Page 10, ligne 1 , il y a lieu d'apporter al mention suivante : "point de fusion 133-135'". Il faut donc lire : "fonyl)-urée, point de fusion 133-135 " Lettre rectificative jointe pour valoir comme de droite à la -date du 26/4/57 : Au paragraphe concernant Les revendications aux points a-b-c-d-e-filya lieu de lire, à la place de méthylées
ALCOYLEES Page 18 lignes 12/13- lignes 16/17,, Page 19, lignes 2. 10, 13/14 18/19.
**ATTENTION** fin du champ CLMS peut contenir debut de DESC **.
Le diabète chez l'homme se traite habituellement au moyen d'un régime alimentaire striot et d'injections d'insuline, Au cours des quelques dernières dizaines d'années, les essais n'ont point manqué pour remplacer l'insuline par un antidiabétique efficace à prendre par voie buccale. Les préparations essayées jusqu'ici, par exemple . les bisguanidines avec un reste alooylène à poids moléculaire élevé, n'ont pas donné satisfaction, à cause de leur toxicité. D'autres analogues/ substanoes/(glyooquinines) se sont avérées d'une efficacité incertai- ne.
D'autres combinaisons encore se sont bien avérées efficaces à la suite d'essais sur animaux mais, en raison de leurs répercussions accessoires, par exemple de leur toxicité, elles ne sont pas arrivées jusqu'à l'essai clinique. A ce dernier groupe appartiennent les déri- vés hé'térooycliques du sulfanilamide, notamment les sulfanilylthio-
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diazolg avec un reste d'éthyle, d'isopropyle ou de butyle.
Il faut donc exiger d'un ao.tic!iabétiq,ue: une faible toxicité, en -narticulicr pourrie foie, ls glandes surrénales et le système
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nervt.ux central, et une action certaine, Il est nécessaire en outre
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que;; la substance intéressée n*agi --;:*-# pas par à-coups mais de façon continue afin que soit évitée la w "iç'" j'hypoglycémies.
L'objet de la présente 'i<..a #..#--# ,-=on3¯rlte en la fabrication d'un nouveau groupe de sulfort,::¯: : -> . # . I&nt , dans .une large mesure, aux dites exigences. Alors qu'on n'a r,..¯¯:ay:x les sulfanilylthiodla.- zols que sur des animaux et que, :ax:ii les nombreux autres sulfani- lamides, on n'a pas eu connaissance d'81iets hypoglycélliiques, les
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nouveaux sulfonaujide,;
eY;:r,1'oont une infltit-noe certaine et homogène sur le bilan hydrates de carbone de l'.!1('.:1,C- sans répercussions toxi-
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ques appréciables.
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Il s'agit, dans les combinaisons nouvelles, ds su?far¯.ca.rba-
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mides de la formule
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ou X et y représentent de l'hydrogène des groupas alcoyles ou alooxy-
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les et peuvent être semblables ou dilférents, où RI et R 3 rurréseritent des restes saturés ou non saturas, ::'11 cl1'.f!ie ouverte ou en an- neaux, contenant une ou '.)lu:1ieur fois das hÓ t'.3ror-.to.úes S, 0 et/ou F, P.. pouvant être aussi de l'hydrogène et 1'J ot Fa J ouTrat aussi former un anneau comMun avec l'atome c!.'azotG 1; de la sulfonylurée.
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Le groupe -11 /Rl peut être pil'!.' cxe.-tple entre autres: I,e -I,T pu4 etxe r trntïe a,utr :
R2
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MethoxY-TIropylfln1ine -UH-OK 3 -OH ' -OK 3 -O-0H.. o Ethoxy--oropylumine r rr ¯,, u - -O-ûH. -OH Ethoxy-'oropylumine . ¯3-. x, ,s.r¯-,ï7 propoxy-propylamine -'Ir-Gr<'J -;H.::? -OH2-0-UH.:) -;fi 3 -CH3 .j y 3 3 3 propoxy-éthylaiaine -irH-OH., -OH,..'-()-OH -OH2-0F" 4 vi
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Ethoxy-éthylamine -NH-OHS-OH=0-OH2-OH Ethoxy-Rthylenoxy-éthylamine -NH-OH -OH -0-OH=OH-0-OH -OH Méthoxy-éthylenoxy-éthylamine -NH-OH 2-OH 3 -O-OH=OH-O-CH Ha-1Ha cl -Tétrahydrofuryle-méthylam1ne -KH-0H¯-0H CH¯ OH -0 3-Propyle-dioxane-l,
3-aiûln8-5 13H-CH/ OH-OH 2-OH 2-0% 0H3 0 O-OH -OH fj -D1éthoxy-éthylamine -NH-OH -OH 0-ali2-OH3 -Diéthoxy-étiiylamine -KH-OH -OH 2" O-oH2 -QH3 Méthyle-sulphydrate-propylamine -NH-CHS-CHZ-CHS-S-CH3 333 Ethyle-sulphydrate-propylamine -NH-OH -OH -OH -S-OH 3 -OH ' 3 Diméthylaminopropylamine -NB-OH -OH -OR -N /OH3 CH3 Comme il ressort de recherches approfondies sur'les propriétés
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pharmacologiques de ce groupe de sulfoilamides, l'action hypoglyoémi- que des sulfonylurées avec substitution N2 n'estpas limitée en soi aux combinaisons avec les restes oi-avant définis qui forment l'objet de la présente demande. L'ampleur et la nature des répercussions ao- oessoires semblent être liées de près à la nature des substituants de N2.
