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Publication number: BE651814A
Authority: BE

Description


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   La présente invention concerne, de manière générale, des composés   etéroldes   et des procédés pour leur préparation. 



    ? La   présente invention concerne, plus particulièrement, des procédés pour introduire une double liaison dans chacune des positions   4 et   9 du noyau estrane de manière à obtenir des 
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 eatra-4,9-d.n-3-onas. La présente invention concerne égale- ment de nouveaux intermédiaires préparés par ces nouveaux procédés. 



   Un composé typique qui peut être préparé par le procédé suivant la présente invention peut être représenté par la formule suivante! 
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 Ce composé peut être converti par des   réactions   
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 connues en la l7tx-éthynyl-.7-hydroo,y-4,9-eatraüèn3-one ou la l'T-chloraéthynyZ-17-hydrooy..4r9..eatradièn-3-one cor-   respondante,   composés qui sont   tous .deux   des substances ac- 
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 tives du point de vue progestatif. Le composé éthynyliquer par exemple, peut être préparé par réaction avec un acétylure de métal dans de l'ammoniac liquide,par exemple, un acéty- 

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 lure de métal alcalin ou de métal alaa3ino-ts¯reu=, de prdf4renoe, de l'aodtylure de aodime, de potaeaimt ou de oa3Qivu. 



  Bien que l'on décrive la présente invention en et repérant au composa 17-oéto, oelle-oi n'y cet paa liv4tit étant donne que la position 17 peut être non aubatitue$ on, que d'autres eubetituanta peuvent être présente avec o4o+ seule condition que ces aubstituants ne gtnent pas le 4'zOUlo- 
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 ment de la réaction. 
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  Selon le procède général de la présente inrtsmitio, don sont convertît* en  %wa-W,9ai%a> 
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 once. 
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  Dans un aspect du procède général de la pz4a te invention, des ertxa..,9-din.-3-oals sont propagea  %thw% d'abord le lstr-14-èn! correspondant par un l,loli bzz sxetp3s, une source d'iode ou de ehlore de aoaiùn à alr les composée a,,0-diàa3o. Lea halogène* ao&t luruits 411*1. nea par traitement avec un exoea de base* ±'halog4miioa peut être effectuée, ai on le dielret ta prdslmo! dtva  1. vent organique inerte via-a-via do la rîtoticaà Qom% erar de dethydrehalogenation partïoulièrettitt app pkido m etut utiliser des amil'11 telles que la pyridine ou la e&mà4&at Dana une variante du prooede belon la prde tt iNvention, les nalogenea peuvent etM illatade la *d'rit pu ' un premier 1 ai%oam% avec jusqu'à Un ü.ifl3l.

   1Y! bébé appropriée comte dëerit plus haut, de amtbn à douït là 
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 .4=bso=orr-n-=ono aaooponsrt! qui peut àioea itfildts, les oomposés 100 -monohalo sont eonvortit #a loti MtML'4t$* dibn-3-ongo ddotrdout à'uno NaaieM aaalegut, ettatmâatin par trattoment avec uno bas@@ 
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 La 10#-halo entr-4-on-3-one peut également être obtenue par traitement d'une 109-oulfonyl-entr-4-on-3-one avec un halcgénure de métal alcalin, par exemple, de l'halogénure de potasaium ou de sodium, de préférence, de l'iodure ou du chlorure de potassium.

   Le composé 100-oullonylé peut être obtenu a partir d'une 10p-'hydroxy-estr-4-en-3'-one par réaction du atéroide avec un halogénure de sultouyleo par exemple, un chlorure d'alkyle ou d'aryl-aulfonyle, de préférence, du chlorure de méthane sulfonyle ou du chlorure de p-toluène sultouyled La Ewhydroxy-ortrw4-an-3-ono peut être préparée partir de la estr-5(10)-en-3-one de départ par plusieurs procèdes, Par exemple, l'o*tr-5(10)-bno os" traité par un agent fépoxydation tel qu'un peraoide, de manière k donner 1# 5#10-époxyde# On peut utiliser les acides portoraïquee p#raoéttqu*, perbenzoïqtte et perphtalique.

   to traitement du ,it.dpoxrde par un acide fort tel que l'acide chlorhydrique$ 
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 porahlorh.gusr ou par une base forte, par exemple, vz hydroxy" de de métal alcalin, tel que l'hydroxyde de potasaiumt douas la I0p-'hyar&xy-estr'-4-en-3-one.désirée, ko 5<10'-<poxyde pou; aussi être traité par une source d'halogénure dbdrour par exemple, du chlorhydrate do pyridine ou un acide halo nhydrique aqueux concentré, de préférence, du ohlOrhydra ae pyridine ou de l'acide brombydriqut aqueux, de aaniej!'e donner la qui est ït* traitée par une base, par exemple, une aminé telle que diz pà(ridîtie ou de la oollidine, de manibre à donner lq lop-1 préparée en traitant désirée.

   départ par ridroxy-estr-.-er--o? d9.rdo, La I0p-bydroxy-estc-4-en-3-one peut o,on préparée en traitant l'e6ti'-S(10)'-9''one de départ papy agent d'hydroxylation tel que le t'r0ydo à'OoaàY0o 

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Les 10ss-sulfonyl-estr-4-en-3-ones peuvent être converties directement en les estra-4,9-dièn-3-ones désirée* par traitement avec une base, par exemple, une   amine   tertiaire, telle que de la pyridine ou de la collidine. Le composé désire peut aussi être obtenu par traitement du stéroïde 10ss-sulfonylé par un halogénure de métal alcalin, de prêté-   renoe,   du chlorure de lithium en présence de diméthylformamide. Dans une autre variante, le composé 10ss   eulfonylé   est traité par un acide   alcanolque   inférieur en présence d'un sel de l'acide. 



   Les procédés précédents peuvent être représenté par la suite de réactions donnée ci-dessous illustrant à titre d'exemple la préparation d'estra-4,9-dièn-3,17-dione à partir de l'estr-5(10)-ène correspondant, 

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Le procédé prêtre pour convertir les estr-5(10)-   en-3-ones   en estra-4,9-diènes selon la présente invention s'effectue par le composé   5a,10-dihalo   intermédiaire. 



   La méthode préférée implique la préparation du composé   dihalo   dans une amine, de préférence, la pyridine ou de la   collidine,   dans des conditions telles que le composé puisse être aisément transformé en   4,9-diène   désiré. En utilisant ce procédé, l'estr-5(10)-ène choisi est pris dans de la pyridine ou de la   collidine   et l'on ajoute du chlore ou de l'iode. Un léger excès de l'agent   d'halogénation   peut être intéressant pour assurer une réaction aussi complète que possible du stéroïde le plus coûteux.

