BE656560A

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Publication number: BE656560A
Application number: BE656560A
Authority: BE
Priority date: 1963-12-04
Filing date: 1964-12-02
Publication date: 1965-06-02
Also published as: NL301380A; ES306673A1; FR4246M

Description


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 ,.-:,../,.,'..;. 1 .,\ :;.f"'-,,: \²: ,"J : /: ,> '. ',, :?f:\ ':;1!:" j- ..=. , .:."? ait .du'"lha.. 'posterie;de'''l*.pophy9e'''.' ouoxytocine est susceptible 'de provsquar lacpn;tràcion p41o'd.';;i ..-. : .... - = - ¯ , ¯ ......; -, m ... q*ae de t'utérus, Cette' pi*a 4tè de l*<)toe;depr<oqwrle :i':..'" É avail - eel . appliqu4e.<én..obs%étriqué, .

   Vn, tra#éil. inàufflisant . n' pendant 1 accouchement -peut étro active', par .i.?.admsxi<tbotion d'oxytoctne en injection. intraveIneuse . %on$g1 ', 0n ' sal % .aussi que 1-*-Utérus de la femme.-nce1n.te-: secrète "sayosr i>;oxy- ..,j.g -'.:;. toc1nase, susceptible de.,décomposer- On admet que *et,,. - enzyme a pour ,..tQncion¯ qe protéger t-la gl'sejse' le foetué.#ù contre,. des contra.c;ton.s,xq$fi1'Ve.t ' " ' :...,;; .i; . ,.jilil La présente inv conoerno la préparation de. ?i'l,i 

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 veaux composée dont on ce trouve qu'ili ' ,oà%, la décomposition de 1?oitq%ooino qU11à, ':Qn{'OàPat"''.'\";I' Les composes suivant 1-'invention $l1xV3n% Let\! oampoe', 8suivant ' .

     i< .< ";' , ..,, ' au lieu de lloxytoctne pour activer le travail men$., ..' .'a1c1e des composes auivant l'invention d1m1è & ';&.oompo.1. ' de, lJOx²too,1n 1Jl'qprë de :'¯an1.m en 11'>'\:\i,iîi::f.f' a:'oX1toQ1ae, de sorte que le travail est aotvé.</ naturelle. En outre, les nouvelles substances inhibant; li de l'Q²y;oo1nale peuvent être administrera en même te <'9 1'o$çjooine,,,pa> oxempie lorsque 14 pro4l;ict;on 14. ',4.: " J..r8$.n1sme est trop ta1,le. Dans ce cas) on P04eveec a une quantité beaucoup 1ndre d'oxytooine pourazri lq ' résultat que lorsqu'on administre :L'ocyto1n seule, m'tant 4oê if. l que les c¯oppoJ4J suivant l'invention .f.()1; e.C.ls à 81nth'-,e,.. 



  .et que les composes de départ,sont obtenus facilement en scandes quantités, tandis que ,l'.çtocine est un produit naturel 41 . ' re t"cpmpiqu4e et disponible seulement en petites .le remplacement de l'oxytocine comme agent activant le 'ail1:. 



  , .par une substance facile à synthéttearj augmentant.l v;'1;4',:d!t "¯> l'oXJtQC1ne dans l'organisme, est de la plus haute .Àmpnr%ayçç'., Zoo composés suivant l'invention sont des 01.t)}y"!" simples de formule Z >i'">/; (j 
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 ,'¯ -r ' *E,' k<,;""g'ù '-k, ou leurs sels d'addition dtades non tox1<tue's" Q;l.,*ep;r$:b.{ un groupe de formule s ,1 ¯ . / '1 ')/- ; Îléll/j## 

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 où n = 0 ou 1, R2 représente un groupe alkylène de 2 à 6 atomes de carbone et Y1 et Y2 représentent des atomes d'hydrogène ou bien des groupes hydroxy éventuellement estérifiés ou éthérifiés, ou bien où R1 représente un groupe phényle substitué par au moins un groupe hydroxy. 



