CH334466A

CH334466A - Procédé de préparation de nouveaux esters d'hormones corticosurrénales

Info

Publication number: CH334466A
Authority: CH
Inventors: Muller Georges; Velluz Leon
Original assignee: Chimiotherapie Lab Franc
Priority date: 1954-05-14
Filing date: 1955-04-21
Publication date: 1958-11-30

Description


  Procédé de     préparation    de nouveaux esters d'hormones     corticosurrénales       Certaines hormones corticosurrénales, no  tamment la cortisone (11-     déhydro    -17a -     hy        -          droxy-corticostérone),    l'hydrocortisone     (17a-          hydroxy-corticostérone)    et la     11-désoxy-corti-          costérone,    ont été commercialisées jusqu'ici  principalement sous forme de     21-acétates    dont  l'action n'est pas très prolongée.

   Ces acé  tates présentent la formule 1 dans laquelle  
EMI0001.0012     
    Le prix élevé de ces substances et la néces  sité de les administrer fréquemment, si elles  sont employées sous leur forme actuelle,  rendent désirable une forme dont l'action  soit plus prolongée. On a découvert que    les     hexahydrobenzoates    en 21, exercent cette  action.  



  Les     hexahydrobenzoates    permettent d'es  pacer les injections et d'éviter la surcharge  hormonale de l'organisme en réalisant une  absorption lente et continue de l'hormone chez  l'homme ou en médecine vétérinaire.  



  Ce résultat est tout à fait inattendu, car  les     21-benzoates    des mêmes hormones ne  présentent pas cette action prolongée et rien  ne pouvait laisser prévoir que la saturation  des doubles liaisons cycliques de l'agent d'esté  rification permettrait d'obtenir des esters à  action très prolongée. Les nouveaux esters  peuvent être employés en solution dans les  huiles végétales neutres additionnées ou non  d'un glycol et d'un sel organique tel que le       2-éthylcaproate    d'aluminium ou en solution  dans d'autres solvants injectables, ou encore  sous forme de suspensions     microcristallines     aqueuses, ou d'émulsions dans l'eau de solu  tions dans un tiers solvant en présence d'un  agent émulsionnant neutre et non irritant.  



  Le procédé suivant la présente invention  pour la préparation de     21-hexahydrobenzoates     d'hormones     corticosurrénales    de formule    
EMI0002.0001     
    consiste à faire agir de l'acide     hexahydroben-          zoïque    ou un dérivé fonctionnel de     celui-ci    sur  une hormone corticosurrénale de formule cor  respondante et à purifier le produit réactionnel.  



  Un mode de mise en     aeuvre    préféré de ce  procédé consiste à faire     agir    un halogénure       d'hexahydrobenzoyle,    par exemple le chlorure  ou le bromure, sur l'hormone libre en présence  d'une base tertiaire comme la     2-méthyl-5-éthyl-          pyridine,    la     pyridine    ou la     triéthylamine.    On  dilue de préférence le milieu réactionnel à  l'aide d'un solvant.

   Pour isoler et purifier le  produit réactionnel, on peut procéder comme  suit : on reprend par un solvant non miscible  à l'eau, comme l'éther, le benzène, etc., lave  avec un agent acide pour éliminer l'excès de  base tertiaire employée, puis avec un agent  alcalin pour enlever l'excès d'acide et l'acide  qui n'a pas réagi, et finalement à l'eau. On  distille le solvant après avoir séché la solution  et recristallise l'ester dans un solvant approprié.  Le produit est alors prêt pour l'emploi.  



  Selon une autre variante d'exécution du  présent procédé, on peut également employer  l'anhydride     hexahydrobenzoïque,    au lieu de  l'halogénure d'acide, en présence d'une base  tertiaire, les rendements étant toutefois infé  rieurs.  



  On peut aussi, bien entendu, estérifier les  hormones corticosurrénales en question par    l'acide     hexahydrobenzoïque        libre    en présence  d'un catalyseur d'estérification, mais les ren  dements sont alors moins bons que lorsqu'on  utilise le chlorure ou le bromure     d'hexahydro-          benzoyle.     



  Si on désire préparer une suspension     micro-          cristalline    de     l'hexahydrobenzoate,    on opère  selon les procédés connus pour transformer les  cristaux obtenus après purification en     micro-          cristaux,    c'est-à-dire qu'on peut effectuer par  exemple le broyage d'un mélange     d'hexahydro-          benzoate,    d'alcool     benzylique,    de     monooléate     de     polyoxyéthylène-sorbitol,    de     carboxyméthyl-          cellulose,    de     chlorobutanol,

      de chlorure de  sodium et d'eau dans un broyeur à boulets  sous atmosphère inerte.  



