BE695608A

BE695608A -

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Publication number: BE695608A
Authority: BE
Priority date: 1967-03-16
Filing date: 1967-03-16
Publication date: 1967-09-01
Also published as: NL6708416A

Description


   <Desc/Clms Page number 1> 
 
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  PROCEDES DE PREPARATION A PARTIR DES ALCALOIDES DE L'HOLÂRRHBNA FLORIBUNDA DE DERIVES A NOR D HOMO l\.1"1JROSTANE ; DERIVES ET ISOMERES 
 EMI1.2 
 OBTENUS. 
 EMI1.3 
 



  La. présente invention se rapporte à l tobttntion ete dérj.irôm rl%7- A Nor   Homo androstane, squelette qui- permet l'introduction de 
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 groupements fonctionnels apportant à la molécule des propriétés ana- 
 EMI1.5 
 boJ,j.santes, progea%ationnelloi$. 



  Ces dérivés ont pour caractéristique principale la pr6sence d'u-a noyau A à oinq atomes de carbone (A NOR) et v-n. noyau D à six atomes de carbone (D. Homo). Ces dérivés sont obtenus par un IiEack'oo.1:J,e rearrangernent" à partir des alcaloïdes de 1'Holarrhesa floribunda hoiaphylline, holaphyllamine, holamine. les ààTi''5z jt Nor D Homo androstane peuvent être représentés soh6matiri-lonient par 
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 les formules générales de structure symbolisées ci-dessous : 

 <Desc/Clms Page number 2> 

 
 EMI2.1 
 
 EMI2.2 
 liaison â- cis liaison A"B cis à,1.ais?n C-D cis ou liaison C-D trans oÎ'l R, ;) 1t..q ilq - ùt R, n, représentent deux à deux un atome d' oxygène cétonique" 
 EMI2.3 
 
 EMI2.4 
   : :r c cis ou liaison  3 c15 or C..D cis liaiscn 0-D trans 0 îà R, J 11.; représentent de lI/hydrogène ou le reste acyle d'un. aeid.é É1  gaYtiqlec   a .;

   v. ? , R2 et R4 re)::,6$ntel1t de 1,'hyàrogén; en position d ou /$ ou 7ar'rb.. sentent, un groupa éthJn.1j'l propynyl, été... 
 EMI2.5 
 
 EMI2.6 
 liaison A-B cis liaison A- ces liaison C-D cis ou liaison Cl trans où Ri et R2 représentent ensemble un atome d'oxygène cétonique R représente de lthyclrogène ou le reste acyle d'un acide organique 
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 carboxylique 

 <Desc/Clms Page number 3> 

 R4 représente de l'hydrogène en position   [alpha]   ou ss ou un groupe éthynyl propynyl, etc... 
 EMI3.1 
 liaison A-B cis liaison A-B cis ou liaison C-D cis liaison C-D trans   où   R1 représente de l'hydrogène ou le reste acyle d'un acide   orga-   nique carboxylique, R2 représente de l'hydrogène en position   [alpha]     ou µ   ou un groupe éthynyl propynyl, etc... 



  R3 et R4 représentent ensemble un atome d'oxygène   cétonique.   



   DESCRIPTION DU PROCEDE 
 EMI3.2 
 --.-----.---- 3J à partir de la N d,nidth lhola h llara.ne.= 
La N   diméthylholaphyllamine   (1) en solution dans le chlorure de méthylène, traitée par   l'acide   sulfurique pur concentré donne 
 EMI3.3 
 le dimizy.arnina 3 bis Nor-18-19 diméthyl 3 A 14 pregnène l' .17 (2) one 20/qui par réaction,d'un sel d'hydroxylamine en   solutdon     métha.   nolique donne l'oxime correspondante (3).

   Cette dernière par trans- position de- Beckman, en milieu pyridiné en présence d'un catalyseur 
 EMI3.4 
 acide par -exemple le chlorure (itaçidé' para acétamide benzine stilfo. nique suivie de l'hydrolyse du dériva acétaaddo donne le dîm6thyl-9 amino <17 ('J A Hor D Homo 141J androstane 5{j' one 3 1%)* Ce dernier traité par le bro=re de cyanog&ne, sllivi d'une hydrolyse alcaline donne, suivant la méthode von Braun, le méthylamino 17 A Nor D Homo 14 p andrcstan< 5/3 one 3 (5), Le remplacement des groupes aminés par des grcupeasnta cétoniques en appliquant la méthode de R,t8(}hi do=is .'.17 A.> 1) Homo 14 f4 androst,ne 5fl one 3 (16). 
 EMI3.5 
 Z,4-4 - le., f - . ,S 

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Voici le schéma des   réactions :   
 EMI4.1 
 
 EMI4.2 
 2) à partir de l' Holamine. 