     L'in@   bition de l'activité de l'oxytocitase par ces composés a été découverte en examinant l'effet des composés sui- vant l'invention sur la décomposition de l'oxytocine.      



   A cette fin, on compare la quantité   d'oxytocine   docom- posée par l'oxytocinase dans une solution contenant, outre l'oxy-   toine,   seulement de l'oxytocinase avec la quantité décomposée dans une solution contenant, de plus, la substance suivant l'in- vention qui inhibe cette décomposition- 
Il est apparu que le L-cystinyl-bis   (p-hydrox@pnénylamide)   et le L-cystinyl-bis-(2-phénoxyéthylamide) inhibent particulière- ment bien la décomposition de l'oxytocine. On a trouvé que par addi- tion de ces composés, la décomposition de l'oxytocine est ramenée, respectivement, à 22 et 10% de la valeur constatée en l'absence de tels composés. 



   Les composés suivant l'invention peuvent être préparés par des procédés connus pour la synthèse de substances voisines et par des procédés analogues. 



   Par exemple, on copule dans les conditions normales pour la synthèse des peptides, 1 mole de cystine et 2 moles d'une   amine R1NH2. On peut aussi copuler d'abord la cystéine avec 1 mole d'amine R1NH2 puis, par oxydation ménagée, faire re@@@r 2 woles du   cystéinamide formé pour obtenir   l   mole de   cystinediamide.        



   De préférence, les groupes amine de la molécule d'acide 

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 aminé sont protégés pendant la copulation, par exemple par trans- formation, avant la réaction avec l'amine R1NH2, de la cystine en 
N,N'-dicarbobenzyloxy ou N,N'-ditrityl-cystine et, après forma- tion de la liaison peptidique du groupe carboxyle, par élimination des groupes de protection par des procédés connus, par exemple à l'aide d'un mélange de HBr et d'acide acétique glacial. 



   La formation de la liaison peptidique des groupes car- boxyle de la cystine dont les fonctions amine sont protégées, peut également se faire de façon connue pour ce genre de réactions, par exemple de la façon décrite dans   "Advances   in Protein Chemistry" i volume V,   (1949),   pages 1 à 82 et volume XII (1957) pages 465 à   @     638   et dans le "Journal of the American Chemical Society", 77, , 1067   (1955).   



   On obtient d'excellents résultats en appliquant le procédé dit des anhydrides, suivant lequel on prépare d'abord l'anhydride mixte de cystine et d'un ester carbonique, de pré- férence un ester alkylique, par réaction de le cystine (dont les fonctions amine sont protégées) avec 2 molécules d'un ester chloro- carbonique, en présence d'un agent accepteur d'acide, de préférence   '   une amine tertiaire telle que la triéthylamine. 



   Dans ces conditions, on obtient l'anhydride mixte de formule : C-S - CH2- CHNHX - CO - 0 - CO- OY/2 où X représente le groupe protégeant la fonction amine, de préférence un groupe carbobenzyloxy, et Y représente un groupe hydrocar- boné, de préférence un groupe alkyle. Cette réaction se fait de préférence dans un solvant, par exemple un éther, de préférence , le dioxanne ou le tétrahydrofuranne. Avantageusement, l'amine 
R1NH2 est ajoutée au mélange de réaction sans séparation intermé- diaire de l'anhydride mixte, le diamide étant obtenu avec dégagement d'acide carbonique et formation de l'alcool YOR suivant la réaction : 

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 2    ' CHN    "2 l'2 8 - 2 CHNHX - CO - CO - OY"J 2 2 1 2 r- 8 - CH2 - CHNHX - CO'- NHRIJ 2 + 2C02 + 2YOH. 



   On obtient les rendements les plus élevés lorsque Y représente un groupe s-butyle, de sorte qu'on utilise, de préférence, du chlorure de s-butoxycarbonyle pour la formation de l'anhydride mixte avec la cystine. 



   Un procédé particulièrement avantageux pour préparer les composés suivant l'invention consiste à faire réagir avec l'amine R1NH2 un ester activé de cystine dont les fonctions amine sont protégées, L'ester dicyano méthylique de la N,N'-   dicarbobenzyloxy-cystine   convient particulièrement pour une telle réaction. 



