
 EMI9.2 
 cu, respectivement, du p-dibromobenzène. Dans les formules XIII et XIV,les groupes R1, R2 et x ont la   même   signification que ci-   -   dessus et Hal représente un atome d'halogène, en particulier le brome ou le chlore. 

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   L'oxydation de   composes   de la formule VIII s'effectue avantageusement avec le peroxyde de manganèse dans un solvant   inerte,   tel que   l'acétone,   avec l'acide chromique dans un solvant inerte, tel que l'eau ou l'acide acétique glacial, ou seion Oppenquer par traitement avec un alcoolate d'aluminium en présenco   d'une   cétone, de préférence l'isopropylate d'aluminium ou le toit. butylate d'aluminium dans   l'acétone.   L'oxydation s'effectue de préférence à une température entre environ 0et la température d'ébullition du mélange réactionnel. 



   Les composés de la formule IX, qui sont aussi utilisables somme substances de départ, peuvent être préparés de manière con- 
 EMI10.1 
 nue à partir de 4--hydroxy-4'-bromo-benzophénone par traitement avec un nitrile approprié, p, ex. le   nitrile acrylique, et   hydrogéna- tion consécutive du groupe nitrile en le groupe aminométhylène. 



   On effectue l'alcoylation de composés de la formule IX de manière connue en employant les agents d'alcoylation habituels, p. ex. les halogénures, en particulier un chlorure ou un bromure, un ester de l'acide sulfurique, des sulfonates d'aryleou   d'alcoy,   en particulier un   mésylate   ou un tosylate. Pour   j'alcoylation,on   peut employer p. ex.: les chlorure, bromure,   mésylate   ou   tosylate   d'éthanol, de propanol, d'alcool allylique, de butanol, d'isopropanol, d'isobutanol,etc. D'autre part, on peut aussi employer le sulfate de diméthyle ou le sulfate de diéthyle. 



  Suivant la réactivité de l'agent   d'alcoylation,la   réaction s'ef- fectue à une température entre 0  et la température d'ébullition du mélange réactionnel, de préférence en présence d'un solvant 

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 inerte, tel qu'un hydrocarbure, un éther, un hydrocarbure   halogène,   etc, 
Les composés de la formule X peuvent être préparés, à partir de composés nitro   correspondants,de   manière connue par une réduc- tion du groupe nitro, p. ex. par réduction catalytique.   On   peut préparer les composés nitro, comme cela a été décrit pour les com-   posés-bromo   de la formule I, p. ex. en traitant la 4-hydroxy-4'-      nitro-benzophénone avec un composé de la formule II.       



   Les amines de la formule X sont diazotées avantageusement en solution acide aqueuse et le sel de diazonium obtenu est traité avec un bromure, en particulier le bromure cuivreux et l'acide      bromhydrique. La diazotation   peut,par   exemple, être effectuée en une solution contenant de l'acide sulfurique ou de l'acide bromhy- drique. Lorsqu'on utilise de l'acide bromhydrique, on peut ajouter au mélange réactionnel de la   poudre   de cuivre au lieu de bromure cuivreux. La diazotation s'effectue avantageusement à basse tempé- 
 EMI11.1 
 rature, c.-à-d. caza environ 0 "20 , tandis que la vrarlÔÂti1'ilt$lVt.c en bromure s'effectue avantageusement avec un chauffage modéré. 



   Le traitement de   p-bromobenzonitrileavec   un composé de la formule XI s'effectue dans les conditions habituelles   d'une   réaction de   Grignard,   de préférence en présence d'un solvant organique inerte, tel que   l'éther,  p. ex. l'éther diéthylique ou le   tétra-   hydrofurane,à une température entre   environ   0  et la température   d'ébullition.   du mélange réactionnel. Le produit réactionnel est hydrolysé de manière connue dans des conditions acides. 

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   Les cétones de la formule I peuvent être transformées en une oxime de manière connue par traitement avec   l'hydroxylamine.   



   On peut aussi préparer des sels de benzophénone de la for-   suie   I, p. ex. des sels d'addition d'acide avec des acides inorga- niques, tels que l'acide chlorhydrique, bromhydrique ou sulfurique; avec des acides organiques, tels que l'acide oxalique, acétique, lactique, tartrique ou citrique. 