  Les hormones libres servant de matières  premières peuvent être obtenues, soit par sapo  nification de leurs acétates du commerce, soit  encore directement par synthèse. Quant au       chlorure        d'hexahydrobenzoyle,    on peut l'obtenir  commodément par action du chlorure de     thio-          nyle    sur l'acide     hexahydrobenzoïque,    selon       Darzens    et     Rost    (C. R. 1911,<I>153,</I> 773). Le  bromure peut être obtenu très facilement par  action du     pentabromure    de phosphore sur  l'acide     hexahydrobenzoïque.     



  Les nouveaux produits excellent par leur  grande     solubilité    en chloroforme. Les exemples  suivants illustrent l'invention.    
EMI0003.0001     
  
    <I><U>Exemple <SEP> 1:</U></I>
<tb>  <I>21-hexahydrobenzoate <SEP> d'hydrocortisone</I>
<tb>  HO <SEP> CO <SEP> - <SEP> CH2O <SEP> - <SEP> CO <SEP> -@
<tb>  OH
<tb>  O       On dissout 3 g d'hydrocortisone dans un  mélange à parties égales de     pyridine    et de  benzène anhydres. La solution refroidie est  additionnée lentement de 1,5     cm3    de     chlorure          d'hexahydrobenzoyle    dans le benzène.

   Après  repos à la température ordinaire, on dilue par  l'eau, puis extrait par le benzène qu'on lave  après décantation à l'acide chlorhydrique N,  à la soude N et à l'eau. On sèche, distille et  recristallise en méthanol. On obtient finalement  3 g (77 0/0) de substance fondant sur bloc à       172,1    C, puis à     234,1    C ;
EMI0003.0008  
    (c = 1 0/0, chloroforme).

    
EMI0003.0009     
  
    <I>Analyse:</I> <SEP> C28H400E <SEP> (472,6)
<tb>  Calculé <SEP> : <SEP> C <SEP> 71,16 <SEP> % <SEP> H <SEP> 8,53 <SEP> %
<tb>  Trouvé <SEP> : <SEP> C <SEP> 71,2 <SEP> % <SEP> H <SEP> 8,3 <SEP> %       Le     21-hexahydrobenzoate    d'hydrocortisone est  insoluble dans l'eau, peu soluble dans l'acétate  d'éthyle, le méthanol et le benzène, très soluble  dans le     chloroforme.    Ce produit est nouveau.  



  En utilisant dans les mêmes conditions opé  ratoires le bromure     d'hexahydrobenzoyle,    pré  paré selon Wagner et Moore (J. Am.     Chem.     Soc., 1950, 72, 974), on obtient le même  produit.  
EMI0003.0014     
  
    <I><U>Exemple <SEP> 2:</U></I>
<tb>  <I>21-hexahydrobenzoate <SEP> de <SEP> cortisone</I>
<tb>  O <SEP> <B>CO</B> <SEP> -CH=O-CO
<tb>  OH
<tb>  f
<tb>  O       En opérant de façon analogue à l'exem  ple 1, on obtient, à partir de 3,3 g de cortisone,  3,2 g     (75,0/0    de substance fondant sur bloc  à     219o    C ;
EMI0003.0017  
   (c = 1 0/0, chloro  forme).

    
EMI0003.0018     
  
    <I>Analyse <SEP> :</I> <SEP> C28H3800 <SEP> (470,6)
<tb>  Calculé
<tb>  C <SEP> 71,46 <SEP> % <SEP> H <SEP> 8,14 <SEP> % <SEP> <B>0</B> <SEP> 20,40%
<tb>  Trouvé
<tb>  C <SEP> 71,2 <SEP> % <SEP> H <SEP> 8,0 <SEP> 0/<B>0 <SEP> 0</B> <SEP> 20,5 <SEP> %         Le     21-hexahydrobenzoate    de cortisone est insoluble dans l'eau, peu soluble dans le méthanol,       solube    dans le chloroforme. Ce produit est nouveau.