Alors que les dérivés alooyles supérieurs sont relativement toxi-
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ques, la présence dthétéroatomes dans les substituants de N- 3 provoque une diminution étonnamment forte de la toxicité sans que soit influen- oée l'efficacité antidiabétique; ainsi, par exemple, la dose mortelle
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est, pour la H 1 -toluolsulf onyl-KT 3 -méthoxypropyle-urée 5 à 6 fois plus élevée environ que pour la Nl-toluOlsulfonyl-N2-n-butyl-urée. La oons- tatation qui est à la base de la présente demande et selon laquelle la présence des hétéroatomes S, 0 et/ou N provoque une forte diminu- .tion de la toxicité, est confirmée par la comparaison des autres sul-
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fonylurées aussi et semble être d'une application générale.
Les combinaisons de la présente demande n'exercent aucune ac- tion baotériostatique comparable aux sulfanilamides, ce qui peut être un avantage dans certains cas où elles sont employées comme substances hypoglycémiques, Ainsi, par exemple, la flore intestinale n'est pas affectée et il est non, le. question, en cas d'usage pro- longé, que les germes pathogent 'scootument aux sulfanilamides, oe qui serait éventuellement \ redouter.
La fabrication des suif selon formule ci-avant se fait d'après les méthodes habituelles pour formation d'urées substituées. En général cependant la méthode la plus simple, c'est- à-dire la réaction d'un sulfonylchlorure avec une urée substituée, conduit à un échec car on obtient, à côté d'autres matières, des ren- dements relativement faibles. Ceci s'explique par le fait que le reste de sulfonyl non seulement arrive à l'atome d'azote mais se com- bine de préférence avec l'oxygène de l'isoforme pour dissocier ensui- te l'acide sulfonique avec formation d'un cyanamide substitué.
Les nouvelles combinaisons se fabriquent, selon l'invention, en faisant réagir selon l'équation ci-après un chlorure d'acide car- bamique substitué et un sel de sulfonamide.
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On peut en outre faire réagir par exemple, un sulfonamide aveo un ester de l'acide isocyamique, de préférence ici aussi sous forme d'un sel de Na ou de K
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On peut aussi, inversement, produire le sulfonylisocyanate en
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partant d'un dérivé approprié d'un sulfonamide et le faire réagir avec une aminé appropriée selon formule
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On peut par exemple obtenir le sulfonylisocyanate en partant d'un sulfonylchlorure et de cyauate d'argent ou d'un sulfonamide avec du phosgène ou par décomposition thermique d'un dérivé sulfonyle approprié de l'acide carbamique.
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loi, le reste R entr'autres peut être, par exemple, un reste substitué ou non substitué d'alcoxyle,
de phénoxyle, d'alcoylamine ou de phénylamine , de dialcoylamien, de diphénylamine ou enfin de sulfonylamine.(A cause de la grande puissance réaotionnelle de sem- blables sulfonylisocyanates, il convient de procéder à la dissocia- tion thermique en présence de l'aminé prévue pour la réaction, laquel- le se condense aveo le sulfonylisocyanate qui se forme, dans la me- sure ou celui-ci devient libre, pour cette raison, le reste R doit être choisi tel que le produit H-R auquel il donne naissance qui, par exemple, peut être un alcool ou une aminé ou un sulfonamide, puisse se séparer facilement de la sulfonylurée formée et ne contre- carre pas l'action du reste d'aminé R1R2HH que l'on veut introduire).
Les moyens ci-dessus ne' sont toutefois nullement les seuls qui donnent les combinaisons désirées. On peut aussi, par exemple, faire réagir un alcoyléther d'iso-urée substitué avec un chlorure d'acide sulfonique et dissocier selon l'équation ci-après la sulfonyliso-urée qui s'est formée, par traitement avec un hydracide halogénique HX, en un halogénure d'alcoyle et en la sulfonylurée désirée.
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On peut partir aussi d'autres dérivés de l'aoide carbonique et remplacer hydrolytiquement au moyen d'oxygène un reste indésirable ou bien de transforme? en oxygène par un autremoyen, par exemple oxydant. Il est donné ci-après un exemple de réaction pourra trans- formation d'une guanidine par hydrolyse alcaline et un autre pourra transformation oxydante d'une thio-urée en la sulfonylurée désirée
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(L'équation 6 rend l'allure probable de réaction).
