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DERIVE DE Ll1PYRIDOXINE ET PROCEDE D\f'REPARATIOU.
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La présente invention se rapporte à la méthyl-2 lauroyl-
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oxy-3 diaoétoxyméthy 1-,5 pyridint corre8pondant è la formule
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suivant*!
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tinal qu'au prouddi d'aoitI1.\10ft 4'8 groupes hydï'9!<yyl<"< en 4 et 5 du chlorhydrate de PYridOxinO pour fourni!!' It chla- rhydrata de la dia.'toxy."hylM4" hydroxyo3 mithyl.a pyridines produit ntradxaira qui ont etoulte lauroylé suivrai des 9roo'd'. connu#,
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Le tfieatef 90ftOlgurOYl-3 di.o't,1-4" de la pyridoxine et présentât cornai* bas* libre. sous forme de cristaux blanccrime fondant à 4+4, înuolubles dans Ilenu, facilement )tolu* bleu dana l'éthert le qhlorotormet 1µ chlorure de mithylène
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et l'éthanol.
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Le chloruydrate fond à 92*C*
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La substance suivant l'invention patente) en tant que
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dérivé de la pyridoxine# certaines caractéristique. aueceptibleu de rendre aventagouae mon utiliaution en thérapeutique* Sa lipogo7.ubilité est nettement supérieure à celle de la
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pyridoxine. A titre de comparaison sont donnée ei-desaoua lea taux de solubilité djinn l'huile d'olive, d'une part de la pyridoxine sous forme de bans libre et de son chlorhydrate et
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d'autre part de la substance faisant l'objet dur la présente
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invention.
SOLVANT: HUILE D'OLIVE
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Pyridoxine Pyridoxine Methyl-Z lauroyloxy-3 Base libre chlorhydrate diacétoxyméthyl-4,5 t ¯¯ plridine ------ a,1; Q , 0194 10k
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soit 100 fois et 1000 foie supêrieure à la pyridoxine rtopectîvement soue forme da base libre et sous forme de non chlorhy-
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drate.
La substance suivant l'invention est également plus
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soluble dana le lipide que d'autres tr1..\tr..4. la pyridoxine& Par txemploi 40.1. déjà iadi<4t substacet suivant l'invention 'et *oluble dune l'huile dlolive à tompératuto <H!t-' plantez raison do 1 taudis que le# dérivés ''.'o11.' et paloitoyl-; correspondant# nt et dissolvent dana les wtttt ooma ditions qu'à raieon de moins de 1% et de 1 r"plot1v...ft',
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ce qui veut dire que la substance suivant l'invention est dix foin plua soluble dans les lipides que ces deux dérivés.
Des essais comparatifs avec le tripalmitate de pyridoxine ont montré que la substance suivant l'invention est deux cents foie plus noluble dans l'huile d'arachide à 20*C que cette dernière substance, Ion taux respectifs de solubilité dans ces conditions étant de 0,05% pour le tripalmitate de pyridoxine et de 10% pour la substance suivant l'invention.
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En ce qui concerne la solubilité dans l'a!Lcool< il a été trouvé quo la substance suivant l'invantion eedie4out dans l'alcool éthylique à température ambiante, 1à raieon de 50 tandis que le trlpalmitate de pyridoxine ne se dissout dana los mêmes conditions qu'à raison de 0,1d ce qui veut dire que dans les conditions décrites, la substance' suivant
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l'invention est plus de trois cents fois plua soluJle que le tripalruitate de pyridoxine.
Grâce à son poids moléculaire relativement bas la substance suivant l'invention permet de conserver une teneur
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Élevée Boit 38} 9?", en pyridoxine, Elle est pRrtiaJ1.roment efficace aentM itrtaineb affections cutanées. Dalle des essaie pratique* au* 37 daa de séborrhée diffuse du cuir chevelu d'exoellnt8 résultat. turent obtenus chez 32 d'entre eux; 51 malades sur 66 présentant alopécie séborrhéique et 51 cas d'acné sur 63 ont montré
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une très nette amélioration apréo application de la substance revendiquée. De plue,5 cas de pelade, dont 3 avaient résisté pendant des années à d'autres thérapeutiques, furent guéris
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par application do la aubntance suivant 1'invention.