   Les composés obtenus peuvent être transformés en compo- sitions pharmaceutiques de la façon habituelle, soit tels quels, soit sous forme de leurs sels d'addition d'acides non toxiques. 



   Le traitement à l'aide des compositions suivant l'inven- tion pendant l'accouchement se fait, de préférence, par adminis- tration intraveineuse lente d'une solution diluée du composé actif, de préférence sous la forme d'un sel d'addition d'acide non toxique, dans une solution saline physiologique, par exemple une solution à 1/500 - 1/50% en poids de substance active, par exemple à raison de 2 à 10 cm3/minute pendant quelques minutes à 1 heure. Si on le désire, l'opération peut être répétée plusieurs fois. Eventuellement, on peut administrer,également de préférence par injection intraveineuse lente, un mélange d'oxytocine et d'au moins un composé suivant l'invention dissous dans une solution saline physiologique. 
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  EXEMPLE 1.- L-cystinyl-bis-(2-nhénoxyéthylamide). s - CH2 - CH(NH2) - CO - NH - CH2 - CH 2 - 0 - 2 
Pour préparer l'ester bis-cyanométhylique de N,N'-bis- (benzyloxycarbonyl) L-cystinyle, on mélange   48   g de chloracétoni- trile refroidi avec   48   g de triéthylamine en refroidissant à environ 0 C. Ce mélange, maintenu entre 0 et 5 C, est additionné en 1 heure de 80 g de   N,N'-bis-(benzpyloxycarbonyl)-L-cystine   

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 pulvérisée. Le mélange est agité pendant encore 2 heures, puis on laisse la Masse visqueuse formée reposer jusqu'au lendemain.' Le   mélange   est additionné, sous refroidissement de 750 cm3 d'ecétate   d'ethnie   et agité pendant 1 heure à environ 5 C.

   Du chiorlhydrate de triéthylamine qui se sépare est éliminé par filtrat-ion et lavé avec 1 litre d'acétate   d'éthyle.   La solution dans l'acétate d'éthyle est lavée successivement avec 400 cm3 d'acide chlorhydrique 1 N, 400 cm3 d'eau, 400 cm3 de solution de bicarbonate de sodium à 5% et deux fois 400 cm3 d'eau. La solution   est   alors séchée sur du sulfate de sodium anhydre, puis concen- trée soue passion réduite. Le concentré est chauffé à l'ébul- lition avec 1200 cm3 de chlorure de méthylène et la solution obtenue est filtrée, après addition d'une petite quantité de "Nerit", après quoi le filtrat est concentré sous pression   @@ouite.   Le concentré est additionné de 100 cm3d'étha- nel et de 40   CET   d'éther diéthylique.

   L'ester bis-cyano méthylique se sépare en cristaux du mélange mis à reposer jusqu'au lendemain dans   vue   armoire frigorifique. L'ester est recueilli par filtra- tion, lavé avec un peu d'éthanol et d'éther et séché sous pres- sion réduite. Rendement 38,2 g.   Pojnt   de fusion 103-104 C. 



   De l'ester activé obtenu, 36,9 g sont dissous dans 150 cm3 d'acétate d'éthyle en chauffant   légère,ment,   La solution est refroidie à la   température   ambiante et   .Jditionnée   de 17,5g de   amine.   Un précipité gélatineux se forme lentement dans le mélange. Après avoir été maintenu pendant 2 heures à la température ambiante, le mélange est mis' dans une armoire frigorifi- que entre environ 0 et 5 C jusqu'au lendemain. Le mélange de réaction est alors émietté dans 300 cm3d'éther diéthylique. 



  Le précipité est essoré sous vide et lavé avec de l'éther, puis séché sous pression réduite et recristallisé dans 2,5- litres d'éthanol. Rendement 20,7, point de fusion 160-163 C. 