   Les   benzophénones   préparées selon l'invention et leurs oxi- mes ont des propriétés chimiothérapiques et peuvent être utilisées comme médicaments dans la lutte contre la tuberculose. Ainsi, la 
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 4-y-diôthylaminopropoxy-4'-bromo-benzophénone est très active, in vivo chez la souris, contre   Mycobacterium   tuberculosis. 

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  Exemple 1      
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 85,0 g de 4-hydroxy-4'-bromo-benzophénone sont dilués à chaud dans un mélange de 1 litre de   chlorobenzène   et   70   ml d'éthanol. Après addition de 20 g de méthylate de sodium, on élimine par distillation   à   la pression normale environ 1/3 du mélange réactionnel (jusqu'à la température d'ébullition du chlo- robenzène) et on laisse refroidir le mélange réactionnel. On ajou- te 61 g de chlorure de   N-diéthylaminopropyle   et chauffe, après l'ad- dition,pendant 5 heures à ébullition. On laisse refroidir la suspension obtenue, extrait à l'éther et lave l'éther obtenu successivement avec de la soude caustique à   2 %   et 4 fois avec l'eau.      



   Après dessiccation sur le sulfate de sodium,on évapore      l'extrait d'éther filtré sous vide. La   4-y-diéthyl-aminopropoxy-   4'-bromo-benzophénone obtenue peut être purifiée par cristallisa-      tion dans l'éther de pétrole (limites d'ébullition 60-90 ); point de fusion 62-63 .      
 EMI13.2 
 



  La 4--hydroxy-4'-bromo.-benzophénone utilisée comme substance de départ peut être préparée de la manière suivante: 
126 g de 4-bromobenzoate de phényle sont dilués dans 400 ml de nitrobenzène et, après addition de 90 g de chlorure d'aluminium en poudre.chauffés pendant 40 heures à 60 , La solution refroidie 

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 est alors versée sur de l'acide chlorhydrique 3N glacé et extrai- te à   l'éther.   L'extrait d'éther est encore lavé 2 fois avec l'aci- de chlorhydrique   2N,   puis extrait avec de la soude caustique à 7,5   %   jusqu'à ce que la solution alcaline aqueuse soit incolore. 



  L'extrait aqueux alcalin est acidifié avec de l'acide chlorhydri- que concentré, extrait à l'éther et la phase éther est lavée 4 fois à l'eau, séchéesur le sulfate de sodium, filtrée et évaporée sous 
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 vide. On obtient de la 4-hydroxy-41-bromo-benzophénone brute qui, après recristallisation dans un mélange acétons benzène (1:10), fond à   192-193 .   



   Exemple 2 
De manière analogue à l'exemple l,on obtient,en partant 
 EMI14.2 
 de 4-hydroxy-4'-brozo-benzophénone et de chlorure de N-dipropyl- aminoéthyl,la 4-P-dipropylaminoéthoxy-4'-bromo-benzophénone fon- dant à   78-79 .   



   Exemple 3 
De manière analogue à   l'exemple     l,on   obtient,en partant de   4-hyàroxy-4'-bromo-benzophénone   et de chlorure de   3-(1-pyrro-   
 EMI14.3 
 l,dir,yl)-propyl,la 4-[3(l-pyrrolidinyl)-propoxy]-4'-bromo-benzo- phénone fondant à   105-106 .   



   Exemple 
 EMI14.4 
 10 de 4-bromow4'-hydroxybenzophénona sont dilués dans 150   ml   d'éthylméthylcétone, traités avec 15 g de carbonate de 

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 potassium et chauffés sous reflux, de telle manière que le cou- rant refluant doit passer dans une capsule d'extraction, dans la- quelle on a mis auparavant 8 g de chlorhydrate de chlorure de diéthylaminopropyle. On fait bouillir jusqu'à ce que le chlorhydra- te soit éliminé par dilution dans la capsule. Alors la solution est séparée par filtration du sel, le solvant est séparé par distilla- tion, le résidu est repris dans l'éther et lavé avec de la soude à 5 % et de l'eau.

   La solution d'éther desséchée est évaporée et le résidu solide est cristallisé dans l'éther de pétrole (point d'ébullition   60-90 ).   On obtient la   4-y-diéthylaminopropoxy-4'-   bromo-benzophénone sous forme de cristaux fondant à 62-63 . 