    
EMI0004.0003     
  
    <I><U>Exemple <SEP> 3:</U></I>
<tb>  <I>21-hexahydrobenzoate <SEP> de <SEP> 11-désoxy-corticostérone</I>
<tb>  O <SEP> CH<B>2</B>O <SEP> C<B>O</B> <SEP> \
<tb>  l
<tb>  0       En opérant de façon analogue à l'exem  ple 1, et en     recristallisant    dans l'éther     isopropy-          lique,    on obtient à partir de 3,8 g de     11-dés-          oxy-corticostérone,    3,9 g (77 0/0) de substance  fondant sur bloc à 1130 - 1140 C ;

    (c = 1 0/0, éthanol).
EMI0004.0009  
    
EMI0004.0010  
    
EMI0004.0011     
  
    <I>Analyse <SEP> :</I> <SEP> C.gH4004 <SEP> (440,60)
<tb>  Calculé
<tb>  C <SEP> 76,3 <SEP> % <SEP> H <SEP> 9,2 <SEP> D/o <SEP> 0 <SEP> 14,5%
<tb>  Trouvé
<tb>  C <SEP> 76,3 <SEP> % <SEP> H <SEP> 9,3 <SEP> % <SEP> <B>0</B> <SEP> 14,711/o       Le     21-hexahydrobenzoate    de     11-désoxy-corti-          costérone    est insoluble dans l'eau, peu soluble  dans l'éther     isopropylique,    soluble dans l'acé  tone et le-chloroforme. Ce produit est nouveau.  <I><U>Exemple 4:</U></I>  On dissout 3 g d'hydrocortisone dans de  la     pyridine    anhydre.

   A cette solution, on ajoute  3 g d'anhydride     hexahydrobenzoïque,    F. 250 C,  préparé selon     Bartlett    et     Rylander    (J. Am.       Chem.    Soc., 1951, 73, 4275). Après un repos  de seize heures, le mélange réactionnel est    chauffé au bain-marie pendant trois heures  pour compléter la réaction. On refroidit, verse  dans l'eau et extrait au benzène. Les extraits  benzéniques réunis sont lavés à l'acide chlor  hydrique dilué, à la soude puis à l'eau. La  solution benzénique ainsi traitée est distillée à  sec.

   Après recristallisation en méthanol, on  obtient 1,5 g de     21-hexahydrobenzoate        d'hydro-          cortisone,        soit        un        rendement        de        38        %.        Le     composé a les mêmes constantes que celui  obtenu selon l'exemple 1.  



  <I><U>Exemple 5:</U></I>  On traite selon la technique de l'exemple 4,  la cortisone (3,3 g) par l'anhydride     hexahydro-          benzoïque.    Le rendement final en composé  identique à celui obtenu d'après l'exemple 2       est        de    2     g,        soit        47        %        de        la        théorie.     



  <I><U>Exemple 6:</U></I>  En partant de 3,8 g de     11-désoxy-corti-          costérone,    la technique de l'exemple 4 fournit  1 g de     21-hexahydrobenzoate    de     11-désoxy-          corticostérone,    F.     11311-        114o    C, identique au  composé obtenu selon l'exemple 3.

Claims

REVENDICATION Procédé de préparation de 21-hexahydrobenzoates d'hormones corticosurrénales de formule EMI0005.0003 R <SEP> Co <SEP> -CH2O-CO-O <tb> v <tb> R <tb> O <tb> H <SEP> H <tb> dans <SEP> laquelle <SEP> R <SEP> ou <SEP> = <SEP> O <SEP> et <SEP> R' <SEP> = <SEP> H <SEP> ou <SEP> OH, <tb> H <SEP> OH caractérisé en ce qu'on fait agir de l'acide hexahydrobenzoïque ou un dérivé fonctionnel de celui-ci sur une hormone corticosurrénale de formule correspondante et qu'on purifie le produit réactionnel. SOUS-REVENDICATIONS 1.

Procédé suivant la revendication, carac térisé en ce qu'on fait agir un halogénure d'hexahydrobenzoyle sur ladite hormone corti cosurrénale en présence d'une base tertiaire. 2. Procédé suivant la revendication, carac térisé en ce qu'on fait agir l'anhydride hexa- hydrobenzo1ique sur ladite hormone cortico surrénale en présence d'une base tertiaire. 3. Procédé suivant la revendication, carac térisé en ce qu'on fait agir l'acide hexahydro- benzoïque sur ladite hormone corticosurrénale en présence d'un catalyseur d'estérification. 4.

Procédé suivant la revendication, carac térisé en ce que ladite hormone corticosurrénale est l'hydrocortisone. 5. Procédé suivant la revendication, carac térisé en ce que ladite hormone corticosurrénale est la cortisone. 6. Procédé suivant la revendication, carac térisé en ce que ladite hormone corticosurrénale est la 11-désoxy-corticostérone. 7. Procédé suivant la revendication et la sous-revendication 1, caractérisé en ce qu'on utilise le chlorure de l'acide hexahydroben- zoïque. 8. Procédé suivant la revendication et la sous-revendication 1, caractérisé en ce qu'on utilise le bromure de l'acide hexahydroben- zoïque.