   Il faut cependant éviter d'en utiliser un grand excès, c'est-à-dire un excès supérieur à 10   .   Le mélange est laissé au repos, de   prêtée   rence, sous agitation,   à   une température comprise entre environ 20 C et environ 35 C pendant une période comprise entre environ   1   et environ 4 heures, période au cours de la- quelle le produit souhaité se forme. 



   Le   produit   peut être isolé par n'importe quel pro- cédé approprié. Dans un procédé particulièrement approprié, le mélange réactionnel est versé dans de l'eau contenant une petite quantité de thiosulfate de sodium et le mélange aqueux est extrait par un solvant organique, de préférence, un mélange 1:1 d'éther diéthylique et de biohlorure da méthy- lène. L'extrait   organique   est séparé, séché sur du sulfate de sodium anhydre, filtré et le produit désiré est obtenu par élimination du solvant. 



   Dans un autre procédé de préparation du   composé  
5,10-dihalo intermédiaire, le stéroïde est taité par une
N-haloacylimide, telle que la N-chloro ou   N-@do-succinimide   

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 en présence   d'un   halogénure de métal alcalin, tel que du chlorure ou de l'iodure de sodium ou de potassium. La réaction est effectuée 'en maintenant les réactifs dans un   solvant.. -   organique inerte vis-à-vis de la réaction, à une température élevée, c'est-à-dire une température comprise entre environ 75 C et 120 0 pendant une période d'environ   5 à   20 heures. 



  Il est le plus approprié de reprendre simplement les réactifs dans un solvant qui bout à la pression atmosphérique entre les limites indiquées de température et: de chauffer au reflux pendant la période susmentionnée. 



   Le produit peut être isolé en éliminant   l'excès   d'agent d'halogénation at les autres produite insolubles par filtration, cette opération étant suivie de l'élimination du solvant. 



   Dans un procéda préféré de mise en oeuvre de la , réaction susmentionnée, l'agent d'halogénation est préparé en traitant une solution de succinimide et d'hydroxyde de potassium dans un alcanol inférieur, tel que du méthanol ou de   l'éthanol   par de l'halogène moléculaire. Si   l'on   utilise du chlore, un mélange de N-chloro-succinimide et de chlorure      de  potassium   précipite et peut être récupéré par filtration.' Le   précipité   est ensuite mis en suspension dans le solvant j réactionnel et la réaction est effectuée de la manière dé-    orite plus haut. 



  On peut également utiliser des haloacylimides télé que le N-chlorosuccinimide, en association avec une petite quantité d'un composé phénolique, par exemple, environ 0,03 environ 0,07 équivalent de catéchol (par rapport au stéroïde présent), de manière à produire un stéroïde 5,10-   dihalo. Dane ce procédé, les réactifs eont repris dans un 

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 solvant organique inerte vis-à-vis   de'la   réaction et le mé- lange est chauffé à une température comprise entre environ
75 C et environ 120 C pendant environ 5 à 20 heures.

   A la fin de la période réactionnelle, le produit peut être isolé par filtration suivie d'un lavage à   l'aide   d'eau, d'un séchage à   l'aide   d'un agent siccatif anhydre tel que du sulfate de so- dium anhydre, d'une nouvelle filtration et d'une élimination du solvant. 



     Le   composé   dihalo   peut être converti directement en un   4,9-diène   par traitement avec   plue,d'un   et de préférence, plus de deux équivalente de   base*   Un composé 10- monohalo inter médiaire peut   aussi   être préparé à partir du composé dihalo . intermédiaire par traitement avec jusqu'à un équivalent de base. Les mêmes   réactifs   basiques, c'est-à-dire de la pyridi- ne ou de la oollidine, que ceux que   1, 'on   préfère utiliser pour la conversion directe sont également   .préférés   dans la cas présent. 



   Dans une forme d'exécution préférée, le composé dihalo préparé par n'importe lequel des procédés décrite plus haut est repris dans une quantité équivalente de pyri- dine à une température comprise entre environ 25 C et environ 35 C et agité pendant une courte période, c'est-à-dire pen- dant 10 à 30 minutes. 



   Le produit peut être isolé¯par n'importe quel pro- cédé approprié. Il peut par exemple être isolé en mélangeant le mélange réactionnel à de l'eau, en extrayant à l'aide d'un solvant organique non miscible à l'eau ou   à   l'aide d'un sys- tème solvant organique non miscible à l'eau, par exemple, du bichlorure   d'éthylène,   en lavant à l'aide d'acide chlorhy- drique aqueux dilué, en séchant sur un réactif anhydre tel 

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 que du sulfate de magnésium anhydre, en filtrant et en chassait le solvant. 



   Dans un procédé qui est souvent intéressant, en particulier, lorsque la position 17 est une fonction oxo ou lorsque l'atome de carbone en position 17 est substitué par un groupe hydroxyle ou par un groupe hydroxyle et une partie hydrocarbure saturé, l'estr-5(10)-en-3-one est repris dans un solvant organique inerte vis-à-vis de la réaction, par exemple, un hydrocarbure halogéné, tel que du chloroforme ou du tétrachlorure de carbone et le mélange est traité par de l'halogène moléculaire, de préférence, par un excès molaire de 10 %   d'iode   ou de chlore à une température comprise entre environ 25 C et 35 C.

   Le stéroïde   5[alpha],   10ss-dihalo qui se forme peut être isolé en lavant le mélange   réactionnel   à l'aide de thiosulfate de sodium aqueux dilué, en séchant sur un agent siccatif anhydre tel que du sulfate de sodium anhydre, en filtrant et en éliminant le solvant. Ce composé peut être converti en un estra-4,9-diène par n'importe lequel des procédés susmentionnés. 



   Dans une autre forme de réalisation de cette réaction, la 10ss-sulfonyl   eatr-4-en-3-one   est mise en   réaction   avec un alcanoate inférieur de métal alcalin dans un acide aloanoïque inférieur, tel que de l'acétate de sodium dans de l'acide acétique, au reflux pendant 30 minutes, de manière à donner la estra-4,9-dièn-3-one désirée. Le même compote peut également être obtenu en traitant l'ester sulfonylé par du chlorure de lithium dans de la diméthylformamide à une température comprise, entre 110 et   130 C   pendant environ 1 à environ 3 heures. 