   Exemple 
D'une manière analogue à l'exemple 4,on   obtient,en   partant de la   4-bromo-4'-hydroxybenzophénone   et du chlorhydrate du chloru- 
 EMI15.1 
 re d'éthyl-n-butylaminoéthyle,la 4-9-éthyl-n-butylaminoéthoxy-41- bromobenzophénone fondant à 57-58 . 



   Exemple 6 
 EMI15.2 
 20 g de 4-y-bromopropoxy-41-bromo-benzophénone sont dilués dans 30 ml d'éthyl-allylamine et chauffés pendant 4 heures sur un bain de vapeur. Le mélange réactionnel est alors évaporé. On traite le résidu avec de la soude caustique 3N et de l'éther. La couche éther est séparée, lavée avec de la soude caustique et de l'eau, desséchée sur le sulfate de sodium et évaporée. Le résidu est recristallisé dans l'éther de pétrole (domaine d'ébullition 
 EMI15.3 
 60-90.

   On obtient la 4-Y-'hY1-al-Ylamino-prpoxy-4'-broao- 

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 benzophénone fondant à   58-59 .   
 EMI16.1 
 La 5-y-bromopropoxy-4'-bromo-benzophénone utilisée comme substance de départ peut être préparée de la manière suivante : 
20 g de 4-hydroxy-4'-bromo-benzophénone, 100 ml de dioxane et 18 g de 1,3-dibromopropane sont mélangés et traités goutte à goutte dans l'espace de 10 minutes avec 75 ml de soude caustique IN. On chauffe alors le mélange pendant 2 heures sous agitation à 90 , Le mélange réactionnel refroidi est repris dans l'éther. 



  On lave l'extrait d'éther avec de la soude caustique IN et de l'eau, sèche sur le sulfate de sodium et évapore. Le résidu est cristallisé dans l'éther de pétrole (limites d'ébullition 60-90 ). 



  On obtient la   3-y-bromopropoxy-4'-bromo-benzophénone   fondant à 100-101 . 



     Exemple   7 
De manière analogue à l'exemple 6,on obtient,en partant 
 EMI16.2 
 de la 3-y-bromopxopoxy-4'-bromo-benzophénone et la dipropylamine, la 4-y-dipropylaminopropoxy-4'-bromo-benzophénone fondant à   63-64 .   



   Exemple 8 
13,8 g de   4-hydroxy-4'-bromo-benzophénone,   7 g de carbona- te de diéthyl, 7 g de y-diéthylaminopropanol et 0,1 g de carbonate de potassium sont introduits dans un ballon à agitateur, qui est relié par l'intermédiaire d'une colonne Vigreux de 20 ml avec un 

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 réfrigérant descendant. Le mélange réactionnel est chauffé   len-   tement, sous agitation, à une température intérieure de 180 ,de telle manière que la température au sommet de la colonne ne dé- passe jamais 90 ,puis il est agité pendant 2 heures à 1800. Le mélange refroidi est repris dans l'éther. L'extrait d'éther est lavé avec de la soude caustique In et de l'eau, séché sur le sul- fate de sodium et évaporé. Le résidu cristallise dans l'éther de pétrole (limites d'ébullition 60-90 ).

   On obtient la 4-y-diéthyl- aminopropoxy-4'-bromo-benzophénone fondant à   66-67 .   



   Exemple 9      
De manière analogue à l'exemple 8, on obtient,en partant de la   4-hydroxy-4'-bromo-benzophénone   et du   y-méthyl-propylaminopro-.   
 EMI17.1 
 panol,la µ-y-méthyl-piopylaminopropoxy-4'-biomo-benzophénone fon- dant à   83-84 .   



   Exemple 10 
De manière analogue à l'exemple 8,on obtient,en partant de la 4-hydroxy-4'-bromo-benzophénone et du ss-éthyl-propylamino-étha- 
 EMI17.2 
 nol,la 4-0-éthyl-propylaminoéthoxy-41-bromo-bonzophènone fondant à 73 . 



   Exemple 11 
De manière analogue à l'exemple 8 on obtient, en partant de la 4-hydroxy-4'-bromo-benzophénone et   duy-éthyl-propylamino-propa-   nol,la 4-y-éthyl-propylaminopropoxy-4'-bromo-benzophénone fondant 68-69 . 