L'explication donnée ci-avant des méthodes à employer de préférence pour la fabrication des produits qui font l'objet du procédé ne signifie nullement que ces méthodes soient limitatives.
EXEMPLES
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1) N1-(p-toluolsulfony.)-ï-(3-rnthoxypropyl)-urée à partir de Di-(p-tolu01-sulfonvl)-urée et de méthoxypropylamine. a) Dans 400 errn d'eau zut 50 , on met en suspension 186 gr de di-(p-toluolsulfonyl)-urée (fabriquée en solution, aqueuse à partir de p-toluol-sulfonaaidnatrium et de phosgène; point de fusion 108 - 109 ) et on additionne.37 gr de msthoxypropylami- ne. Il se forme une solution claire qui cristallise après 3 jours de séjour à la température ambiante (quand il y a des amorces de cristaux, la cristallisation peut être accélérée fortement par amorçage, refroidissement sous la température ambiante et agitation). Les cristaux sont filtrés par aspira- tion et lavés avec 75 cm3 d'eau glacée.
Rendement : 150 gr de
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sel 3-siëthoxypropylamine de di-(p-toluoisulfonyl)-urée d'un point de fusion 135 - 138 .
Les quantités manquantes sont encore contenues dans la lessive- mère et peuvent être produites soit en utilisant plusieurs fois la lessive-aère pour la formation de sel soit par concentration, par vaporisation. On peut aussi obtenir la di-(p-toluolsulfo- nyl)-urée dissoute par acidification en portant le pH à 4-5. b) On chauffe au bain d'huile à. 110 dans un ballon à extraction
100 gr de sel de méthoxypropylamine de la di-(p-toluolsulfo- nil)-urée. Après 15 minutes de chauffage, il y a agglomération
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du sel lequel, si on continue ohauffer, fond en un liquide
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clair. Après 70 minutes, on refroidit et on mélange la masse alors solidifiée avec 400 cme de solution de bicarbonate'de soude à 2,5 %.
Le toluolsulfonamide qui s'est formé, comme sous-produit, lors de la décomposition thermique reste non
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dissous et est filtré par aspiT0'.ion. pendement J8 - 100 z% du rendement théorique. La Nl-( r..toluolsnlfOnYl)-Na-( 3-tIléthoxy- propyl)-urée formée est cocemio dans la solution de bicarbonate. On acidifie la s<J1ui:.lG. jU3q,I'L réaction congo et le dérivé d'urée cristallise, Après filtrage par aspiration, et lavage à l'eau on obtient 58 gr de produit pur d'un point de fusion : 98 - 101 , soit 92 % du rendement théorique.
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En employant au lieu de méthoxypropylamine, de l'éthoxypropy- lamine, on obtient de la même façon la 1-tOluOlsulfOnYl-N2- (3-éthoxypropyl)-urée d'un point de fusion. : z - 119 .
En transformant en sel, avec de la méthoxyprcpylapine respec- tive,nent de l'éthoxypropylrmine, de la di-benzolsulfonyl-urée au lieu de di-(p-toluolsulfonyl)-urée et en décomposant par voie thermique à 100 - 110 , on obtient de la Nl--'enzolsulfo- nyl-N :3 -méthoxypropyl-urJe d'un point de fusion : 103 -' 1050 et de la N -benzolsulfonyl-191,-êthoxy-propyl-urde d'un point de fu- sion : 74 - 76 .
3) 1-(p--toluolsulfonyl)-N$-É3-rnéthoxyTprapyl)-srae à partir de tolu- olsulfonamide et d'ester-acide isocyanique de méthoxypropyle.
On met en suspension respectivement on dissout dans 50 cm3 de diméthylformamide absolument anhydre 24,2 gr de p-toluolsulfona- mide-natrium sec et on ajoute 18 gr d'ester-acide isocyanique de 3-méthoxypropyle. On chauffe 8 heures à 45 - 55 . Si l'ester-acide isocyanique n'est pas encore entièrement consomme, on peut oonti- nuer à chauffer quelque temps. On dilue ensuite aveo 300 cm3 d'eau et on porte le pH à 8,5. Après avoir laissé reposer un peu, on
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filtre par aspiration le p-toluolsulfonataide éventuellement préci- pité. La lessive-mère est encore, au pH 8,5 plusieurs fois désé-
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thérifiée, puis rendue fortement congo-acide. La. Nl-toluolsulfo- nyl-N8-méthoxypropyl-urée formée se précipite.
On obtient 28,7 gr d'un point de fusion : 98 - 101 ; 80 % du rendement théorique.