   L'holamine (1) en solution dans le chlorure de méthylène   imitée par l'acide sulfurique pur concentré donne l'amino 3ssbis Nor 18. 19   
 EMI4.3 
 diméthyl 5 ss 14 ss 3 prégnène 13-17 one 20 (2) qui par action d'un sel d'i:yàrµXylàmine en solution méthanolîque donne l'oxime correspon- dame Cette dernière, par transposition, de   Beckman,   en Milieu pyridiné en présence d'un catalyseur acide, par exemple le chlorure 
 EMI4.4 
 d'acide para acétamido benzêne 3ulfonique suivie de l'hydrolyse du dériva acé%8mido donne l'amino 17P A Nor D Homo 14 0'\ androstane.5/$ µ, one 3 (4). Le remplacement des groupements cétoniques en appliquant 1" .<= .

    % .. > .,-.:'!'-.-" iô 

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 la méthode de   Ruschig   donne la one   Il/   A Nor D   Homo     14 [alpha]  androstane 5ss one 3 (5). 



   Voici le schéma des réactions 
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 EMI5.2 
 31 à Partir de ¯l'holaphµ1]%# - ¯ Le procédé est ldenti-que â" {;e.l'1 écrl1ï pour .'.m,ne Le produit final est constitué d'un mélange à partir duquel on peut isoler 50 % de one 17 A Nor D Homo lY andros%an  5 j$ one 3 et 3 ; de one 17 A Nor D Homo lit androstane 5 one. 3. à partir de Itho1aphvl1a1,1in.. 



   Le procédé est identique à   celui     décrit,   pour l'holamine. 



  Le produit final est constitua d'un mélange à partir duquel on peut 
 EMI5.3 
 isoler 75 51 de one 17 A Nor D Homo .1 androstane 5 /l one 3 et 25 % de one bzz À Nor D-Homo IL,. '" androstane 5/3 one 3.. 



   Ces variations peuvent s'expliquer par   l'interaction   entre le groupement aminé situé sn position 3 suivant   qu'il   est   en   ou   encombré ou non et le groupement   méthyl   situé en position 5ss. 

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   EXEMPLES   
 EMI6.1 
 ,..,.¯.,...,-,. ....,.. r>rti.r de la diW;,âth 3.ho.a h llam.ne.bis non   one 20    
 EMI6.2 
 23 g de dimëtZylho3.aphyl.ar,3.ne dissous dans 60 cm3 de chlorure de méthylène sec sont ajoutés goutte à goutte à 70 cm3 d'acide   sul-   furique pur refroidi à 0 C. On laisse en contact sous agitation ma-   gnétique   une heure à 0 C. Le milieu est alors versé sur la glace pilée,   alcalinisé à   l'eau ammoniacale et extrait par l'éther de pétrole.

   Ou lave le solvant à l'eau, puis la solution est séchée sur sulfate de sodium et évaporée sous vide. 



   Résidu : 22 g 
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 Le produit brut est chromatographiê sur alumine et les fraclions éthérées sont rassemblées et donnent 15,µ g de produit pur. 



  U .V. 258 ni,* furs : 97-108:  .ii 1675 C751 t +1120 {CHC1" C-0, .   1653   cm-1 1610 cm-1 
 EMI6.4 
 b tx.mr drx di,atY.anairlo 'b3. Nor .$-19 d.ét. ¯.' '"... 



  * " "  ' " 7'  '" *' f" nène 13...17 one 20 15 g de chlorhydrate d'hydroxylarnine et 20 g d'acétate de so- dium sec en solution dans   150   ml de   méthanol   sont chauffés pendant 15 Minutes   à   reflux* Le précipité de chlorure sodique est séparé par filtration. 
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  15 g de dillléthylau1ino 3/bis Nor 16-19 d3.méthyl /$ 7.h. f3 prégnène   13-17   one 20 sont alors ajoutés à la solution d'acétate   d'hydroxyla-   mine et chauffés a reflux pendant 3 heures. 