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Exemple 12 De manière analogue à l'exemple 8,on obtient,en partant 
 EMI18.1 
 e la 4-hydroxy-q-'-bromo-benzaphénone et de l'éthyl-allylamino- thanol,la 4-p-éthyl-allylaminoéthoxy-4'-bromo-benzophénone ondant à 65-66 . 



   Exemple 13 
De manière analogue à l'exemple 8,on obtient, en partant e la   4-hydroxy-4'-bromc-benzophénone   et de l'éthyl-crotylamino- 
 EMI18.2 
 0hanol, la 4--éthyl-crotylaminoéthoxY-4'-bromo-benzophénone   Jndant   à   72-730.   



   Exemple 14 
De manière analogue à l'exemple 8,on obtient,en partant 
 EMI18.3 
 3 la 4-hydroxY-4;-bromo-benzoph6none et du diisopropylamino- hanol la 4-P-diisopropylaminoéthoxy-4'-bromo-benzophénone fon- ent à   104-105 .   



   Exemple 15 
40 g de   bromobenzène,   34 g de chlorhydrate de chlorure de 
 EMI18.4 
 -[3-(diéthy1aminQ)-propoxy)-benzoyet 150 ml de sulfure de car-   )ne   sont agités dans un bain de glace. A une température de   0-5 ,   1 ajoute pendant 30 minutes 30 g de chlorure d'aluminium. On agite Lors pendant 4 heures à 20-25 , puis on verse sur de la glace et   3 l'acide   chlorhydrique, filtre le mélange réactionnel et dissout 

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 la substance solide obtenue dans l'éther, et agite pendant   1   heu- re avec de la soude caustique 3N. La solution d'éther est lavée jusqu'à neutralité, desséchée et évaporée.

   On obtient comme rési- du la   4-y-diéthylaminopropoxy-4'-bromo-benzophénone   qui,d'après la chromatographie à couche mince, est identique au produit obtenu selon l'exemple 1. 



   Le chlorhydrate du chlorure de 4-[3-(diéthylamino)-propo- xy]-benzoyle utilisé comme substance de départ est préparé de la manière suivante : 
83 g de p-hydroxybenzoate d'éthyl, 500 ml d'acétone et 100 g de carbonate de potassium sont agités à la température d'ébullition et ajoutés goutte à goutte en l'espace d'une heure à 85 g de chlorure de 3-diéthylaminopropyl. Le mélange est encore chauffé pendant 10   heuroeau   reflux, refroidi et filtré. On évapore la solution d'acétone et on saponifie le résidu en chauffant à l'ébullition pendant 1 heure avec un excès de soude caustique IN alcoolique. La solution est alors acidifiée aveo l'acide chlor- hydrique, évaporée sous vide jusqu'à siccité, le résidu est extrait à l'alcool, l'extrait d'alcool est évaporé et le résidu est re- recristallisé dans le mélange méthanol/éther.

   On obtient le chlor- hydrate de l'acide   4-[3-(diéthylamino)-propoxy]   benzoïque fondant à 187-188 .Pour la chloruration, l'acide est chauffé avec un excès de chlorure de thioyle pendant 3 heures sous reflux, puis évaporé. On obtient ainsi le chlorhydrate du chlorure de 4-[3-   (diéthylamino)-propoxy]-benzoyle   fondant à 162-1630. 

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    Exemple 16    
 EMI20.1 
 On dilue 20 g de 3-di6thylaminopropoxybenzbne dans 150 ml de sulfure de carbone, introduit du gaz chlorhydryque pour prépa- rer le chlorhydrate et ajoute 22 g de chlorure de   p-bromobenzoyle.   



  On agite en refroidissant avec de la glace et introduit dans l'espace de 30 minutes à 0-50 20 g de chlorure d'aluminium pulvé-      risé. On cesse alors de refroidir et agite le mélange réactionnel pendant 3 heures à 20 . On verse le mélange sur de la glace et de l'acide chlorhydrique, filtre le chlorhydrate à travers un filtre à succion, lave à l'eau, dilue le chlorhydrate solide dans 200 ml d'éther et agite pendant 1 heure avec 50 ml de soude caustique 3N de manière à obtenir l'aminé libre. La solution d'éther est lavée jusqu'à neutralité avec l'eau, desséchée et évaporée. On cristal- lise le résidu solide dans l'hexane et obtient la 4-y-diéthylamino-   propoxy-4'-bromo-benzophénone   fondant à 65-66 . 