Si, au lieu dep-toluolsulf onamide-natrium, on emploie du p-mé- mide/ thoxybenzol-sulfona/.-potassium avec du méthoxypropylisocyanate,
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on obtient, avec un bon rendement, la N-(p-mëthoxy-'benzolsulfo- nyl)-N2 (3-méthoxy-propyl)-urée d'un point de fusion : 135 - 13$ e 3) Nl-(P-tOluolsulfonyl)-N2-(3-méthoxypropyl)-urée à partir de tolu- :¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯a######################################## olsulfonylthiourétane et de méthoxypropylamine.
On met en suspension dans 100 cm3 de dichlorbenzol 33,7 gr de p-toluolsulfonyl-éthylthiouréthane (provenant de p-toluolsulfona-
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mide-natrium et de dithioaoide carbonique-di-S-éthylester sous dissociation de sulfhydrate d'éthyle) et on ajoute 9 gr de métho- xypropylamine. On chauffe le mélange de réaction à 100 jusqu'à oe que soit terminée la dissociation du sulfhydrate d'éthyle, ce qui est le cas après environ 6 - 8 heures. On distille une partie du dichlorbenzol avec le sulfhydrate d'éthyle formé et on secoue le résidu, dans le froid, avec une solution de soude. Ensuite, on porte le pH à 8,5 avec de l'acide ohlorhydrique et on sépare le cas échéant du peu de p-toluolsulfonamide précipité.
La solu- tion aqueuse déséthérifiée une à deux fois est acidifiée jusqu'au congo-acide et la toluolsulfonyl-méthoxypropyl-urée précipite en cristaux. On obtient environ 25 gr = 87 % du rendement théorique; ' point de fusion : 98 - 101 .
En remplaçant la méthoxypropylamine par de la tétrahydrofurfuryl-
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cl, -méthylamine, on obtient de la N l -toluolsulfonyl-N 2 -(ot-tétra-
1 hydrofuryl-méthyl)-urée d'un point de fusion : 133 - 138 .
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4) N l- (P-toluolsulfonyl)-il 2- (2-isopropoxyéthyl)-urée. a) On mélange aveo un litre d'eau et 35 gr de 2-isopropoxy-éthy- lamine 120 gr de di-(p-toluol3ulfonyl)-urée; on obtient une pâte épaisse de oristaux. par filtrage par aspiration, on ob- tient 145 gr de sel a-isopropoxyéthylarnine de di-(p-toluolsul-
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fonyl)-urée.
@ b) On chauffe pendant 75 minutes au bain d'huile à 110 , 145 gr
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de sel aisopropoxythylamine de la di-(p-toluolsulfonyl)- urée; on obtient une solution claire qui se solidifie en re- froidissant. Ce mélange de réaction est mélangé avec 350 cm3
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d'eau et 35 om3 de solution d1 ammoniaque concentrée,, Le p-toluolsulfonamide (point de fusion :134 - 136 ) obtenu oom- me sous-produit lors de la décomposition thermique se cristal- lise et est filtre par aspiration. par acidification du filtrat
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la N'l-(p-tOlUOlSulfOnYl)-Na-(a-isopropoxyéthyl)-urée se préci-
1 2 pite sous forme de cristaux; point de fusion : 114 - 116 .
Rendement 83 gr -'90 % du rendement théorique.
En employant de la 3-méthoxybutylamine respectivement de la 3-méthylmeroapto-propylamine on obtient de même façon les sulfonyl-urées suivantes :
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tf -(p-toluolsulf onyl)-îï -(3-méthoxybutyl)-urée point de fusion : la7 - l3ia'.
Ir 1-( p-tolUOlsUlfonYl)-Na-3-méthYlmercaptopropyl-urée - s point de fusion : la5 - 138 , 5) ÏT.. -(p-toluolsulf onyl)-H ¯-(3-butoxypropyl}¯urée.
-JL##################a################.
On dissout 39,4 gr de p-toluolsulfonyl-isooyanate dans 400 cm3 de benzol et on ajoute lentement goutte à goutte en remuant 26,2 gr de 3-butoxy-propylamins, la température montant à environ 450, L'addition de oe dernier produit terminée, la solution est portée à l'ébullition, au reflux, pendant 1 1/2 heure. On extrait alors le benzol dans le vide, on chauffe le résidu pendant 1 heure au bain de vapeur, avec un litre d'ammoniaque dilué, on filtre et on acidifie le filtrat avec de l'acide chlorhydrique dilué, La
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N1-(p-toluolsulfonyl)-N8-(-'butoxypropyl)-ure huileuse que l'on obtient, cristallise après quelque temps et est filtrée par aspi-
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ration.
Après séchage à l'exsiocateur et recristallisation par l'ester acétique, le produit fond à 69 - 71 .
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6) MT1-(p-toluolaulfonyl)-'H3¯(pyridyl-3)¯urée.