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   La 10ss-sulfonyl-estr-4-en-3-one, de préférence, la 10ss-méthyl sulfonyl-estr-4-en-3-one est dissoute dans un sol- vant   oxygéné   tel que de l'acétone et traitée par de l'halogénu. re de métal alcalin, par exemple, un halogénure de sodium tel que de   l'iodure   de sodium et chauffée sous reflux pendant environ 8 à environ 15 minutes, filtrée et traitée à chaud par de l'eau. Par refroidissement, la   10-halo-estr-4-en-3-one   correspondante, par exemple, la 10-iodo-estr-4-en-3-one pré-   cipite.   La 10-halo-   estr-4-en-3-one   est traitée par une base de manière à donner la estra-4,9-dièn-3-one, souhaitée. 



   La 10ss-sulfonyl-estr-4-en-3-one utilisée comme ma-   tière   de départ pour la mise en oeuvre du procédé en question peut être obtenue en faisant réagir une solution du 10ss-hydro- xy-stéroïde correspondant dans un solvant basique, par exem- ple, une   amine,   de préférence, de la   pyridine aveo   un chlorure d'hydrocarbure sulfonyle, par exemple, un chlorure d'aryle ou d'alkyl   sulfonyle,   de préférence, du chlorure de méthane sul-   fonyle.   Le mélange réactionnel est laissé au   repos à   une tem- pérature comprise entre environ   -10 0   et environ +10 0 pen- dant environ 15 à environ 45 minutes, de manière à former le produit désiré qui est précipité par dilution à l'aide d'un grand excès d'eau. 



   La 10ss-hydroxy-estr-4-en-3-one peut être obtenue directement par traitement de l'estr-5(10)-en-3-one   correspon-   dante par du tétroxyde d'osmium. Un mélange du stéroïde et du tétroxyde d'osmium dans un solvant organique inerte   vis-à-   via de la réaction, de préférence, un hydrocarbure, tel que, du benzène. est laissé au repos à une température cnmprise      entre environ 20 C et environ 30 C pendant environ 20 à envi- ron   30   minutes.

   Une base, de préférence, une amine   tertiai@e,   

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 par exemple de-la pyridine, est ajoutée tout en   refroidissant,   de manière à maintenir la même température et le mélange   réaotionnel   est laissé au repos pendant environ 3   à   environ 5   heures   supplémentaires. Le mélange est ensuite refroidi jusqu'à une température comprise entre environ 0 C et environ 10 C et il est maintenu à cette température pendant une période   compri-     se   entre environ 14 et environ 18 heures.

   La proportion du réactif utilisé est habituellement comprise entre environ 1 environ 2 moles de réactif par mole de stéroïde.   Cependant,   on peut utiliser des quantités de réactif plus ou moins gran- des. La température réactionnelle préférée est celle donnée plus haut, cependant, des températures de l'ordre de -5 C à +50 C sont encore utilisables. 



   Le produit peut être isolé par n'importe quel pro- cédé appropriée en tenant cependant compte que la demanderes- se préfère utiliser la aérie suivante de traitements. 



     Une,solution   aqueuse modérément acide d'un agent réducteur, par exemple, du sulfate de sodium et du   bicarbona-   te de potassium en proportions pondérales égales, est ajou- ; tée au mélange réactionnel en même temps qu'un alcanol infé- rieur, par exemple, du méthanol et le mélange est agité pen- dant environ 18 à environ 24 heures à une température   oompri- .   se entre environ 20 at environ 25 C, le mélange étant filtré et les couches de filtrat séparées, le gâteau de filtration est lavé par   l'alcanol   susmentionné et les liqueurs de lava- ge sont ajoutées à la couche d'hydrocarbure solvant.

   Les so- lutions, la couche d'hydrocarbure et les liqueurs de lava- ge réunies sont   lavées   à l'aide d'eau, séchées sur un agent siccatif tel que du   sulfate   de sodium   anhydre,   filtrées et le solvant en est   chassé   de manière à donner la 10ss-hydroxyestr-4-en-3-one. 

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   Dans une variante de ce procédé, la 10ss-hydroxy-   estr-4-en-3-one   est obtenue en deux étapes. Le stéroïde est dissous dans un solvant organique inerte   vis-à-vis   de la réaction, de préférence, un hydrocarbure, par exemple, du benzène, auquel on ajoute une solution d'un   peraoide,   telle que de l'acide perbenzoïque ou de l'aoide perphtalique dans le même solvant.

   Le mélange réactionnel est ensuite laissé au repos pendant environ 12 à environ 18 heures à une température oomprise entre environ 0 et environ   5 0. :Le   mélange   réaotionnel   est ensuite lavé intimement avec une solution aqueuse diluée de bicarbonate de sodium et d'eau, séché sur un agent siccatif tel que du sulfate de sodium anhydre, filtré et le solvant en 
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 est ensuite chassé de manière à donner la 5,lO-époxy-eetr-'- one désirée. 



   L'époxyde intermédiaire ainsi obtenu, est dissous dans un aloanol inférieur tel que du méthanol et l'on ajoute ' une solution aqueuse d'une base, par exemple, un hydroxyde de métal alcalin, de préférence, de l'hydroxyde de potassium. 



   Le mélange est chauffé au reflux pendant environ 10 à environ 
20 minutes, puis il est refroidi à une température comprise entre environ 1500 et environ 25 C, neutralisé par l'addition d'un acide, par exemple, un acide minéral tel que de l'acide chlorhydrique et le mélange neutre est versé dans de l'eau glacée. Le préoipité ainsi obtenu est séparé par filtration,      
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 lavé à l'aide d'eau et reoristallisé de manière à donner de -la lOp-hydroxy-estr-4-en-3-oue sensiblement pure. 



  La 10p-hydroxy-estr-4-en-3-one peut aussi être obtenue en traitant la 5e-halo-10p-hydroxy-estr-3-one par une base, de préférence, une amine tertiaire telle que de la 

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 pyridine ou de la collidine, à une température comprise entre environ 20 et environ 35 C pendant environ 15 minutes à environ 2 heures. Le composé ainsi obtenu peut être isolé de la manière décrite plus haut. 
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  La 5a-halo-10p-hydroxy-estr-3-one peut être préparée à partir des composés   5,10-époxy   susmentionnés par traitement avec un   halogénhydrate   d'amine   tertiaire,   de préférence, du chlorhydrate de pyridine. La réaction est de préférence effectuée dans un solvant organique inerte   vis-à-vis   de la réaction par ohauffage à une température comprise entre environ 50 C et environ 90 C pendant une période comprise entre 2 et 5 heures. Des solvants oxygénés polaires, y compris les alcanols   inférieura,   tels que le méthanol ou l'éthanol sont particulièrement appropriés. 