   La solution après refroidissement est diluée à l'eau et alcalinisée. Le précipité est séparé par filtration et lavé à l'eau. Le produit est recristallisé de l'acétate d'éthyle. 



  Poids : 14 g. 



  Fus : 170-172 C. 

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  . [0\] p + 74" 4HC13eL°.L U.V. 242 m ,r, o] diméthzlamiino 1? # A Nùr D Hono 1%$ androstane 5fl one 3. 



  12 g de l'oxime du diméthylamino 3 diméthyl 5 (J 7.1,. pret- nène 13-17 one 20 sont dissous dans 200 cm3 de pyridine anhydre et la solution est refroidie dans un bain de glace. 



   On ajoute ensuite goutte à goutte à 0 C. et en agitant 12 g de chlorure de l'acide para acétamido benzène sulfonique dissous dans 200 cm3 de pyridine anhydre. Après addition, on agite encore pendant 2 heures à 0  puis 2 heures à température ordinaire. La solution est ensuite versée sur de la glace pilée et de l'acide sulfurique dilué et laissée quelques temps en contact à la température ordinaire ; le précipité est extrait à l'éther. L'éther est lavé, séché sur sulfate de sodium et évaporé sous vide. Le produit est recristallisé de l'éther. 



   Poids   9   g
Fus : 124-127 C. 
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 dl D - 13,3' (CHC13 C-0,93) d) méthylamino 17g± A Nor D Homo lyf androstane 5 fl one 3. ------- --- -- ----------- - -- 2U2¯2. Après dioxolanation, 16 g de bromure de cyanogène sont dissous 
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 dans 900 ml de benzène anhydre. On ajoute e g de diméthylamino 17 A Nor D Homo 14 androstane 5 p one 3. On chauffe à reflux sous atmosphère d'azote pendant 3 heures. On extrait en milieu   chlorhy-   drique 2N, lave le benzène à l'ammoniaque et puis à l'eau et l'on obtient 7,2 g de produit qui est hydrolysé par 34 ml de potasse méthanolique 6N pendant 48 heures. La solution est alors diluée   à     l'eau   et extraite à l'éther. L'éther est lavé, séché et   évapore   sous vide. 



   Poids : 5,3 g   Fus >     300 C.   (chlorhydrate) 
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 e) one 17 A I3or D Fiomo l.w3 -androstanpp / one 4 g de méthylamino 17 A Nor D Homo 14 androxane 5 fl ono 3 

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 sont dissous dans 100 ml de chlorure de méthylène sec. On ajoute sous agitation et par petites portions   4   g de N chlorosuccinimide. 



  On continue l'agitation pendant 1 heure. La solution est lavée à l'eau, séchée et évaporée sous vide à la température de 20 C. La chloramine obtenue est séchée 12 heures sur anhydride phosphorique, ;      Le produit est alors chauffé à reflux pendant 2 heures dans une solution de méthanolate de sodium. 



   Après refroidissement, la solution est versée dans 500 ml      diacide sulfurique 2 N et abandonnée 12 heures. 



   On extrait à l'éther, la couche éthérée est lavée au bicar- bonate de soude à 10 % puis à l'eau et ensuite séchée sur sulfate      de soude anhydre et évaporée à sec. Le produit est recristallisé de l'éther. 



     Poids : 3   g      
Fus : 186-188 C. 
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  2) à partir de :1' holamine .... 



   Par un procédé similaire, on obtient l'one 17 A Nor D Homo   14 [alpha]   androstane 5 ss one 3. 
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  Fu8 s .4jj.5"hj.6 C. 



    I.R.   1710 cm-1   1735   cm-1     
DESCRIPTION DU PROCEDE DE PREPARATION DES
DERIVES HYDROXYLES ET DES DERIVES O-ACYLES 
 EMI8.3 
 ww..ww3wweplvrwwwerrrmwlsweyrrarrlrrwaywrW r!lrrwww 1 Obtention de l'one 17 A Nor D Homo 14 A androstane /3 hydroxy 3/3. 



   Le méthylamino 17 ss A Nor D Homo 14 ss androstane 5/3   one 3   obtenu par la Méthode décrite   ci-dessus   est réduit par le borohydrure de potassium en solution méthanolique. Le remplacement du groupement aminé par un groupement cétonique en appliquant la méthode de Ruschig donne l'one 17 A Nor D Homo 14 ss androstane 5 ss hydroxy 3 ss. 
 EMI8.4 
 2 Obtention, de l'hydroxy 1 A Nor D Homo 14 androstane 5 hydroxy 3ss. 