   Exemple17 
On agite pendant 10 heures au reflux 1 g de 4-bromophényl- 
 EMI20.2 
 4 '-(y-diéthylaiainopropoxyphényl)-carbinol dans 50 ml d'acétone avec 5 g d'acide succinique. On filtre après refroidissement, évapore et cristallise le résidu dans l'hexane. On obtient ainsi la 4-ydiéthylaminopropoxy-4'-bromo-benzophénone fondant à 65-66 . 



   On obtient le carbinol utilisé comme substance de départ p. ex. en traitant le p-bromobenzaldéhyde avec le p-bromo-diéthylaminopropoxy-benzène. Le   4-bromophényl-4'-(y-diéthylaminopropoxy-   phényl) -carbinol fond à 64-65 . 

 <Desc/Clms Page number 21> 

 



    Exemple 18    
 EMI21.1 
 0,5 g du chlorhydrate de 4-y-aminopropoxY-4J- romo-benzo- phénone, 50 ml d'acétone, 5 g de carbonate de potassium et 0,5 g d'iodure d'éthyle sont chauffés pendant 5 heures sous reflux. En- suite on filtre et évapore le filtrat. D'après la chromatographie à couche mince, le résidu est identique à la   4-y-diéthylaminopro-   
 EMI21.2 
 poxy-4'-bromo-benzophênone. 
Le chlorhydrate utilisé comme substance de départ est préparé de la manière suivante: 
On dilue 4,6 g de sodium dans 350   ml     d'éthanol.   Après addi- 
 EMI21.3 
 tion de 55,4 g de 4-hydroxy-41-bromo-benzophénone on maintient le tout à la température de reflux et on ajoute d'un trait à 60 g de 1,3-dibromopropane.

   Ensuite on fait bouillir pendant 6 heures, on refroidit et sépare le solvant par distillation. Après traitement avec un excès de soude caustique 3N on extrait en secouant avec 2 fois 500 ml d'éther, on lave la solution d'éther jusqu'à neutra- lité, sèche sur le sulfate de sodium et sépare le solvant par dis- tillation. Le résidu cristallisé est recristallisé dans l'éther isopropylique. La   4-bromo-4'-(y-bromopropoxy)-benzophénone   cris- tallise sous forme de cristaux blancs fondant à   99-101 .   



   Un mélange de 34 g de   4-bromo-4'-(y-bromopropoxy)-benzo-   
 EMI21.4 
 phénone et 24 g d'hexamétFaylénet4tremine est dissous dans 500 ml   d'acétonitrile   et maintenu pendant 1 heure sous agitation à la température de reflux. Puis on refroidit et on   essore   les cristaux formés. Ces derniers sont dissous dans 1 litre de 

 <Desc/Clms Page number 22> 

 méthanol et   traitésavec   un excès d'acide chlorhydrique   méthanoli-   que. Après repos pendant 1 heure, le solvant est séparé par distillation, le résidu est traité avec 200 ml d'une solution d'acide chlorhydrique 3N et le précipité cristallisé est essoré, lavé avec l'alcool et l'éther, puis redilué dans 200 ml de diméthylformamide.

   On obtient le chlorhydrate de   4(y-amino-   propoxy)-4'-bromo-benzophénone fondant à   275-276    (décomposition). 



  La base fond à   116-118    (dans le mélange   toluéne/éther   de pétrole). 



   Exemple 19 
2,1 g de sulfate de cuivre, 0,66 g de poudre de cuivre, 4 g de bromure de sodium, 1 g d'acide sulfurique concentré et 35 ml d'eau sont chauffés pendant 3 heures sous reflux. 
 EMI22.1 
 



  10,7 g de 4-y.-diéthylaminopropoxy-4'-amino-benzophénone, 100 ml d'eau et 10 g d'acide sulfurique concentré sont agités à 15  et dans l'espace de 15 minutes une solution de 2,4 g de nitrile de sodium dans 10 ml d'eau est ajoutée goutte à goutte à 15-200, 
La solution obtenue suivant le paragraphe 1 est chauffée à ébullition et la solution obtenue suivant le paragraphe 2 est ajoutée goutte à goutte dans l'espace de 30 minutes. Après 30 minutes de chauffage supplémentaire au reflux on refroidit le mélange, alcalinise avec de la soude caustique et reprend dans   l'éther.   Après lavage avec l'eau,la solution éthérée est séchée, évaporée et le résidu est chromatographié sur l'oxyde d'aluminium (activité II).