Dans une solution de 28,2 gr de 3-aminopyridine et 600 cm3 de benzol absolu on verse goutte 4 goutte en remuant, à la tempéra- ture ambiante, 75 gr de p-toluolsulfonylisooyanate. On chauffe à ébullition, au reflux, pendant 3 1 ures, on refroidit et on
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filtre par aspiration la pâte de cristaux obtenue de Nl-(t01uo1sUlfOnY1)-2-pyridyl-2)-ur6e. La substance est reoristallisée par l'aoétonitrile et, ensuite, par l'ester acétique, point de fusion: 146 - 147 On obtient de même façon en employant les aminopyridines substi- tuées correspondantes, les sulfonylurées suivantes :
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N-(p-toluolsulf onyl)-lTo-(6-ciéthyl-pyridyl-3)'-urée point de fusion : 190 sous décomposition.
N -(p-toluolsulfonyl)-N' -(4-methyl-pyridyl-3)-*urae - 1 2 point de fusion : 169 - 171 .
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7) Nl-(P-TOlUOlsUlfonyl)-Na-(2-méthoxyéthyl)-urée.
On chauffependant 19 heures à 110 - 120 avec 30 gr de 2-méthoxy- éthyle.mine et 130 gr de glycolmonométhyléther, 97 gr de N-(p-to-
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luolsulfony1)-éthylester d'aoidarbamique(point de fusion : 84 - 85 ; fabriqué à partir de p-toluolsulfonamide et d'ester éthyli- que d'acide formique chloré en présence d'aoétone et de carbonate
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de potassium sec). On distille ensuite le m6thylglycol dans le vide aussi oo-oletement que possible, puis on verse le résidu dans un litre d'eau en remuant. On filtre le précipité par aspira,- tion, on le lave à l'eau et on le verse dans de l'ammoniaque di- lué (1 : 20).
La solution claire obtenue est aspirée à travers une couche de charbon et acidifiée lentement avec de l'acide chlorhydrique (8n), On filtre ensuite le précipité cristallin par aspiration, on le lave à l'eau et on recristallise par l'éthanol
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$0 . La Nl-(-tOluOlSUlfOnYl)-N2-(2-méthOxYéthYl)-urée ainsi obtenue, sous forme très pure et avec bon rendement, fond à 120- 131,5 .
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8) NZ (p-toluolsuifonylj Iw(3-mthoxypropy3.)-.urse à partir de tolu- 2 .-olsulfochlorure et d'éther de aéthoxypropyl-isour6e, On dissout dans 50 am3 d'eau 13 gr de 3-méthoxypropyl-isourée- méthyléther-méthylsulfate (fabriqué h partir de -mthoaypropyl-- urée, point de fusion 73 - 75 , et ':le diméthylsulfate) puis, en mélangeant, on additionne d'abord 55 gr de carbonate de potassium
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anhydre et ensuite 15 gr de p¯toluol3ulfoc)ilorure; le mélange s'échauffe par là à 66 . On -.ni .tient la température pendant 30 minutes à 60 . Après refroidis ¯e¯>.3'it, il se précipite du mélange de réaction une huile qui est séparée, mise en suspension dans
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50 cm 3 d'eau et acidifiée.
L'huile obtenue est alors chauffée set 65 (1 heure environ), avec 30 cm3 décide chlorhydrique conoen- tré, jusqu'à oe que cesse le dégagement de chlorure de méthyle.
En mélangeant la solution de réaction aveo 100 cm3 d'eau, on ob- tient un précipité cristallin, celui-ci est dissout dans de l'eau faiblement ammoniacale, traité au charbon actif puis acidifié. On
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obtient 10,5 gr de îT1-(p-toluolsulfonyl)-ïïg-(3-métîiosypropyl)- urée d'un point de fusion :101- 105 .
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9) Nl-(p-toluolçulfonyl)-i8-(3-mthoxypropyl)-urv ; , partir de tolu- #i¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯3###¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯;¯¯¯¯¯¯¯ olsulfonamide et de rn3thoxypropyl--chlorz.zre d'acide ca.rbs.r.ique, On ajoute goutte il goutte . un tu..lvxtj4e a. 35 Cfii,3 de pyridine et 17,1 gr de p-toluolsulfonai-ide une solution de 15 gr de 3-métro- xypropyl-ohlorure d'acide car basique, dans de la pyridine (obte- nue à partir de 3-méthoxypropyl-isooyanatG et d'hydroohlorure de pyridine). Le mélange est chauffé à 80 pendant 12 heures environ puis il est libéré, dans le vide, de l'excédent de pyridine. Le
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résidu est additionné de 300 cffi3 d'eau et rendu faiblement amaio- niacal, Le toluolsulfonarnida non transforme reste non dissous et est filtré par aspiration.
La l-(,-tolzoJ.-sulfonyl)-.N8-(3-rrrthoxy- propyl) -urée peut être précipitée du filtrat par acidification; point de fusion : 100 - 104 .