   Les exemples non limitatifs suivants illustrent   l'invention,   
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 EXEMPLE 1. 



  Une solution de 7 g de l'estr-5(10)-ène-3,1?.dione      dans 200 ml de pyridine redistillée anhydre est refroidie à environ 0 C. Une solution préalablement préparée de   0,9   g de chlore dans de la pyridine est graduellement ajoutée à la so- lution tout en agitant en l'espaoe d'environ 1 heure. L'agita- tion est poursuivie pendant 1 heure supplémentaire à une tem- pérature de 0 C et peudant une troisième heure à la tempéra- ture ambiante.

   Le mélange réactionnel est dilué par 400 ml      d'eau et le mélange aqueux est extrait à trois   reprises par   un mélange 1:1 de chlorure de méthylène et d'éther.   Le$   extraits sont réunis et lavés successivement à trois reprises par des fractions de 200 ml d'acide chlorhydrique 1 N, à une reprise par 100 ml d'hydroxyde de sodium 1N, à trois reprises 

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 avec des fractions de 200 ml d'eau et à une reprise avec 150   ml   d'une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium. La couche organique contenant le produit désiré est   uéparée   et séchée. Le solvant en est chassé par évaporation sous vide, 
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 en donnant de la eatra-4,9-diéne-3pl7-dione comme résidu. 



   En répétant le mode opératoire décrit ci-dessus mais en   utilisant   de l'iode au lieu de chlore, on obtient le même produit. 



   EXEMPLE   2.   
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  Une solution contenant 200 mg àe'estr-5(10)-éne- 3,17-dione dans   6   ml de pyridine anhydre est refroidie jus-   qu'à   0 C. A la solution refroidie, on ajoute une solution préalablement préparée de 50 mg de chlore dans de la pyridine, 
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 ,Le mélange réaotionnel est laissé au repOs.'" .. environ 0 C pendant environ   15   minutes et y est ensuite dilué avec 150 ml d'eau contenant une petite quantité de thiosulfate 
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 de sodium. La 5a,10p-dichloro-estra-3,17-dione ainsi formée est extraite du mélange aqueux à l'aide de   300     ml   d'une solution 1:1 d'éther et de bichlorure de méthylène. 



  L'extrait est lavé à   l'aide   d'une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, séché sur du sulfate   de   sodium anhydre, filtré et le solvant en est chassé par évaporation de   maniè-     re à   donner le produit désiré. 



   En répétant la mode opératoire décrit ci-dessus, mais en utilisant de l'iode au lieu de chlore, on obtient la 
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 a;l0s-düorio-estra-3, .?-dione, EXEMPLE 3. 



  70 mg de 5 ,10p-diihloro-eatra-5,17-dione sont dis- sous dans 7 ml de pyridine   redistillée   anhydre et la solution est laissée au repos   à   environ 20 C pendant environ 60 heures, 

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 Le mélange réactionnel est ensuite verse dans 150 ml d'eau et extrait à l'aide de bichlorure de méthylène, Les extraits 
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 au biohlprure de méthylène sont réunjs et lavés auce6anivement par une solution aqueuse à 10 % d'acide ohlorhydrique et par une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium. La couche au bichlorure d'éthylène est séparée, séohée sur du sulfate de sodium anhydre, filtrée et le solvant en est chassé de 
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 manière à donner liestra-4#9-diène-3#17-dione sous forme de résidu. 



   EXEMPLE 4. 
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  Une solution de 200 mg d'eatr-5.(14-ène-â,l?dione dans 10 ml do tétrachlorure de carbone est refroidie à 0 C. 



  A la solution refroidie on ajoute une solution préalablement préparée de 50 mg de chlore dont 15 ml de   tétrachlorure   de carbone. Le mélange réactionnel est laissé au repos à environ 0 C pendant environ 15 minutes et il est ensuite versé dans   150     ml   d'eau contenant une petite quantité de thiosulfate de sodium. Le mélange hétérogène est agité, la couche organique est séparée et lavée à l'aide d'une solution aqueuse   saturée   de   chlorure   de sodium, séchée sur du sulfate de sodium anhydre, filtrée et le solvant en est chassé par évaporation de   maniè-   
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 re à. donner la fia,l0 -dichloro-aatra-,l?-dione sous ferme de résidu. 



   Lorsque l'on répète le mode opératoire susmentionné mais   que'l'on   utilise de l'iode à   la   place de chlore, en ob- 
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 tient la 5aplOg.-dîiodo-eotra-3#17-dione  EXEMPLE 5. 



  Une solution de 140 mg de 5oc,10-d.ahloroeeta- 3,17'''dione dlixo 8 ml de pyridine anhydre est Itiaaée au repos à environ 20''0 pendant 11 âinuten. Le mélange $t'i#lËritAc 

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 est   veraé   dans   150     ml   d'eau et extrait à l'aide de bichlorure d'éthylène. Les   extraits   au bichlorure d'éthylène sont réunie et lavés successivement à l'aide d'une solution aqueuse diluée d'acide chlorhydrique'et d'une solution aqueuse saturée de sulfate de sodium. La solution au bichlorure d'éthylène est séchée sur du sulfate de sodium anhydre, filtrée et le sol- vant en est chassé sous vide de manière à donner de la 10ss- chloro-estr-4-ène-3,17-dione. 



   En répétant le mode opératoire susmentionné mais en utilisant de la   5[alpha],10ss-diiodo   estra-3,17-dione au lieu de   5a:,10p-'dichloro   estra-3,17-dione, on obtient le même produit,
EXEMPLE 6. 



   Une solution contenant 100 mg de 10ss-chloro-estr-4- ène -3,17-dione est dissoute dans 10 ml de pyridine anhydre et laissée au repos à environ 20 C pendant environ 4   heures.   



  Le mélange réactionnel est versé dans 150   ml   d'eau et extrait à l'aide de bichlorure   d'éthylène,   Les .extraits au bichlorure d'éthylène sont réunis et laves successivement par une solution aqueuse diluée d'acide chlorhydrique et par une solution aqueuse saturée de sulfate de sodium. La solution au bichlorure d'éthylène est séchée sur du sulfate de sodium anhydre, filtrée et le solvant en est chassé sous vide pour donner de la estra-4,9-diène-3,17-dione. 