   On élue avec du benzène (+ 10 % d'éther), évapore et cristallise le résidu dans   l'hexane.   On obtient la   4-y-diéthyl-   

 <Desc/Clms Page number 23> 

   aminopropoxy-4'-bromo-benzophénone   fondant à 65-66 . 
 EMI23.1 
 La 4-y-di,éthylaminopropoxy-4'-a.mino-benzophénone utilisée comme substance de départ est préparée de la manière suivante! 
De manière analogue à l'exemple 1 on obtient en partant de 
 EMI23.2 
 la 4-hydroxy-41-nitro-benzophénone et du chlorure de N-diéthyl- aminopropyle la 4-yàiéthylaninopropoxy-4'-nitro-benzophénone fon- dant à 65-66 . On hydrogène ce composé en employant du nickel de Raney. On obtient la 4-y-diéthylaminopropoxy-4'-amino-benzophéno- ne fondant à 91-92 . 



   Exemple 20 
29 g de   p-bromo-diéthylaminopropoxybenzène   sont agités à 50 . dans 150 ml de tétrahydrofurane absolu avec 2,4 g de magné- sium, jusqu'à dissolution du magnésium. Puis on ajoute goutte à goutte   à   0  18,2 g de   p-bromo-benzonitriledans   50 ml de tétra- hydrofurane absolu. Puis on chauffe au reflux pendant 12 heures, verse sur l'eau, acidifie avec de l'acide chlorhydrique dilué et agite pendant 2 heures à 20 . On extrait alors avec l'éther, sèche sur le sulfate de sodium et évapore. Le résidu est de la   4-y-diéthylaminopropoxy-4'-bromo-benzophénone,   qui après   recris-   tallisation dans l'éther de pétrole fond à   65-66 .   



   Le p-bromo-diéthylamino-propoxybenzène nécessité comme substance de départ est préparé de la manière suivante: 

 <Desc/Clms Page number 24> 

 
On chauffe sous agitation, tout en distillant l'éthanol,34',6g de p-bromophénol, 25 g de carbonate de diéthyle, 26,2 g de diéthyl- aminopropanol et 0,2 g de carbonate de potassium, jusqu'à, ce que la température intérieure atteigne 190 . Puis on chauffe davan- ge pendant 2 heures à 190 , refroidit, mélange à l'eau extrait à l'éther, sèche sur le sulfate de sodium et évapore. Le résidu est du p-bromo-diéthylaminopropoxybenzène,qu'on distille à   91-95 /0,03     mm.   



   Exemple 21 
10 g de   4-y-diéthylaminopropoxy-41-bromo-benzophénone,   12 g de chlorhydrate d'hydroxylamine, 130 ml d'éthanol et 80 ml d'eau sont mélangés et ajoutés à 20 g d'hydroxyde de sodium dans 30 ml d'eau. On chauffe alors sous reflux pendant 1 heure. Après re- froidissement, on traite avec 300 ml d'eau, laisse cristalliser et recristallise dans l'éthanol. On obtient l'oxime de la   4--diéthyl-   aminopropoxy-4'-bromo-benzophénone, qui fond à 131-132 .

Claims

Revendications 1. Procédé pour la préparation de dérivés de benzophénone de la formule générale EMI25.1 dans laquelle x désigne le chiffre 2 ou 3, R1 représente un groupe alcoyle inférieur et R2 un groupe alcoyle in- férieur ou alcényle inférieur, Fil et R2, pris ensemble, contenant 3 à6 atomes de carbone et, pris ensemble avec le groupe -(CH2)x-, 7 à 9 atomes de carbone, R1 et R2 pou- vant aussi représentez ensemble le groupe tétraméthyle, ainsi que des oximes et/ou des sels de ces composés, caractérisé en ce qu'on associe la 4-hydroxy-4'-bromo-benzophénone avec un composé de la formule générale EMI25.2 dans laquelle R1, R2 et x ont la même signification que ci- dessus et R3 représente un atome d'halogène, un groupe alcoylsulfonyloxy ou un groupe arylsulfonyloxy,

