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Coapo.1iion 'r&nqil1.antt approprié au J8u1&'8IIft, de l'hyper1"ttabilit4 mental#*
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La prêtent* invention concerne un* ompagît4 ¯"101l181e nouvelle servant à soigner l'hyp.r1rr1i&bil1t4 mentale et un pro- eddi de traitement distres b1n. tûuffMNt 4...... attsot4oni l'invention concerne notll4tl1tnt une Composition B4di<iaâl< nouvelle# capable de produire un effet tranquilliiant sans ,f04Mi,. de addi- tion, d'hypnose et de narcoloo On dispose actuellement de certains a4âiMM< OOM\1' pour leur'effet trqu1111Ian.
Toutefoiso eM a4di$<MeHt< tran- qu11U,.a.ntl produisent égalment, dans une oort&iho &4 urej un 'd.t10n, 8' t-à"di?$ un état de tomolonot, de dépression tentalt ou une porte de 1#aouitd mentale* Conrormim.nt 1 la littérature, l'o-thyl-|- thyiyilra* ! aide rut .dm1n1Itr., titre .xp4r1mtnt&1, . des po1.IOI\I, des
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grenouilles, des souris et des lapins et on trouva quelle produi- ;
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sait une narcose profonde et# à faibles doses administrdes à des
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lapins et à de souris, une stimulation de la respiration {1,0, ' Herculov, Archives des Sciences Biologique*. -foluat 42, page 7', 1936, résumé anglais 4 la page 1430 chomlesl Abstraotap volume )1# page 8027, 1937)4 ' Toutefois en a trouvé que l o-éthyl-Ê**éthylvaléramid produisait de tagon surprenante chez des être humaine souffrant d'hfP.r1rr1tab11itl mentale un effet tranquillisant exempt de toute narcose ou même de sudation ou d'hypnoses L'intention vise à ar'" une préparation médicinale nouvelle servant à Soigner l*hp<!'i!'yi'*
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tabilité mentale de* êtres humain..
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Lbinventlon crée également un procidd de tmitoant nouveau servant à soigner 10hyporirritabîlttd mentale eheit les
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êtres humain .
L'invention crée, en outre, une préparation médicinale
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-nouvelle serrant à soigner lthyporirritabilitd mentale des êtres humains sans produire de sédation, d'hypnose, de narcose et d'4;...
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analogues*
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Diverse autres caractéristiques, y compris la Miwe au
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point d'une préparation médicinale nouvelle et d'un procédé de
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traitement servant à soigner l'hyper1rr1tab11:L. mentale et les troubles Ipa.modiqu8. d'êtres humains qui en sont atteint*, rose sortent d'ailleurs de la deicription détaillée qui suite.
La préparation médicinale contorme à l'invention contient, sous la famé d'une unité de posologie par voie craie, de 11o-'th,1- 0-mèthylvaléramide dans un excipient pharmaceutique approprié à l'administration par voie oral.. des êtres humain., tc.4thyl-e. méthylvaldramide étant présente en une quantité comprise entre ont, viron 10 et environ 250 mg par unité de posologie par voie orale* Le procède de l'invention consiste à administrer par voie orale à des êtres humains atteints d'hyperirritabilite mental.:
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une composition sous la forme d'une unité de posologie par voie j
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orale contenant un excipient pharmaceutique permettant l'adm1niJ. 'i tratîon par voie orale à des ttres humains et une quantité oca.
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prise entre environ 10 et environ 250 mg dge-êtyl-O-zdthylriléra- mide par unité de posologie par voie orale.
Comme on l'a mentionné, on a trouvé que l'a-éthyl-p" méthylvaléramide produisait, par administration à des êtres hu- mains atteints d'hyperirritabilité, un effet tranquillisant exempt
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d'effet sédatif. Ceci signifie que l'administration d>a.dthyl-0- méthylvaléramide produit chez les personnes atteintes d'hyperirri-
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tab111té mentale un effet calmant, c'est-à-dire aboutissant à un état de sérénité insouciante sans produire la somnolence, la dépres- sion mentale ou la perte de l'acuité mentale qui sont associées à la sédation. Aux niveaux de posologie produisant l'effet tranquil- lisant constaté, il ne se produit pas d'hypnose ou de narcose chez les êtres humains.
Par conséquent, dans le cas d'êtres humains, le composé semble être un agent conférant une indifférence psychique
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véritable. L'état d'hyperirritabilité mentale traité conformément à l'invention peut être produit ou se manifester par une anxiété, une tension, une appréhension excessive, un trouble émotif, une agitation, une agressivité et des symptômes analogues Comme il
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ressort de ce qui suit, les êtres humains atteints 4'hyper1rrita- bilité mentale associée à des troubles spasmodiques tirent un profit particulier de la composition et du traitement conformés à l'invention.