   En répétant le mode opératoire susmentionné mais   en   utilisant de la 10ss-iodo-estr-4-ène-3,17-dione au lieu de 10ss-chloro-estr-4-ène-3,17-dione on obtient le même produit. 

 <Desc/Clms Page number 18> 

 EXEMPLE 7. 
 EMI18.1 
 Un mélange contenant 860 mg dientr-5(10)-ène-3ol7- dione et 1 g de tétroxyde d'osmium dans 55 ml de benzène est laisse au repos à environ   2000   pendant environ 0,5 heure. On ajoute ensuite 4 ml de pyridine et le mélange réactionnel est refroidit de manière à maintenir une température comprise entre environ 20 et 25 C pendant une période de   4   heures. 



  Le mélange réactionnel est ensuite refroidi et   maintenu   pendant 16 heures à une température de 5 C. On ajoute une solution contenant 2 g de sulfite de   sodium et 2 .   de bicarbonate de sodium dans 30 ml d'eau au mélange et la suspension ainsi. obtenue est agitée pendant une période de 20 heures à la température ambiante. Le mélange   réaotionnel   est   filtre   et les couches du filtrat sont séparées.

   Les gâteaux de filtration est lavé à l'aide de fractions de 50 ml de méthanol et   le*   liqueurs de lavage sont ajoutées à la couche benzénique* Les solutions, la   couche   benzénique et les liqueurs de levage méthanoliques réunies sont ensuite lavées à l'aide d'eau, séchées sur du   sulfate de   sodium anhydre et concentrées de 
 EMI18.2 
 manière à donner de la .0-.hydroxy-estr-4-ène-3,â.?-dion,e, EXEMPLE 8. 



  Une solution de 0,5 g d' e$tr-5 11,-ns..3 ,1?.-d,ioni dans 50 ml de benzène est préparée. A cette solution on ajou- 
 EMI18.3 
 te une solution de 200 cg d'acide perbonsolque dissous dans 10 ml de benzène.   Apres   l'addition, le mélange est laissé au repos dans un réfrigérateur à 5 C jusqu'au lendemain. Le mélange   réaotionnel   est ensuite secoué de manière répétée 
 EMI18.4 
 avec une solution à 5 e de bicarbonate de sodiua et la ou.  ohe aqueuae est jetée. La couche benzénique est lavée   à   plusieurs reprises à l'aide d'eau, séchée sur du sulfate de 

 <Desc/Clms Page number 19> 

 sodium anhydre, filtrée et évaporée de manière à donner de la .5,10-époxy-estra-3,17-dione. 



   En répétant le mode opératoire déorit plus haut, mais en utilisant de l'acide performique, peracétique, per-   propionique   ou perphtalique au lieu d'acide perbenzeïque, on obtient le même produit. 



   EXEMPLE 9.. 
 EMI19.1 
 



  La 5910-époxy-estra-3917-dione utilisée dans l'exemple précédent est dissoute dans 50 ml de méthanol et l'on ajoute 0,5 g d'hydroxyde de potassium dissous dans 5 ml d'eau. Le mélange est chauffé au reflux pendant environ 15 mi-   nutes,   refroidi jusqu'à température ambiante,   neutralisé   par l'addition d'acide chlorhydrique et le mélange est versé dans   @50   ml d'eau glacée, de manière à donner de la 10ss- 
 EMI19.2 
 hydroxy-aotr-4-bue-3,17-dions sous forme de précipité. Ce produit peut être récupéré par filtration et   purifia   par recristallisation. 



     EXEMPLE   10. 
 EMI19.3 
 



  Une solution de 200 mg de 5,14-épacy-.eet,.3,17-. dione et de 200 mg de chlorhydrate de pyridine dans 20 ml d'éthanol absolu est chauffée au reflux pendant 3 heures. Le. mélange est ensuite versé dans de l'eau et extrait l'aide d'acétate d'éthyle. L'extrait est vigoureusement lavé à l'aide   dteau,   séché cur du sulfate de sodium anhydre, filtré et le solvant en est chassé par évaporation de manière à 
 EMI19.4 
 donner la 5a-ahlaro-lf-hydrp5cy-eetra-3,1"l-dione sous forme de résidu.      



   EXEMPLE   Il*   
 EMI19.5 
 A un mélange de 200 mg de 5,10-époxy-asta.3,17-diane et de 10 ml d'acétone, on ajoute 0,5   ml d'acide   iodhydrique 

 <Desc/Clms Page number 20> 

 aqueux concentré et le mélange est laissé au repos pendant 3 heures. Il est ensuite dilué à l'aide d'eau de manière à 
 EMI20.1 
 faire précipiter la 5a-iodo-10g-bydroxy-entra-3el7-dione désirée qui peut être récupérée par filtration.   EXEMPLE   12. 
 EMI20.2 
 



  Une solution de 140 mg de 5a-ohloro-lop-hyàrokyootra-3,17-dione est dissoute dans 8 ml de pyridine rédie- tillée anhydre. La solution est laissée au repos à environ 20 C pendant 15 minutes et elle est ensuite versée dans 150 ml d'eau. Le mélange aqueux est ensuite vigoureusement extrait à   l'aide   de bichlorure d'éthylène et la oouche organique   est   lavée successivement par une solution.aqueuse diluée d'acide. 
 EMI20.3 
 ohlorhydrique ,et par une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium. La couche au bichlorure d'éthylène est séparé;, séchée sur du sulfate de sodium anhydre, filtrée et le solvant en est chassé par évaporation de manière à donner de la 
 EMI20.4 
 los-hyàroxy-oltr-4-éne-3,17-dione sous forme de résidu. 



  EXEKPLE 13. 



  325 mg d'estr-5(10)-ène-3,17-dione sont repris dans 7,50 g de tétrachlorure de carbone et chauffés au reflux pendant 14 heures avec un mélange de 143 mg de   N-chloro-   
 EMI20.5 
 auccinîmide à z (contenant 93 mg de N-chlrosuccinim1de) et 50 mg de chlorure de potassium).

   Le mélange   réactionnel     est   refroidit filtré et le solvant en est évaporé sous vide 
 EMI20.6 
 de manière à donner la 5a,10-dichloro-sstra-l,l?-dione sous forme de résidu.
En répétant le mode opératoire décrit ci-dessus 
 EMI20.7 
 mais en utilisant de la N-iodoeuccinimide en présence d'iodure de potassium au lieu de X-chlorosuco1nia1de et de chlorure de 

 <Desc/Clms Page number 21> 

 
 EMI21.1 
 potassium, on obtient la 5 #10P-diiodç-estra-3#17-dioue, EXEMPLE 1 Un mélange de 272 mg d' eetr-5(1)ène - 3 1.?-dione, de 93 mg de   N-chlorosuccinimide   et   de.,,5   mg   (0,05   mole) de catéohol dans 750 ml de   tétrachlorure.de   oarbone est chauffé au reflux pendant 2 heures.