ou associe un composé de la formule générale <Desc/Clms Page number 26> EMI26.1 dans laquelle R2 et x ont la même signification que ci- dessus, avec une amine de la formule générale EMI26.2 dans laquelle R1 et R2 ont la même signification que ci- dessus, du chauffe un amino-alcool de la formule générale EMI26.3 dans laquelle R1, R2 et x ont la même signification que ci-dessus, en présenced'un carbonate de dialcoyle avec la 4-hydroxy-4'-bromo- benzophénone, ou acyle le bromobenzène avec un acide de la 'ormule générale EMI26.4 dans laquelle R1, R2 et x ont la même signification que ci-dessus, u avec un dérivé réactif de cet acide, ou acyle un composé e la formule générale <Desc/Clms Page number 27> EMI27.1 dans laquelle R1, R2 et x ont la même signification que ci-dessus,

avec l'acide p-bromobenzoique ou un dérivé réactif de cet acide, ou oxyde un composé de la formule générale EMI27.2 dans laquelle R1, R2 et x ont la même signification que ci-dessus, ou alcoyle un composé de la formule générale EMI27.3 dans laquelle x a la même signification que ci-dessus, ou transforme un composé de la formule générale EMI27.4 dans. laquelle R1.

R2 et x ont la même signification que ci-dessus, <Desc/Clms Page number 28> au moyen d'une réaction de'Sandmeyer en un composé bromo de la formule I, ou traite le p-bromobenzonitrile avec un composé de Grignard d'une amine de la formule générale EMI28.1 dans laquelle Hal représente un atome d'halogène et R1, R2 et x ont la même signification que ci-dessus, et hydrolyse le produit réactionnel, après quoi on transforme le composé obtenu le cas échéant en une oxime et/ou en un sel.

2. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce EMI28.2 qu'on associe la 4-hydroxy-41-bromo-benzophénone avec un composé de la formule générale II, ou acyle le bromobenzène avec un acide de la formule générale VI ou un dérivé réactif de cet acide, ou acyle un composé de la formule générale VII avec l'acide p-bromobenzoïque ou un dérivé réactif de cet acide, ou oxyde un composé de la formule VIII, ou alcoyle un composé de la formule IX, ou transforme un composé de la formule X au moyen d'une réaction de Sandmeyer en un composé bromé de la formule I et transforme le produit réactionnel,le cas échéant,en un sel.

3. Procédé suivant la revendication 1, caractérisé en ce qu'on associe un composé de la formule générale III avec une amine de la formule générale IV, ou chauffe un amino-alcool de la formule V en présence d'un carbonate dialcoylique avec la 4-hydroxy- 4'-bromo-benzophénone et transforme le produit réactionnel,le cas <Desc/Clms Page number 29> échéant. enunsel. EMI29.1 échéant ,,en un, sel.

4. Procédé suivant la revendication 2, caractérisé en ce qu'on utilise un composé de la formule générale II, VI, VII, VIII, IX ou X, dans laquelle x désigne le chiffre 3.

5. Procédé suivant la revendication 3, caractérisé en ce qu'on utilise un composé de la formule générale III ou V, dans laquelle x désigne le chiffre 3.

6. Procédé suivant l'une des revendications 2 ou 4, ca- ractérisé en ce qu'on utilise un composé de la formule générale II, VI, VII, VIII ou X, dans laquelle R et R2 représentent le groupe éthyle.

7. Procédé suivant l'une des revendications 3 ou 5, ca- ractérisé'en ce qu'on utilise un composé de la formule générale IV ou V, dans laquelle R1 et R2 représentent un groupe éthyle.