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10) Nl-(P-t01uOlsulfony1)-Na-(3-méthoxyprOpyl)-urée à partir de to- luolsulfonylméthoxypropyl-thiourée. a) On mélange avec 100 cm3 de triglycol 97 gr de p-toluolsulfo- namide-natrium, puis on ajoute 70 gr d'huile de moutarde-
3-méthoxypropyl, la température de réaction montant jusqu'à
80 . Le mélange est agité pendant 3 1/2 heures au bain-marie de 90 , Après refroidissement, on dilue avec 300 cm3 d'eau et on secoue le mélange de réaction 2 fois avec 100 cm3 de trichloréthylène. La matière de départ non transformée est filtrée par aspiration et le filtrat aqueux est acidifié.
La
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Ni- (p-ùoluolsulfonyl)-N 2- (3-iûéthoxypropyl)-thîour6e obtenue est épurée par dissolution dans 500 cm3 d'eau ammoniacale, traitement au charbon animal et nouvelle précipitation; point de fusion 130 - 123 ; rendement 78,7 gr.
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b) On dissout dans 50 cm3 d'acétone 10 gr de la 2T -(p-toluolsul- !OnYl)-Na-3-méthOXypropYl-thiourée et on ajoute, en l'espace de 30 minutes et en remuant, une solution de 2,5 gr de nitri- te de sodium dans 25cm3 d'eau. Ensuite, on ajoute goutte à goutte en refroidissant, pendant 45 minutes, 20 cm3 d'acide acétique 5n et on remue 2 heures, par addition de 50cm3 d'eau, on obtient un précipité cristallin qui est mélangé avec 50 cm3 de solution d'ammoniaque à 2 %.
Le soufre qui s'est formé lors de la réaction est filtré par aspiration et
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le filtrat est acidifié : on obtient 5,4 gr de N (p-toluol- SUlfOnYl)-Na-(3-méthoXyprOPY1)-urée d'un point de fusion : 99 - 104 . Des lessives-mères, on peut encore obtenir 1,8 gr
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de sulfonylurée. 11) 1t1-Benzol^ulf onyl-IT,3-;i sa'ropo:yQ Ghyl-ur e, 1 2 a) On met en suspension dans 300 cm3 d'eau de 50 , 170 gr de
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di-benzolsulfonyl-urcie (fabriquée en solution aqueuse à par- tir de benzolSL:..fOâ)i:laiC3.1's.3tri.urn. et de phosgène) et on addition- ne 52 gr d'ioopropo-.:y4thylé'.mine.
Le sel d'isopropoxyéthylamine
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de la di-benzolsulfonyl-urée point de fusion : 112 1150, cristallise de la solution obtenue après un temps de repos assez long à la température ambiante. b) On chauffe une heure au bain d'huile de 106 . 100 gr de ce sel; celui-ci s'agglomère et fond finalement en un liquide clair. On laisse reposer 1 heure à la température ambiante, puis la masse solidifiée est mélangée aveo 300 cm3 de solu- tion d'ammoniaque saturée. On sépare du benzolsulfonamide qui reste, on mélange le filtrat avec du charbon actif et on aci- difie, après avoir filtré encore une fois, jusqu'à réaction
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congo.
La Vl-benzo19ulfonyl-Nz-isopropoxyéthyl-urée ainsi ob- tenue fond à 100 103 ; rendement après épuration, environ 80% du rendement théorique.
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12) N1-(p-isopropyl-benzolsulfonyl)-f-(3-êthoxypropyl.)-ure, On chauffe à ébullition pendant 6 heures, 28 gr de H-(4-isopro- pyl-benzolsulfonyl)-m6thyleatar dacicldpàrbamique(poi-at de fu- sion:99 - 101 , fabriqué à partir d'isopropylbenzolsulfam1de et dle8teéthylique d'acide carbonique chloré en solution acétoni- que et en présence de carbonate de potassium), 30 gr de xylol
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et 11,2 gr de 3-thozypropylarrrire. On laisse refroidir et on ex- trait la solution de xylol 2 fois avec 150 cm3 d'ammoniaque di- lué (1 volume d'ammoniaque concentré et 20 parties d'eau). Les extraits ammoniacaux sont combinés, clarifiés au charbon et Ci= difiés à l'acide chlorhydrique dilué. On obtient un précipité
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cristallin de Nl-(4-isopropyl-benzolsulfonyl)-Ng-(3-éthoxypropyl) -urée.
Le produit, obtenu avec bon rendement, fond, après recris- tallisation par l'ester acétique, à 96 - 98 .
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13) N (l,isopropyl-benzolsulfonyl)-N 2 -(3aéthoxypropyl)-urée.