   De ce N,N'-bis-(benzyloxycarbonyl)-L-cystinyl-bis-(2- phénoxyéthylamide), 20,5 g sont soigneusement pulvérisés et intro- 

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 duits, sous agitation à la température ambiante, dans 250 cm3 d'une solution d'acide bromhydrique à 50% dans l'acide acétique glacial. Après la fin du dégagement d'anhydride carbonique (environ 1 heure) la solution est mélangée avec un litre d'éther diéthylique sec, ce qui fait précipiter le bromhydrate de   l'amide.   



  Le sel est lavé plusieurs fois avec de l'éther absolu, puis séché et dissous de nouveau dans 120 cm3   d'eau,.   La solution est filtrée et additionnée de 9 cm3 d'ammoniaque   concentrée   Le L-cystinyl-bis   (2-phénoxyéthylamide)   cr llin est recueilli par   filtration   Lavé avec de l'eau et séché sous pression réduite. 



  Rendement   10,1   g , point de fusion 77-80 C. 



    EXEMPLE   2.- L-cystinyl-bis- (4-hydroxyohénylamide) 
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Une solution de 5,08 g de N,N'-bis-(benzyloxycarbonyl) cystine dans 20 cm3 de   tétrahydrofuranne   sec est mélangée avec 2,95 cm3 de triéthylamine et 5 cm3 de   tétrahydrofuranne.   Le mélange est refroidi à -10 C puis additionné, sous agitation, de   @   cm de chlorure de butoxycarbonyle dilué avec un peu de tétrahydrofuranne. 



   A une température d'environ -5 C, le mélange de réac- tion est additionné, sous agitation, d'une solution de 2,3 g de p-aminophénol dans un mélange de   10   cm3 de diméthylformamide et de 12 cm3 de tétrahydrofuranne,   prs   quoi le   mélange   de réac- tion est agité pendant encore 1 heure en étant refroidi à envi- ron 0 C. Après que le mélange de réaction ait été mis à   @@poser     @   jusqu'au lendemain, le précipité (chlorhydrate du triéthylamine) est séparé par filtration. Le filtrat est mélangé avec 30 cm3   d'eau,   30 cm3 de chloroforme et 20 cm3 d'acide chlorhydrique.

   Après bonne agitation, la couche de chloroforme est séparée et la solu- tion aqueuse est extraite encore une fois   à   l'aide de 20 cm3 de chloroforme. Les solutions   chloroformiques   réunies sont agitées avec   14   cm3 d'acide chlorhydrique 0,5N, ce qui fait apparaltre un précipité gélatineux. Ce précipité est essoré sous vida   e;.   la 

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 couche chloroformique du filtrat est agitée encore une fois avec 
10 cm3 d'eau, ce qui fait se former un second précipité. Le mélange est additionné du précipité essoré et de   40   cm3 d'une solution de bicarbonate de sodium à 5%, puis l'ensemble est bien agité, après quoi le précipité est séparé.

   Le composé benzyl- oxycarbonylé obtenu ainsi est lavé plusieurs fois avec de l'eau et du chloroforme, puis séché sous pression réduite. Rendement 
1,94 g, point de fusion 155-160 C. 



   On pulvérisé soigneusement 0,50 g du composé benzyloxy- carbonylé ci-dessus qu'on introduit alors dans   5 cm   d'une solu- tion d'acide bromhydrique à 50% dans l'acide acétique glacial. 



   Après environ 40 minutes, le dégagement d'anhydride carbonique est achevé et le mélange est additionné de 14 cm3.d'éther absolu. 



  . L'amide précipite immédiatement dans ces conditions et est recueilli par filtration, lavé avec beaucoup d'éther diéthylique sec, puis séché sous pression réduite. Rendement 0,38 g. 



   REVENDICATIONS.      

**ATTENTION** fin du champ DESC peut contenir debut de CLMS **.

Claims

1.- Procédé de préparation de nouveaux cystinyldiamides. caractérisé en ce qu'en appliquant des procédés connus pour la synthèse de composés voisins et des procédés analogues, on prépare des composés et leurs sels d'addition d'acides de formule : EMI8.1 où R représente un groupe de formule : <Desc/Clms Page number 9> EMI9.1 où n= 0 ou le R2 représente un groupe alkylène de 2 à 6 atomes de carbone et Y1 et Y2 représentent des atomes d'hy- drogèhe ou des groupes hydroxy éventuellement estérifiés ou éthérifiés, ou¯bien où R1 représente un groupe phényle substitué par au moins un groupe hydroxy.