   Le mélange est refroidi et lavé   à   l'aide d'eau, séché sur du sulfate de sodium anhydre et le solvant en est chassé par évaporation sous vide, de manière 
 EMI21.2 
 à donner de la 5a,10-dichloro-estra-3,1?-d.one, pure. 



  En répétant le mode opératoire décrit plus haut maïa en utilisant de la 11-iodosuaeinimiàe au lieu de N-chlorosuo1nmide, on obtient de la 5allOP-slliodo-estra-3el7-dione. 



  EXEMPLE 15. 



  A une solution, de ',5 g de lOp-hydroxy-ostr-4-ene-' 3,17-dione dans 35 ml de pyridine, on ajoute 3 ml de chlorure de méthane sulfonyle, tout en refroidissant à la glace et on laisse ensuite reposer le mélange pondant 6 heures à 0 C. On ajoute 130 ml d'acide chlorhydrique aqueux 1 N glace et la couche aqueuse est extraite par un mélange d'acétate   d'éthy-   le et d'éther diéthylique. La couche organique est lavée à l'aide d'acide chlorhydrique aqueux, à l'aide d'eau et à l'aide d'une solution aqueuse de carbonate de sodium, puis on sèche sur du sulfate de sodium anhydre, on filtre et on évapo- 
 EMI21.3 
 re sous vide de maxubre à obtenir du Îestr---éne-3,1-.diane- 10ss-mésylate. 



     EXEMPLE   16. une solution de 385 mg d'acétate de sodium anhydre dans 10 ml d'acide acétique glacial, on ajoute à une température de 110 C et tout en agitant, 265 mg d'estr-4- 
 EMI21.4 
 ene-3,17-dione-10p-mésylate. Le mélange ainsi obtenu est 

 <Desc/Clms Page number 22> 

 chauffé au reflux pendant 7 Minutes et maintenu à cette température pendant 30 minutes. Le mélange réactionnel est ensuite immergé dans un bain de glace et on laine refroidit tout en agitant. On ajoute 100 ml d'eau et la estra-4,9- 
 EMI22.1 
 diéne-3#17-dione est précipitée sous une forme cristalline et séparée par filtration.

   Si on le désire, le produit peut 
 EMI22.2 
 tiré purifié davantage par reor3stallisation, En répétant le mode opératoire décrit ci-dessus mais en utilisant du estr-4-bne-3,17-dione-IOA-tosyl.ate au lieu à'es%r-4-éne-3,17-dione-lofl-mésylate, on obtient le même produit. 



   EXEMPLE   17   
 EMI22.3 
 3,5 g d'estr-q.-ène-j,l'-diotie-10-méaylata sont mis en réaction avec 50 ml d'une solution à   10 %   de chlorure de lithium dans de la   diméthylformamide   en présence de 4 g de chlorure de lithium pendant 2 heures   à   120 C et l'on agite sous atmosphère d'azote. Le mélange réactionnel est refroidi, versé dans de l'eau et extrait à   l'aide   de chlorure de méthylène. L'extrait organique est lavé à l'aide   deau,   séché sur du sulfate de sodium anhydre, filtre et le solvant en est chassé sous vide de manière à donner de l'astre- 
 EMI22.4 
 409-diène-3,17-dione sous forme de résidu. 



  ¯EXEMPLE 18. 



  500 mg de e6tr-4-éne-µ,17-dione-lofi-mésylato et 220 mg d'iodure de sodium dans 30 ml   d'acétone   sont chauffée au reflux pendant 10 minutes. Le mélange est filtré et le   filtrat-ont     concentré     juaqu'à   obtenir un volume de 20 ml, puis on ajoute 50 ml d'eau afin de précipiter la 10ss-iodo- 
 EMI22.5 
 estr-°-brie-3,1?-dione,

Claims

REVENDICATIONS.

1.- Procédé pour améliorer l'activité progestative de 3-céto stéroïdes de la série de l'estrane en introduisant dans ces composés des doubles liaisons dans les positions C-4 et 0-9(10).

2. - Procédé pour améliorer l'activité progestative de 3-céto stéroldes de la série de l'estrans, caractérisé en ce que l'on dihalogène un 3-céto-estr-5(10)-ène dans les posi- tions 5[alpha] et 10ss par une réaction avec une source d'halogène moléculaire et on ce qu'on déshydrohalogène le composé ainsi obtenu par réaction avec une base.

3.- Procédé pour améliorer l'activité progestative de 3-céto stéroïdes de la série de l'estrane, caractérisé en ce qu'on dihalogène un 3-céto-estr-5(10)-ène dans les posi- tjons 5a et 10ss par réaction avec une source d'halogène molé- culaire et en ce qu'on déshydrohalogène le composé obtenu par une amine.

4. - Procédé pour améliorer l'activité progestative de 3-cétostéroïdes de la série de l'estrane, caractérisé en ce qu'on dichlore un 3-céto-estr-5(10)-ène dans les posi- tions 5a et 10ss par réaction avec du chlore moléculaire et en ce qu'.on déshydrohalogène le composé ainsi obtenu par une amine.

5.- Procédé pour améliorer l'activité progestative de 3-sétostéroides de la série de l'estrane, caractérisé en ce qu'on diiode un 3-céto-estr-5(10)-ène dans les positions 5[alpha] et 10ss par réaction avec de 1'iode moléculaire et en ce qu!on déshydrohalogène le composé ainsi obtenu par une amine,' 6.- Procédé suivant la revendication 4, caractérisé én ce que l'amins est de la .pyridine.

7.- Procédé suivaht la revendication 5, caractérisé ; en ce que l'amine est de la pyridine. <Desc/Clms Page number 24> 8.- Procédé pour améliorer l'activité progestative EMI24.1 de 3-odtontiroldeu de ld série de l'entrane, caractérisé en ce qu'ondilnalogène un 3-céto-ontr5(10)-ène dans les posi- tions 5a et 10ss par réaction avec une N-haloacylimide en présence d'un halogénure de métal alcalin et en ce qu'on déshydrohalogène le composé ainsi obtenu par une amine.