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Outre son activité thérapeutique marquée, la substance suivant l'invention est pratiquement atoxique. Son LD50
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mesurée sur souris par injection intrnp6ritonéxla est de 2g/kg. Son LDo est de 7$0mg/kg et' son LD100 de 5g/kg. Chea l'homme. la substance suivant l'invention dans une solution alcoolique à 2% a été étudiée sur plue de 300 sujets par de*
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open-tests, des putoh-toato4 don open-tenta réitérés selon la methode de Schîtlonsky, quotidiens ou après Intervalle libre. L'homme réagit plus souvent que l'animal du point de vue ailergologique et les observations faites sur les sujets 11\dOn question ci-dessus ont permis de confirmer l'absolue innocuité du point de vue r6actogène de la substance revendi- quée.
Même chez les sujets atteints d'affections allergiques! 'les applications locales de la substance suivant l'invention
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n'ont entraîne olu#un phénomène inflammatoire surajoute ni aucune aggravation de l'allergie déjà existante.
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La substance,suivant l'invention est préparée en deux
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phases dont la preMière comprend l'acétylation des groupes bydroxyeethylwa M positions 4 et 5 de la pyridoxine par un procède formant un des objet* de l'invention et la refonde comporte une opération de laueoylation du chlorhydrate de la diaaLtoxycnéthyl-4, hydroxy$ mëthyl-2 pyridine suivant des procèdes connus.
En ce qui concerne le procédé d'acétylation suivant
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l'invention, il est connu que l'on peut ac4tylor les groupe- ments hydroxyméthyles situés dans les positions 4 et5 du cycle pyridinique de la pyridoxine, soit en utilisant un moyen détourné tel que l'action de l'acétate d'argent sur le
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bromhydrate de mcthyl2 hydroxy-3 dâ.romatithyly4, pyridina, ,soit par ébullition du chlorhydrate de pyridoxine dans plus de 75 fois son poids d'acide acétique glacial, Ces procédés
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ee prient 1 hune transposition industrielle de l'aeety lotion dao groupes hydraxymûthyea 4, de la pyridoxine, en rainon# djinn le premier Caoµ du coût et de la difficulté de
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préparation des réactifs utilisés ou, en raison, dans le second en ,
dan volumes disproportionné qui sont nécessaire*
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wn acide acétique rigoureusement pur.
L'intérêt du procédé faisant un dés objets de llînven tion réside en et qu'il permet l'acétylation de la pyridoxine drtnn un volume r4autionnel ne dopo..ant pan six foie 3s' poids du chlorhydrate de pyridoxine min en oeuvre et en ce qu'il
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garantit, avec un rendement pour ainsi dire quantitatif, la
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formation exclunive de diester dans les positions 4 et 5 de
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la pyridoxine. Ce diestar est ensuite lauroylé par dee procédai
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connus pour donner la substance formant l'autre objet de Illne
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vention.
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Ou obtient le chlorhydrate de la diacétoxyméthyl-4,5 hydroxy-3 méthyl-2 pyridine en portant jusqu'à une température comprise entre 7000 et 100*Ct le chlorhydrate de pyridoxine mis en nuapention dans un mélange constitué, d'une part, par l'acide naéttque et, d'autre part, par une quantité au moins Atoochiométrique de chlorure d'acétyle ou du chlorure d'un acide de pK soins élevé.
Le chlorhydrate de Io diacetoxy a6thyl-4,5 hy4roxy-3 nuthyl 2 pyridine est directement obtenu
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Bous force cristalline pure lorsque après refroidissement on
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ajoute au eelange réactionnel un agent approprié de aristili 4*tion tel quo, pftr exemple$ l'acétate dliznyle et Ilheptanou d deuxii-te phase du procédé de préparation de la substance suivant l'invention, c'est-à-dire l'opération de laurcylationt
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peut N'effectuer suivant tout procédé déjà connu.
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Par exemple le chlorhydrate de diac6tox1m6thtl-4" hydroxy*3 méthyl-2 pyridine ont dissous dans un mélange d'heptane et pyridine auquel est ajouté, août agitation, le chlorure de lauroyle, le mélange étant Maintenu de préférence à température ambiant..
Après agitation pendant 24
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houroo A température ambiante, on ajoute de l'eau pour dia* soudre le chlorhydrate de pyridint, décante, rejette la couche aqueuse et lave la couche heptanique jusqu'à neutra- lité. Ensuite on sèche la solution d'heptane et refroidit la masse ainsi séchée soue agitation. On filtre et lave avec
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heptane et sèche à température ambiante la diacitoxyméthyl- 4,5 lauroyloxy-3 múthyl2 pyridine obtenu.
