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Nouveau sel d'armonium quaternaire et procédés pour le préparer.
La présente invention se rapporte à un nouveau composé chimique utile pour le traitement des infections parasitaires et
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à dis procédés x.?<ir 1e préparer. Plus particullèrent, elle con- cerne un nouveau ses, à savoir le 7-c2oro-4-tydroXY-J-uinoléine- carboxylase d'Iridazo,z-a:3,4-a'-diçuiroïélne-15-iu de formule:
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qui, recristallisé dans l'éthanol aqueux, donne le trihydrate fon- dant avec décomposition à 225,5 C.
Le produitci-dessus est obtenu suivant l'invention
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en faisant réagir de l'hydroxyde d'iraidazol,2-a:3,4-a,diquir.o- lelne-15-iun directement avec de l'acide 7-chloro-4-hydroxy-3- quinoléine-carboxylique en quantité équimoléculaire, ou bien après
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formation d'un sel quaternaire hydrosoluble par réaction de l'hy- droxyde avec un acide hydrosoluble, comme l'acide acétique, ou :
or- , mique en faisant réagir le sel quaternaire avec une quantité équimo-
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léculaire d'un sel alcalin de l'acide 7-'chlorc-.-hydroxy-3-cuino- léine-carboxylique. La réaction est exécutée dans l'eau cu dans .un solvant organique aqueux à la température ordinaire suivant les procédés classiques de préparation des sels.
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Des compositions contenant une quantité thérupeutique- ment effiçace (par exemple 12,5 mg à 1 g par dose unitaire) de 7-ehloro-4-hydroxy-3-qulnoléine-carboxylate d'imidazo/1,2-r..:3,4-a' diquinoléine-15-ium se distinguent par leur haute efficacité à l'égard de nombreux vers, notamment les cxi-1ares, ar:ylotccs, trichocéphales et autres nématodes. Les compositions sont activas en administration par voie orale d'une dose unique et sont rela- tivement exemptes d'effets secondaires indésirables aux doses thérapeutiques. En outre, les compositions ont également des
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effets antibactériens, antiamibiens et aatitrichcmcniques intées- sants permettant le traitement unique d'infections -;;=tij.ies pro- . voquées par plus d'un agent pathogène.
" L'hydroxyde d'imidazo,2-a:3,4a'jdiqui::o161ne-1-ti::. de départ est préparé avantageusement par échange d'ions à par- tir de 1*ioàure correspondant: une solution aqueuse de 1'iodwe est mise en .intact dans un solvant approprié, comme l'eau ou - l'alcool aqueux, avec une résine échangeuse d'ions base forte sous
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forme hydroxylée. L'hydroxyde de diquir.cléiniun obtenu par écran3,- deions à l' état de solution aqueuse est utilisé de pru'férence s.Ji>c=x linvention sous cette forme sans être isolé ou purifié. L'iodure (point de fusion 325 c) est préparé en condensant de la quinoléim avec de la quinaldine en présence d'iode (4, 1 et ? 2 mol2s res?.';fve ment) dans un solvant organique inerte.
L'invention est illustrée par les exemples suivants.
EXEMPLE 1 -
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De l'hydroxyde d'imidazo,z-a:3,4-adiçuir.olei::e,-1-
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ium (obtenu en mélangeant de l'iodure d'imidazoÔ,2-a:3,4-a diqUino iéine-15-ium (39,6 g; 0,10 mole) avec 100 g d'une résina échangeuqe ; d'ions base forte sous forme hydroxylée (résine Àmberlite IRA-410, sous =orme hydroxylée) dans l'eau (400 cà3) pendant 2 heures, puis en filtrant et en évaporant le filtrat à siccité sous vide} est repris dans du méthanol (275 cm3) et additionné, sous agitation, d'une solution d'acide 7-chloro-4-hydroxy-3-quinoléine-càrboxylique
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(0,10 mole) dans le diméthylformamide (275 cm3; chauffé à 70-SOOC).
De l'eau (500 cm3) est ajoutée au mélange de réaction, puis le mé- lange est refroidi dans de la glace. Le produit solide qui se sé- pare, à savoir le 7-chloro-4-hydroxy-3-quinoléine-carboxylate
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dPimidazoe,2-a:3,4-a.!-,74quinoléine-15-ium trihydraté est recueilli par filtration, lavé avec de l'eau et recristallisé dans l'éthanol
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aqueux; point de fusion-225,5"C.
EXEMPLE 2 - Une solution d'hydroxyde d'im1dazoLI,2-a:),4-ad1qui- noléine-15-iua 0,60 mole à l'analyse; obtenup en mélangeant 250 g (0,63 mole) d'iodure d'imidazo,2-a:3,4-a'Jdiquinoléine-I5-ium dans 2 litres d'eau avec 500 g d'une résine échangeuse d'ions
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basa forte (Amberlite IRA-410) pendant 2 heures à la température ambiante, en filtrant et en lavant la résine avec de l'eau) est mélangée avec de l'acide acétique (36 g; 0,60 mole). La solution @
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obtenue contenant de l'acétate d'imidazo,2-a:3,4-sJdi#Ulr,oléir,a- 15-ium est additionnée d'une solution d'acide ?-chloro-4-hyd:oxy-3-quL noléine carboxylique (0,60 mole) et d'hydroxyde de sodium (1,20 mole) dans 3 litres d'eau. Le mélange obtenu est agité pendant 0,5 heure.
Le produit désiré qui précipite sous la forme d'un solide, à savoir ;
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le 7-ehloro-4-hydroxy-3-quinoléine-carboxylate d'iaidazo±l',2-a:3,4-± diquinoléine-15-ium trihydraté, est recueilli par filtration, lavé avec de l'eau et recristallisé dans l'éthanol aqueux. Le produit est identique à celui de l'exemple 1.
L'iodure de diquinoléinium utilisé dans les procédés ci- dessus est préparé de la façon suivante:
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À une solution agitée de 516 g (4,0 noies) de quinoléine et de 143 g (1,0 mole) de quinaldine dans 350 cm3 de chloroben- zène à la température ambiante,on ajoute en une fois 508 g (2,0 moles) d'iode. Le mélange est chauffé à 110 C pendaut 24 heures, refroidi à 45 C et filtré. Le tourteau de fitra- tion est lavé plusieurs fois avec de l'acétone et séché pour donner 311 g de produit brut. Le produit brut est mis en sus- pension dans 450 cm3 d'éthanol et dans 450 cm3 de pyridine, puis le mélange bien agité estchauffé au bain de vapeur pendant
3G minutes.
La suspension est refroidie et le produit est séparé par filtration, lavé av±c de l'acétone et séché; point de fusion 325 C. Solubilité dans l'eau, 0,10 g/100 cm.
REVENDICATIONS.
1 - Procédé de préparation du 7 -chloro-4-hydroxy-3 -qui-
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noléine-carboxylate dfimidazo.,2-a:3,4-a/diçuir.oléine-i5-iun qui est un nouveau composé, caractérisé en ce qu'on fait réagir de l'hy- droxyde d'imidazoLl,2-a:3,4-a>diquinoléi^e-IS:u: ou un de ses 1>1s 1 quaternaires hydrosolubles avec une quantité équimolaire d'acide @
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7-chloro-4-hydroxy-3-quinoléine-ca:boxylique ou d'un de ses sels Alcalins, respectivement, en présence d'un milieu aqueux.