9.- Procédé pour améliorer l'activité progestative EMI24.2 de 3-ditostéroldes de la série de l'estrane, caractérisé en ce qu'on'bïohlore un 3-céto-eotr-5(10)-bne dans les pool-' tions 5 et.l0 par réaction avec de la N-chloroaucoinimide en présence de chlorure de sodium et en ce qu'on déshydrohalogène le composé ainsi obtenu par une amine, 10.- Procédé pour améliorer l'activité pragestative EMI24.3 de 3-cétoatéroldes de la série de l'eatrane, caractérisé en ce qu'on diiode un 3-céto-estr5(30)-éne dans les pouitione 5a et 10 par réaction avec de la N-iodoauccinimide en présence,dliodure 6 sodium et en ce que l'on déshydroha- logène le composé ainsi obtenu par une amine.

11.-- Procédé pour améliorer l'activité progestative EMI24.4 de 5-oétoe3roi:es de la série de l'estrane, caractérisé en ce qu'on-dihalogène un 3-céto-estr-5(18)-ne dans les po- sitions 5 et 10 par réaction avec de la li-chloroeuccinimide en présence,de cetéchol et en ce qu'on déshydrohalagè3e le composé ainsi obtenu par une amine, 12.- Procédé pour améliorer l'activité progestative EMI24.5 de 3-aétoatéoides de la série de l'estrane, caractérisé en ce qu'on fait réagir un 3-aéto-estr-510)-ène avec du tétroxyde à,'osmium, en ce qu'on fait réagir la 10fl-hydroxy, eetr-4-en-3"one ainsi obtenue avec un hal.g6nure de 8u1ton,1..

et en ce qu'on fait réagir l'ester 10-sulfonylé obtenu avec un aloanoate inférieur de métal alcalin dans un acide aloanoique inférieur. <Desc/Clms Page number 25> 13.- Procédé pour améliorer l'activité progestative EMI25.1 de 3"'oétostéroldes de la série de l'ostrane, caractérisé en ce qu'on fait réagir un 3-oéto-estr-5(10)-eno aveo du tétroxyde d'oemium, en ce qu'on fait réagir la lop-hydroxyestr-4-en-3-one ainsi obtenue ave&.du chlorure de méthane sulfonyle et en ce qu'on fait réagir l'ester 10-sulfonylé ainsi obtenu avec de l'acétate de 'sodium dans de l'acide acétique.

14.- Procédé pour améliorer 1!activité progestative EMI25.2 de 3-cétostèroldes de la série de l'estrans, caractérisé en ce qu'on fait réagir un 3-céto 'estr-5(10)-ène avec du té- troxyde d'osmium, en ce qu'on fait réagir la 10ss-hydroxyestr-4-en-3-one ainsi obtenue avec- du ohlorure de méthane EMI25.3 aulfonyle et en ce qu'on fait réagir l'ester 10-pulfonylé ainsi obtenu aveo du chlorure de lithium dans de la diméthyl- formamide.

15.-' Procédé pour améliorer l'activité progestative EMI25.4 de 3-cétostéroldes de la série de l'estrans, oarotér1sé en ce qu'on fait réagir un 3-aéto-estr-5(10)-ène avec du tétroxyde d'osmium, en ce qu'on fait réagir la 10ss-hydroxy- EMI25.5 estr-4-en-3.-one ainsi obtenue aveo du chlorure de méthane aulfonyle, en os qu'on fait réagir-l'ester 10-oulfonylé ainsi obtenu avec un halogénure de métal alcalin et en ce qu'on àéshyàrohalogéne le composé 10fi-haoo ainsi obtenr par réac- tion avec une amine.

16.- Procédé pour améliorer l'activité progestative EMI25.6 de 3-cétoutéroldes de la série de 'e8trane, caraotérisé en ce qu'on fait réagir un 3-oé%oqaatr-5(10)-éno avec du tétroxyde d'osmium, en ce qu'on fait réagir la 10ss-hydroxyeotr-4-en-3-one ainsi obtenue avec du chlorure de méthane sulfonyle, en ce qu'on fait réagir l'ester 10-oulfonylé ainsi <Desc/Clms Page number 26> obtenu avec de l'iodure de sodium et en ce qu'on déshydrohalo- EMI26.1 gène le composé 10fi-iodçhésul%an% par une amine.

17.- Procédé pour améliorer l'activité progestative EMI26.2 de 5-oé%ostéroldee de la série de l'estrane, caractérisé on ce qu'on fait réagir un 3-04to-estr-5(10)-bue avec un peraoide, en ce qu'on fait réagir le 5,10-époxyde ainsi obtenu avec une base, en ce qu'on fait réagir la 10ss-hydroxyestr-4-en-3-one ainsi obtenue avec un halogénure de sulfonyle et en ce qu'on fait réagir l'ester 10-sulfonylé résultant aveo un alçanoate inférieur de métal alcalin dans un acide alcanolque inférieur.

18.- Procédé pour améliorer'l'activité progestative EMI26.3 de )-gétoutéroldes de la série de l'estrans, caractérisé en ce qu'on fait réagir un 3-céto-estr-5(10)-bue avec de l'aoide perbenzoïque, en ce qu'on fait réagir le 5,10-époxyde ainsi obtenu aveo de l'hydroxyde de sodium, en ce qu'on fait EMI26.4 réagir la lOp-hydroxy-estr-4-en-3-one ainsi obtenue avec du ' ohlorure de méthane sulfonyle et en ce qu'on fait réagir Ilester 10-sulfonylé résultant avec de l'acétate de sodium dans de l'aoide aoétique.

19.- Procédé pour améliorer l'activité progestative EMI26.5 de 3-nétostéroldes de la série de l'estrane, caractérisé en ce qu'on fait réagir un 3-céto-eatr-5(10)-ène avec de l'acide perbenzoiquq# en ce qu'on fait réagir le 5lO-époxyde ainsi obtenu avec de l'hydroxyde de sodium, en ce qu'on fait réagir la 1O-hydrony-estr-4-en-3-one air-si obtenue avec du chlorure de méthane sulfonyle et en ce qu'on fait réagit* l'ester 10-sulfonylé ainsi obtenu avec du chlorure de li- thium dans de la diméthylformamide. <Desc/Clms Page number 27>

20.- Procédé pour améliorer l'activité progestative de 3-cétostéroides de la série de l'estrane, caractérisé EMI27.1 en ce qu'on fait réagir un 3-céto-eotr-5(10)-bue avec de l'acide perbenzoïque, en ce qu'on fait réagir le 5,10-époxyde ainsi obtenu aveo de l'hydroxyde de sodium, en ce qu'on fait EMI27.2 réagir la 10-hydroxy-str-°.en-3-one ainsi obtenue avec du chlorure de méthane sulfonyle, en ce qu'on fait réagir , l'ester 10-sulfonylé ainsi obtenu avec un halogénure de mé- EMI27.3 tal alcalin et en ce qu'on ddshydrohalogène le composé loup- halo ainsi obtenu par réaction aveo une amine, 21.