Suivant une variante de ce procédé on coule un mélange de chlorure de lauroyle et de tetrahydrofuranne dans une
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suspension de chlorhydrate de dieGtoxyméthyx,5 hydroxy-3 mèthyl-2 pyridine dans un Mélange de totrahydrofur*nna et pyridine* Après avoir agité pendant 24 heures à tomp4rature ambiante, on coule ce mélange dans de l'eau glacée, neutralise, filtre, lave à l'eau le précipite obtenu qui ont ensuit* séché.
Suivant une autre variante, on prépare une suspension de
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chlorhydrate de diacitoxyxâthylw,5 hydroxy 3 4thyl-2 pyridine dans le chloroforae anhydre h laquelle on ajoute la pyridine et ensuite un mélange dt chlorure de lauroyle et chloroforat anhydre. Après agitation pendant 48 heures a teftpeftture exbiocttt on lave la solution chloroforaique par HCI# H20s K2co3 puis à nouveau H2O. Après séchage, on distille le chloroforme et reprend le résidu dans l'éther de pétrole laisse au repos vers OOC pendant environ 15 heure., filtre, lave le précipite à l'éther de pétrole et sèche.
En concentrant le filtrat à la
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moitié de son volume, on peut de nouveau criatnllictt une seconde fraction du produit voulu.
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t'!xo=pl suivant constitue une il1.trliioft du pM<4dw de préparation de la substance *vivant ls3,nvrntina et 4onati* tue en plus une démonstration non-limitai!.. du procédé de
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diaoétylation formant 'salement un des objet. de l'invention 'XE1,I biacdtox méth 1..4 lnura lox méth 12 pyri4in,
15 kg de chlorhydrate de pyridoxine sont empatés dans 29,2 1 diacide acétique glacial. On ajoute au mélange 12,6 kg de chlorure d'acétyle et chauffe en 2 heures jusqu'à 48-50 C puis peu à peu jusqu'à 70 C.
On maintient la température de 70 C pondant 30 minutes, puis on refroidit vera 20 C en fai- sant passer dans la masse un courant d'azote, de façon à éliminer la plus grande partie de l'acide chlorhydrique et de l'excès de chlorure d'acétyle. Ensuite on ajoute 22 1 d'acétate d'éthyle puis, lorsque la cristallisation est amorcée, 22 1 d'heptane. On agite une nuit vers 20 C pour parfaire la cris- tallisation et filtre. On lave sur filtre avec 8,5 1 d'heptane.
On sèche vers 60 -80 dans une étuve à air et obtient environ
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20 kg de chlorhydrate de diacdtaxyméthy.-4,5 hydroxy-3 asbthyl-2 pyridine, F. 165out noit un rendement de 9dk Formule centénimalax lzU16Cl N03 Poids moléculuire! 289172 Analyse! Cale. i C s 49,75% H 1 5157% Cl 1 12,2$% Trouvé 1 49,83% 5073% kami Pour <tfjr<etu<t!' la 1.uro,lAton des 10 )tu de chlorhydrate de diQa'toxy'th11.4i hydra:<y"3 tBethyl"a pyridine? ebttnMt A là fin de la première phnne du prooi4.. ah 4MAPre "w.-'1 4*ni un
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Grignard Baille de 300 1 à agitation rapide avec 115 1 d'heptane, 12,4 kg de pyridine et 15,9 kg de chlorure de lauroyle, la température du melange étant maintenue entre 20 et 25 C.
Après agitation pendant 24 heures, toujours à une température entre 20 et 25 C, on ajoute 27 litre. d'eau pour dissoudre le chlorhydrate de pyridine. Ensuite on décante, rejette la couche aqueuse et lave avec de l'eau la couche heptanique jusqu'à neutralité. On sèche la solution d'heptane sur une colonne à silica-gel et lave le silica-gel avec 70 1 d'heptane. On refroidit la masse ainsi séchée à -10 C noue agitation pendant une nuit, filtre, lave le précipité avec de l'heptane et sèche en étuve ventilée à température ambiante, ce qui permet d'obtenir 23,8 kg de diacétoxyméthyl-4,5 lauroyloxy-3 méthyl-2 pyridine.
Rendement 80%.