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Pour préparer les compositions de l'invention, l'a-éthyl- g-méthylvaleramide est combinée avec une quantité importante d'un excipient pharmaceutique permettant l'ingestion orale par des êtres humains. La composition peut affecter la forme d'un élixir, d'une suspension, d'une poudre pouvant être mise en suspension dans des milieux liquides, de comprimés ou de capsules* Tout excipient pharmaceutique classique permettant l'administration par voie orale peut être employé, par exemple la gélatine dans le cas de capsules, différentes combinaisons d'eau, de glycols, d'huiles, d'alcool et de composés analogues dans le cas d'élixirs et de suspensions, des substances amylacées, des sucras, du Kaolin, des sels, des lubrifiants, des liants, etc.,
en diverses combinaisons, dans le cas de poudres et de comprimés. Ces derniers constituent la forme
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préférée la plus avantageuse de posologie par voie orale* t
En vue de produire les effets nouveaux constatés sur des
1 êtres humains, les compositions doivent contenir une quantité com @ prise entre environ 10 et environ 250 mg d'a-éthyl-ss-méthylvaléra- mide par unité de poslogie et, dans la plupart des cas pratiques, une unité de posologie,contient d'environ 50 à environ 200 mg du composé par unité.,
Les exemples suivants, donnée à titres non limitatifs, illustrent l'invention.
EXEMPLE 1.- Un mélange de 1 952 g (8 moles) d'éthyl-(sec-butyl)- malonate de diéthyle, 2 250 g (40 moles) d'hydroxyde de potassium, 2 100 ml et 1 200 ml d'alcool éthylique à 95% fut agité et chauffé au reflux pendant 8 heures. Le mélange fut soumis à une distilla- tion et l'alcool fut éliminé à la trompe à vide. Le mélange fut traité avec 1 500 ml d'eau et concentré par distillation sous vide. La solution de base fat refroidie et extraite à l'éther afin d'éliminer toute quantité de m&lonate n'ayant pas réagi. La phase aqueuse fut refroidie et traitée avec 1 200 ml d'acide sùlfurique concentré et 2 000 ml d'eau, puis elle fut extrait* à l'éther.
L'extrait d'éther fut évaporé et l'huile fut séchée par distillation au benzène. L'huile anhydre fut chauffée à 150-160*C pendant 3 heu- res (le dégagement des gaz fut important lorsquéla température. atteignit 155 C). La température fut ensuite élevée à 200 C et fut maintenue à cette valeur pendant 20 heures. L'huile fut distillée pour donner plusieurs fractions à gamme de points d'ébullition comprise entre 190 C et 225 C, constituant probablement un mélange de l'acide désiré et de son ester éthylique.
Toutes les fractions furent rassemblées et l'huile en quantité de 1 050 g (7,3 moles) fut traitée avec une solution d'hydroxyde de sodium préparée en dissolvant 350 g (plus de 8 moles) d'hydroxyde de sodium dans 2500 ml d'eau. La solution de base fut extraite à l'éther, la phase aqueuse fut acidifiée avec de l'acide sulfurique concentré.
La solution acide fut extraite à l'éther* L'extrait d'éther fut évaporé et le résidu fut distillé. Les fractions à gamme de points
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ct"bu1J:1.t1on allant de 214*C à 225*C et à gamme d'indices de réfrac- tion (n7) allant de 1,4240 et 1,4272 furent rassemblées pour don- ner l'acide Q-.sthfl..mdthflval'r1qu..
Un échantillon de 702 g (4,8 moles) diacide a6thyl, s . m4thflvalr1qu. fut agité et traité avec 590 6 (5 =les ou 369 ml) de chlorure de thionyle. La solution t'ut chauffée à 40' après ad- dition de 200 ml de chlorure de thionyle. A la fin de cette addi- tion, la solution fut chauffée au reflux pendant une heure, puis
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distillée pour produire le chlorure da-éthyl-p-méthylvaléryle, bouillant à 85-95 C, sous la trompe à vide.
Deux litres d'ammoniaque (à 28) furent traités avec
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754 g (4,5 moles) de chlorure dPa-éthyl-9-méthylvaldryle en agitant et en refroidissant de façon que la température ne s'élève pas au- dessus de 15 pendant l'addition. Après avoir ajouté tout le chlo- rure, la solution fut agitée pendant 1 heure, puis on la laissa reposer à la température ambiante pendant une nuit. La phase solide fut recueillie par filtration, lavée deux fois avec de l'euu et recristallisée deux fois dans un mélange d'acétone et d'eau.
Le produit fut amené à traverser un tamis de 0,84 mm d'ouverture de mailles, il fut agité avec 2 litre* d'une solution de carbonate de sodium à 5%, recueilli par filtration et lave aveo
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de l'eau pour donner l'a.thfl.-mdthllv.l.ram1de fondant à 114-11$'C.