8. Procédé suivant les revendications 4 et 6, caractérisé en ce qu'on traite la 4-hydroxy-4'-bromo-benzophénone avec un halogénure de diéthylaminopropyle, ou traite le bromobenzène avec l'acide 4-[3-(diéthylamino)-propoxy] benzoïque ou avec un dérivé EMI29.2 réactif de cet acide, ou traite le di6thylamino-propoxybenzbne avec l'acide, p-bromobenzoique ou avec un dérivé réactif de cet acide, ou oxyde 1Q 4-bromnrh6nyl-Al-y-diéthylaminopropoxyrhénvl- carbinol, ou éthyle la 4-y-aminopropoxy-4'-bromo-benzophénone, ou transforme la 4-y-diéthylaminopropoxy-4'-aminobenzophénone . au moyen d'une réaction de Sandmeyer en un composé 4'-bromo. <Desc/Clms Page number 30>

9. Procédé suivant les revendications 5 et 7, caractérisé en ce qu'on traite la 4-y-bromopropoxy-4'-bromo-benzophénone avec. la diéthylamine, ou chauffe la 4-hydroxy-4'-bromo-benzophénone avec le y-diéthylaminopropanol en présence d'un carbonate dialcoylique.

10. Procédé suivant la revendication 1, caractérisé en ce EMI30.1 u'on traite le p-bromo-didthylaminopropoxy-benzéne avec le p- oromo-benzonitrile.

11. Procédé pour la préparation de dérivés de benzophénone comme décrit ci-dessus, en particulier dans les exemples. <Desc/Clms Page number 31>

12. Les produits obtenus suivant le procède des revendications 1 à 11.

13, Dérivés de benzophénone de la formule générale I EMI31.1 EMI31.2 dans iMMilo x désire ... .i.-.'c? 9 ou. 3 e.. s .....

"1 m>or:z;c ::':O:::'8 H/.r'11..r..= :.. 7'.' ".''. .llaÂI' ,:..7..1y^..1 i,r::1?;'< riet't:' ..:...;::.. .5-:'./:' :j'l.:'.:.'. :":". -.....-<. prie f2l1C ;':.':I:" =1::;< 'Tia.! " 1': ",",':'"1::- -:7 -: .. -...-".. CI.. f .M::G 3XE'.bl''' . r.. groupe '''':'::''2':'''-' - . (, !t ¯. ¯ . ;'- '.:-":,':'l1.C. ;:: . ." /#.- g#*oa1g0<# .- 1 5i'; ¯ ..= . "1# 1"" .>i; van-t e:1 ^^ Ç < ->,1/; ,>= r:-7''''r r "" ; #: . t, .. ": F 3r.;.zÔ.thi? ? -B :';es o::is'3S J ¯1 ;"= fi . : # .: <# 1.. .., "*'""-."., 14. D8"-"';r: '-''-? - ."SrS-'É"'' .... ..Fy.. tt 8:;érnJ. ':/ ...

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16. La ci-'V-.rfiR#.Lt..;...:1Yo^f'11r^y..oY-f:iûill.:.... 17. La 4-5-dipropy'lz<inoéthoxjt-4 t-bromo-benzophénone. 18. La 4-[3-(l-pyrrolidinyl)-propoxy]-.4'-bromo-benzophouet <Desc/Clms Page number 32> EMI32.1 19. La 4-y-diéthylaminopropoxy-4'-bromo-benzophénone.

20. La 4-fi-éthyl-;-bntylaainoéthoxy-4'-bromo-benzophé;one.

21. La 4,y-étyl-alYlaminopropoxY-4'-bromo-benzophénone.

22. in- :(-"f-1.ip=ùpyltYzinop=opoxy.-4"-bromo-tenzophéno;e; 23, ;..;-y-hyroPY1inc9ropoxY.4t-bromo-benzcphéone. EMI32.2

2 o , 0 ::. '.-".hjyl-prc?ylainho::y-4 '-bromc- enzph9n9 67 La -fi-> l lliy]-- a="c ±sr2zrz< no <iTlnoxi?-± ' '-br'??.c-eo?hr?ne.

13 La 4--? -.if.±r =.>rox.-l?minT.5 hh,c>:;r-.± ' '-'bron:?--'bsnsophnone< 29. Composés ..1.........La formulegénérale EMI32.3 dans laquelle R3 représente un atome d'halogène, un groupe alcoylsulfonyloxy ou un groupe arylsulfonyloxy et x désigne le chiffre 2 ou 3. <Desc/Clms Page number 33>

30. Composés de la formule générale EMI33.1 dans laquelle R1, R2 et x ont la même signification que cidessus.

31. Composés de la formule générale EMI33.2 dans laquelle R1, R2 et x ont la même signification que cidessus.

32. Composés de la formule générale EMI33.3 dans laquelle x a la'même signification que ci-dessus.