2.- Procédé suivant la revendication 1, caractérisé en ce que dans les conditions connues pour la formation des liaisons peptidiques, on copule 1 mole de cystine avec 2 moles d'une amine de formule R1NH2, où R1 a la signification qui lui a ét4 donnée dans la revendication 1.

3. - Procédé suivant les revendications 1 et 2, carac- térisé en ce qu'on fait réagir 1 mole de N,N'-dicarbobenzyloxy cystine avec 2 moles d'un ester chlorocarbonique pour former l'anhydride mixte que l'on fait réagir ensuite avec 2 moles d'une amine de formule R1NH2, après quoi on élimine les groupes car- bobenzyloxy du diamide formé.

4.- Procédé suivant la revendication 3. caractérisé en ce qu'on fait réagir 1 mole de N,N'-dicarbobenzyloxy-cystine avec 2 moles de chlorure de s-butoxycarbonyle.

5. - Procédé suivant les revendications 1 à 4, caractérisé en ce qu'on prépare du L-cystinyl-bis-(2-phénoxyéthylamide) et des sels de ce composé.

6.- Procédé suivant les revendications 1 à 4. carac- térisé en ce qu'on prépare du L-cystinyl-bis-(4-hydroxyphénylamide) et des sels de ce composé.

7.- Procédé de préparation de compositions pharmaceu- tiques, caractérisé en ce qu'on mélange ou on dissout dans un véhicule pharmaceutique habituel au moins un composé de formule <Desc/Clms Page number 10> EMI10.1 EMI10.2 1.t. i.¯ s le. s:;.;?d.f'iI:2':.tion qui lui a été donnée dans la revendica- tion 1. .t'll'jut à l'état de sel.

M.- cc4ç suivant la revendication 7, caractérisa e>1=, o=: '11/ c::r l'êpa:i?<9 UhO composition pharmaceutique comprenant uii !t8F,a?lg s,o,, '. .3 o#= d'au moins-un des composés cités (laÜ; la Í."e :'-3ndlfj: tion 7.

9.- Procède suivant la revendication 7, caractérisé EMI10.3 .!6 'J..,; .vn prépaie iin liquide pour injection intraveineuse en 1gs1at a Bicinp lin des sels cités dans la revendication 7 u :;. ; ï6 F ..ire phs iolo:,qae, 10o procède suivant les revendications 8 et 9, ca- -.ntp-;,s4 en ce qu30n pr4p=ne un liquide pour injection intra- veineuse contenant de l'oxytocine et un des composés cités dans- la revndication 7.

11. Composés de formule : EMI10.4 où R représente un groupe de formule: <Desc/Clms Page number 11> EMI11.1 où n = 0 ou bien 1, R2 représente un groupe alkylène de 2 à 6 .atomes de carbone et Y1 et Y2 représentent des atomes d'hydro- gèhe ou des groupes hydroxy éventuellement estérifiés éthérifiés, ou bien Rl représente un groupe phényle substitué par au moins un groupe hydroxy, EMI11.2 12.- Le L-cystinyl-bis-(2-phénoxqréthylamiàl) et ses sels d'addition d'acides. ' 13. - Le L-cystinyl-bis-(4-hydroxyphénylamide) et ses sels d'addition d'acides.

14.- Compositions pharmaceutiques, caractérisée en ce qu'elle comprend au moins un composé suivant la revendication 11.

15. - Composition pharmaceutique, caractérisée en ce qu'elle comprend au moins un composé suivant la revendication 12.

16.- Composition pharmaceutique, caractérisée en ce qu'elle comprend au moins un composé suivant la revendication 13.

17.- Procédé de préparation de nouveaux cystinyldiamides, en substance comme décrit ci-dessus avec référence aux exemples cités.