Dans un ballon 4 fond rond, on verse 8,9 gr de 3-méthoxypropyla- mine sur 25,7 gr de T-(4-isopropyl-benzo3.sulfonyl)-egtsr méthyle-. que d'acide carbamique. On chauffe brièvement le mélange au bain de vapeur et on obtient le sel de méthoxypropylamine de la sul-
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fonylurdthane sous forme d'une masse claire. On chauffe cette masse au bain d'huile, dans le vide, une heure environ à 120- 130 , et on laisse refroidir. On obtient, avec bon rendement,
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un saumon de cristaux de J1-(4-isopropyl-.benzolsulfonyl)-N (5- methoxypropyl)-urée. La substance fond à 104 - 106 après re- oristallisation par l'ester acétique.
14) Nl-(4-éthyl-benz01SulfOnyl)-N 2 -(3-méthoxypropyl)-urée.
On chauffe pendant 8 heures, à 1200 25 gr de H-(4-ëthylbenzol- sulfonyl)-ester thylique d'acidearbrarnique(fabriqué par trans- formation de 4-thylbenzolsulfaraid.e avec de l'ester éthylique d'acide formique chloré en présence de carbonate de potassium sec; résine jaune clair, claire, et visqueuse), 9 gr de 3-méthoxy-
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propylamine et 40 gr de 1,2-diablorbonzOl. On refroidit, on di- lue avec de l'éther et on secoue la solution ainsi obtenue, plu- sieurs fois, avec environ 25 cm3 de lessive de soude 0,5n. Les extraits alcalins réunis sont secoués deux fois avec un peu
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d'éther pour éliminer les traces de l,a-dichlorben.zol; ils sont traités, en vue de leur décoloration, aveo du charbon animal et
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acidifiés lentement avec de 1" acide chlorhydrique an.
Le préci- pité cristallin blanc est filtré par aspiration, bien lavé à l'eau et recristallisé par 100 cm3 d'éthanol à 50 %. On obtient ainsi, avec bon rendement et sous forme de cristaux blancs, la
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Nl-(4-éthyl-benzolsulfonyl)-Na-(3-méthoxypropyl)-urée d'un point de fusion : 108 - 110 .
15) Nl-(3,4-dimèthoxy-benzolsulfonyl) -N 2 -(S--méthoxypropyl)-urée.
On chauffe à ébullition au reflux, pendant 6 heures, 18 gr de '-{,4-dirnéthoxy-benzolsulîony7.)- ester méthylique d'acide carba- mique (point de fusion : 113 - 115 ; fabriqué à partir de 3,4- diméthoxy-benzolsulfamide et d'ester méthylique d'acide oarboni- que chlore, en solution acétonique et en présence de carbonate de potassium), 30 gr de xylol et 5,8 gr de 3-méthoxypropylamine.
On laisse refroidir et on obtient une pâte de cristaux de N1-(3,4-
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diméthoxy-benzolsUlfOnYl)-Na-(3-méthoxypropyl)-urée que l'on
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traite avec de 1'ammoniaque dilué (1 partie d'ammoniaque concen- tré et 20 parties d'eau). Après séparation du xylol, on acidi-
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fie la solution ammoniacale, on sèche la Nl-(3,4-dinnthoxy-ben- zolsulfonyl)-N' 2- (3-méthoxypropyl)-urée cristalline obtenue et on la recristallise par l'ester acotique. La substance fond à 153 - 154 .
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On obtient de même façc , partir de 18 g de N-(34-diilléthoxy- benzolsulfonyl)-ester méthy1iqu0 d'acide oarbamique et de 6,7 gr de 3-éthoxypropylamine, la 21--(,4--imthaxy-benzoleulfonyl)-N (3-éthoxypropyl)-urée d'un point de fusion : 154 - 156 .
16) '3 (3-mâthoxy-4-mthy3.-benzalsulforyl)-I --(,-méthaxyprapyl)ure, On cuit au reflux pendant 8 heures dans 150 ow3 de glycolmono- méthyléther, 60 gr de lt-(3-méthoxy-4-mdthyl-benzolaulfonyi)- ester éthylique d'acide oarbamique (fabriqué à partir de 1,-mê- thoxy¯4-méthyl-benzolsulfamide et d'ester éthylique d'acide for- mique chlore, dans de l'acétone et en présence de carbonate de K broyé) et 24 gr de 3-méthoxy-propylamine. On distille ensuite le solvant sous pression réduite et on dissout le résidu, en a-
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joutant de la lessive de soude, dans 300 alil 3 d'eau. On clarifie la solution avec du charbon et on l'acidifie preoautioneusement avec de l'acide chlorhydrique.
Le précipité d'abord un peu pâ- teux, qui cristallise après courte présence dans le fond est fil-
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tré par aspiration, bien lavé à l'eau et dissout dans z50 crù.3 d'ammoniaque dilué. La solution est clarifiée avec du charbon et acidifiée avec de l'acide chlorhydrique. La Nl-(3-méthoxY-4-m- thyZ-benzalsulfanyl)---(3-.mâthoxyprapyl7-ure, obtenue aveo bon rendement, fond, après recristallisation par l'acétonitrile, à
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138 - 189 .