La quantité d'azote donnée par le calcul sur la base de la formule "S",7NO est N a 9s7gi l'analyse donne N . 9,80.
EXEMPLE 2.- Les formules suivantes peuvent être employées pour préparer- 1 350 comprimés de 259,2 mg contenant chacun 100 mg
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d'a-dthfl.-mQthylvalérw#1del a-éthyl.-#élylvàléram1de 139,061 g Phosphate de calcium dibasique 85,05 g Amidon (charge) 36,708 g Amidon (agent de granulation) 2,527 g Amidon (agent de désintégration) 85,05 g Stéarate de calcium 1,62 g
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Des suspensions aqueuses homogènes 4'a.'th,1.J..a14r1d' peuvent être préparées, par exemple, en utilisât 0,M en poids de carboxyméthyloollulose de sodium et z en poids de polyéthylène- glycol-300.
' Des exemples montrant l'activité pharmaceutique de 1'a-
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éthyl-P-méthylvaléramide sont donnés ci-après$ ,
A. Un enfant du sexe masculin, âgé d'un an et pesant environ .6,8 kg, présentant une hyperirritabilité prononcée se manifestant par des cris continuels et une quadriplégie spasmodique, reçut
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50 mg d'a-éthyl-g-méthylvaléramide sous la forme d'un demi-comprimé de 100 mg à entaille broyé dans de l'eau. Au bout de 3/4 d'heure, son extrême irritabilité avait disparu, ses cris avaient cessé, il regardait le milieu ambiant avec intérêt et s'intéressait à son entourage. En outre, ses quatre membres qui, au préalable, étaient le siège de spasmes violents, se détendirent, de sorte qu'ils purent être facilement fléchis et étendus.
B. Un enfant du sexe féminin, âgé de 10 mois et pesant environ.
7,48 kg, présentant des spasmes sévères aux quatre extrémités et
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étant hyperirritable, reut 100 mg d'a-éthyl--méthylvalramide sous la forme d'une tablette de 100 mg broyée dans de l'eau (une dose de 10 mg/kg de poids corporel). A la suite de l'administration, son état irritable cassa élises quatre extrémités, qui étaient au préalable le siège de spasmes violents, se détendirent de façon satisfaisante.
C. Un enfant du sexe féminin âgé de 15 ans et pesant 22,68 kg, extrêmement irritable et atteint d'une quadriplégie spasmodique,
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reçut J.û4 mg dOo-6thyl-0-méthylvaléramide sous la forme d'un com- primé de 100 mg broyé dans de l'eau. Un certain changement de 1'é- tat musculaire fut remarqué au bout d'une heure, la durée étant' d'environ 3 heures. En outre, la patiente montra une diminution prononcée de son irritabilité. , . D. Un enfant du sexe masculin, âgé de trois ans et pesant envi-
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ron 13,61 sg,présentant une hémiplégie du coté gauche et un retard t dément, reçut 50 zig d'o-éthyl-9-méthylvaléraaide sous la forme 1
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d'un d.ai-ooapf1.' de 100 ne broyé dans de l'eau.
Après ladmin,r. tration, on remarqua une certaine détente musculaire, Les troubles apastnodiques du côté atteint cessèrent et la fonction normale tut maintenue sur le sôté non atteint.
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ts Un enfant du sexe féminin âgé de 3 Mm de demi, pendant envi- ron 15,67 ka, présentant une hyp.r1,r1tabi11t' associée à une quadriplégie spasmodique, reçut 100 ag d#a-éthyl-e-cithylvaléramide tout la forme d'un comprimé de 100 mg broyé dans de l'eau. L'irri- tabilité diminua sensiblement.
De nombreux essais de toxicité aigu% ont montré que
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l'Q.'thyl-,.m'thyl,al'ra#1d. natat pas plus toxique que le m'pro- beate, un médicament tranquillisant bien connu dans le commerce, et qu'elle est moins toxique que le butabarbytal et liothohlorvynolb
De nombreux essais ont été effectués sur des animaux' inférieur , tels que souris, rats, hamters, ehats, chiens et singes* Des singes rhésus hostiles et agressifs furent apprivoises, de sorte que les animaux ne manifestaient pas d'hostilité vis-à-vis de l'opérateur. Les singes traités ne contrèrent aucune crainte et conservèrent leur vivacité aux stimuli sensoriels,
un bon appétit et une pleine conscience de leur milieu ambiante La tranquillité produite chez les singes dura jusqu'à 24 heures. Chez les singes traites, il ne se présenta aucun signe de la Catatonie qui est observée chez les singes à la suite d'une administration de chior- promazine et de réserpine,
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B.it.IY.4.ii.
**ATTENTION** fin du champ DESC peut contenir debut de CLMS **.