- Procédé pour améliorer l'activité progestative EMI27.4 de 3-oétoetéroides de la série de l'estrane, caractérisé en ce qu'on fait réagir un 3-céto-eutr-5(10)-éne avec de l'acide perbonzolque, en au qu'on fait réagir le 5,10-époxyde ainsi obtenu avec de l'hydroxyde de sodium, en ce qu'on fait réagir la 10#-hydroxy-eetr-4-en-3-one ainsi obtenue avec du chlorure de méthane sulfonyle, en ce qu'on fait réagir EMI27.5 l'ester 10-oulfonylé ainsi abtenu avec l'iodure de sodium et en ce qu'on déàhydrohalogène le composé loup-iode ainsi obtenu par une amine.

22.- Procédé pour améliorer l'activité progestative EMI27.6 de 3-cétostéroldes de la série de llestrane caractérisé en ce qu'on fait réagir un 3-céto-estr-5(10)-bne avec un peraaide, on fait réagir 10 5.10-époxyde ainsi obtenu aveo un halogénhydrate d'amine tertiaire, en ce qu'on déehydroha- EMI27.7 logéne,le 5a-halo-lOs-hydroxy-stéroTde ainsi obtenu par réaction avec un réactif basique, en ce qu'on fait réagir la 10-hydroxy-estr-4-en-3-one ainsi obtenue avec un halogénure . 'de suifonyle et en ce qu'on fait réagir l'ester 10-sulfonylé ainsi obtenu avec un aloanoate inférieur de métal alcalin dans un acide alcanoïque inférieur.

<Desc/Clms Page number 28> 23.- Procédé pour améliorer l'activité progestative EMI28.1 de 3-cétoutéroldes de la série de l'estrane, caractéried en ce qu'on fait réagir un 3-céto-estr-5(10)-ène avec un 3-céto-estr-5(10)-bne avec de l'acide perbenzoicus, en ce qu'on fait réagir le 5,10-époxyde ainsi obtenu avec du EMI28.2 chlorhydrate de pyridine, en ce qu'on ddshydrohalogène le 5a-ohloro-10-hydroxy-stéraide ainsi obtenu par réaction avec de la pyridine, en ce qu'on fait réagir la 10ss-hydroxy- EMI28.3 estr-4-en-3-one ainsi obtenue avec du chlorure de méthane sulfonyle et en ce qu'on fait réagir l'ester 10-sulfonylé ainsi obtenu avec de l'acétate de sodium dans de l'acide acétique.

24.- Procédé puur améliorer l'activité progestative EMI28.4 de 3-cétoutéroldea de la série de l'estrane, caractérise en ce qu'on fait réagir un 3-oéto-ostr-5(10)-ene avec dé l'acide porbenzosquel en ce qu'on fait réagir le 5,10-±poxyde ainsi obtenu avec du chlorhydrate de pyridine, en ce qu'on déshydrohalogene le 5a-chloro-10p-hydroxy-stérotde ainsi obtenu par réatian avec de la pyridine, en ce qu'on fait réagir la J.O-hydroxy-eatr-4-en-)-one ainsi obtenue avec du chlorure de méthane sulfonyle et en ce qu'on fait réagir l'ester 10-sulfonylé ainsi obtenu avec du chlorure de lithium EMI28.5 dans de la diméthylformamids.

25.- Procédé pour améliorer l'activité progestative EMI28.6 de 3-cétoatéroldea de la série de l'estrans, caractérisé en ce qu'on fait réagir un 3-céto-estr-5(10)-éno avec de l'acide perbenzoique, en ce qu'on fait réagir le 5llO-époxyàe ainsi obtenu avec du chlorhydrate de pyridine, en ce que EMI28.7 l'on déshydyohalogene le 5a-chloro-l0-hydraxy-etérade ainsi obtenu par réaction avec de la pyridine, en ce que l'on <Desc/Clms Page number 29> EMI29.1 fait réagir la 10@-hydraxy-eatr-4-an-3-one ainsi obtenue avec du chlorure de méthane sulfonyle en ce que l'on fait réagir l'ester 10-aulfonylé ainsi obtenu avec un halogénure de métal alcalin et en ce que l'on déahydrohalogène le composé 10ss-halo ainsi obtenu par réaction.avec une amine,

26.- Procédé pour améliorer l'activité progestative EMI29.2 de 3-cétostéroldea de la série de l'eatrane, caractérisé en ce qu'on fait réagir*un 3-odto-estr'-5(10)-ène avec de l'acide perbenzotque, en ce qu'on fait réagir le 5>10-époxyde ainsi obtenu avec du chlorhydrate du pyridine, en ce qu'on d éahyàrohalabne le 5a-chloro-10-lydroxy-atéxo=de ainsi obtenu par réaction avec de la pyridine, en ce que l'on fait -réagir la 10p-hydroxy-estr-4-en-3-one ainsi obtenue aveu du chlorure dé méthane sulfonyle, en ce qu'on fait réagir l'ester. 10-sulfonylé ainsi obtenu avec d,e l'iodure de sodium et en EMI29.3 ce que l'on déshydrohalogène le composé 10fi-iodo ainui obtenu avec une amine, 27.- Procédé, en substance,.tel que décrit plus haut, notamment dans les exemples. EMI29.4

28.- 5a,10-dichloroestra-3,17-dione.

29.- 5a,10p-diiodoestra-3,17-diono.

30.- 10-chloro-satr-4-ène-3,7.?-dione, 31,- 10p-diodo-eatr-4-ene-3,17-dione.

32.- Ester 10-sulfonique de 10-hydroxy-esrr- 4-bue-3tl7-dione, 33.- Esters 10-alkyl sulfonyliquea de 10-hydroxyeetr-4-ène-),17-dione.

349- Esters 10-aryl aulfoniques de lop-hydroxy e8r-4-ène3,17-dione.

35.- 10-ayâroxy-eatr-;-ène-3,1?-dione-10-mésylate. <Desc/Clms Page number 30> EMI30.1

'6.- 1-hydroxy-astr-4'ne-3,1--dione'14-p- tosylate.

37.- Composés, en substance, tels que décrits plus haut, notamment dans les exemples.