On obtient de même façon, à partir de 57 gr de K-(3-mothoxy-4- m4thylbenzol-sulfonyl)-ester éthylique d'acide carbamique et de z gr de tétre.hydrofurfuryla.,aine la ;1-(-.mthaxy -.mthyl-.ben- ZOlsulfonYl)-W-tétrahYdrofUrfurYl-Ur6a d'un point de fusion : ###########a¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯ 1330 après reoriatallisation(nar l'acdtanitrilej.
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17) N (3,4-diméthyl-benzolsu7.f onyl)--N-(3-méthoxy-propyl)vuxâe, On chauffe à 1200 pendant 11 heures, 24,3 gr de N-(,g,-diméthyl- benzolsulfonyl)-ester méthylique d'acide carbamique d'un point de fusion : 90 - 92 (fabriqué par transformation de 3,4-dimé- thyl-benzol-acide sulfonique-amide avec de l'ester méthylique d'acide formique ohloré en présenoe de carbonate de K sec, dans de l'aoétone), 9 gr de 3-méthoxy-propylamine et 40 gr de 1,2- dichlorbenzol. En suivant les prescriptions mentionnées à l'e- xemple 14, on obtient avec bon rendement, après reoristallisa-
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tion par 150 cm3 d'éthanol à 50 po la N1-(3,4-ditnéthyl-benzolsul- fony1)-N 2 -(3-méthoxypropy1)-urée d'un point de fusion i 116 - 117,5 .
18) Rrl-(3,4-diméthyl-benzolsulfonyl)-N -(-éthoxy-pxopyl).-vrée,.
Par transformation de 24,3 gr de N-(3,4-diméthyl-benzolsulfony1)- ester méthylique d'acide carbamique aveo 10,3 gr de 3-éthoxy- propylamine, en présence de 40 gr de 1,3-diohlorbenzol, on ob- tient, en procédant comme indiqué à l'exemple 17 et après re- cristallisation par 160 cm3 d'éthanol à 50 %., aveo très bon ren-
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dement, la '1-(3,4-diméthyl-benzolsulfor¯yl)-iV'2 -(3-éthoxy-propyl)- urée d'un point de fusion : 107 - 108,5 .
REVENDICATION Procédé,pour la fabrication d'antidiabétiques a prendre par voie buccale, caractérisé par le fait que l'on fabrique des sulfonylcarbamides de la formule générale
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dans laquelle X et Y représentent de l'hydrogène des groupes alcoy- les ou alcoxyles et peuvent être semblables ou différents, où R1 et R2 représentent des restes saturés ou non saturés, en chaîne ouverte ou en anneaux, contenant une ou plusieurs fois des hétéroatomes S, 0 et/ou N, R1 pouvant être aussi de l'hydrogène et R1 et R2 pouvant aussi former un anneau commun avec l'atome d'azote N2 du reste d'urée, selon les méthodes habituelles suivantes pour la production des sul- fonylurées.
a) Transformation de benzolsulfonylamides éventuellement méthy- lées respectivement oxalooylée
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respectivement de leurs sels alcalins avec un halogénure d'acide carbamique Hil.ûO-ÎT ## Ri x b) Transformation de bezolsulfonylamides éventuellement méthy- Ides res ctivement oxalcoylées
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respectivement de leurs sels alcalins avec un ester d'acide isocya- nique 0=C=NR2 respectivement avec les combinaisons qui, dans les con- ditions de réaction, par exemple par séparation ou transposition, peuvent se transformer en un ester d'acide isooyanique,
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c)
Transformation de benzolsulfonyl-isocyanates éventuellement méthylés respectivement oxalcoylés
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respectivement d'une combinaison de benzolsulfonyl qui, dans les conditions de réaction appropriées, par exemple par séparation ou transposition, peut se transformer en un benzolsulfonyl-isocyanate,
R avec une aminé HNR1R, oas auquel cette amine peut être aussi déjà avant la réaction un constituant, par exemple de nature saline, de la combinaison de benzolsulfonyl mise en oeuvre.
d) Transformation d'halogénures de benzolsulfonyl éventuelle- ment mthylaes respectivement oxalcoylées
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avec un isouree-alooyléther HTd'=C(0-A.k)tü.,'o 1 et traitement du dé-
R rivé formé d'isourée avec de l'hydracide R2 halogénique.
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e) conversion de lDenzols"ulfonylguanidines éventuellement mathy- lées respectivement oxalooylées
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en la sulfonylurée correspondante par séparation d'ammoniaque et réaddition d'eau par exemple par des agents hydrolysants (tels que des hydroxydes alcalins).
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f) Conversion de benzolsulforiyl-tbour6es éventuellement méthy- lées respectivement oxalcoylées
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en la sulfonylurée correspondante par séparation d'hydrogène sulfuré et reddition d'eau, par exemple par traitement aveo des oxydants
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ou des agents séparateurs du soufre.