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   Ce dernier est obtenu par réduction de l'one   17   A Nor D Homo
14 ss androstane 5 ss one 3 au borohydrure de potassium en solution méthanolique. 



   3) Obtention des isomères. 



   Les différents isomères sont obtenus par les   procédas   de   ré-   : duction bien connus soit après protection d'une fonction cétone sous forme de cétals et après réduction, hydrolyse acide du cétal en milieu alcoolique aqueux pour redonner la cétone. 



   4) Obtention des dérivés 0 Acyles. 



   Les dérivés 0 Acyles sont obtenus par estérification des com- posés hydroxylés correspondants soit au moyen d'anhydride   employa   seul ou en présence de pyridine, soit au moyen de chlorure d'acide en présence de pyridine. 



    EXEMPLE...   
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  1) Méthylamino 17 fl A Nor D Homo 14 13 androstane 5 /% hydroxy 3/.:. 



  2 g de méthylamino 7.7 A Nor D Homo 14 f3 androstane 5 /% one 3 sont dissous dans 20 ml de méthanol. On agite par petites portions 2 g de borohydrure de potassium. On laisse reposer une nuit. On dilue à l'eau la solution et on extrait le produit au chlorure de méthylène. 
 EMI9.2 
 



  2) one 17 A Nor D Homo lY 4 androstane hydroxv 3f . 



   La solution chlorure de méthylène est séchée sur sulfate de sodium anhydre. On ajoute sous agitation 2 g de N.   chlorosuccini-   mide. On continue l'agitation pendant 1 heure. La solution est   en-   suite lavée à l'eau, séchée et évaporée à secsous vide à température de 20 C. 



   Le produit est alors chauffé à reflux pendant deux heures dans 
 EMI9.3 
 une solution de méthanolate de sodium. Aprep refroidisueuent, la- solution est versée sur 100 ml d'acide sulfurique 2 N et abandonnée une   nuit.   



   On extrait à l'éther, la couche éthérée est lavée à l'eau bicarbonatée puis à l'eau et ensuite séchée sur sulfate de soude      

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 anhydre et évaporée à sec. Le produit est recristallisé de   l'éther.     Poids : 1,2 g    
 EMI10.1 
 FUS 1 19y"19ô'cv 3-)-...ône 1, A Nor D Homo 1 androstane acétox 3fµ , 1 g de one .' A Mor D Homo li androstane 5f hydroxy 3/3 est dissous dans 5 ml de pyridine et traité par 2 cm3 d'anhydride acétique.   On   laisse au repos une nuit. On dilue ensuite la solution à   l'eau,   extrait au chlorure de méthylène.

   Le chlorure de méthylène lavé, séché, évaporé à sec, laisse un résidu de 0,9 g
Fus = 174  C 
DESCRIPTION DU PROCEDE DE   PREPARATION   DES
DERIVES   ETHYNYL   FROPYNYL... 
 EMI10.2 
 



  8¯.--¯¯--------.---------¯¯.¯M¯.-¯¯ .) La. one 17 A Nor D Homo 14 c androstane 5 r hydroxy 3/3 est traitée par le complexe acétylure de lithium-éthylénediamine dans une solution de benzbne-totrahydrofurane (1-1) à 50-55 C. 



   La   marne   méthode est appliquée pour les autres dérivés. 



    EXEMPLE.-   --------
Un mélange de 2 g de one 17 A Nor D Homo 14ss androstane 5ss hydroxy 3ss et de 2 g de complexe d'acétylure de lithium-éthylène- diamine dans   40   ml de benzène et   40   ml de tétrahydrofurane est chauffé à 55 C pendant 16 heures sous agitation et sous atmosphère   d'hélium.   



   On ajoute ensuite 60 m1 d'eau et on chauffe à reflux pendant 1 heure. On dilue ensuite à l'eau et on extrait au chlorure de mé-   thylène.   Les extraits sont lavés à l'eau salée, séchée sur sulfate de soude et évaporés. Le produit est recristallisé du mélange mé-   thanol-éther   de pétrole,

Claims

R E V E N D 1 C A T ION S. EMI11.1 W ..wç,....w...w,r,.W .r....r..e..

1. Des dérivés du : A Nor D Homo androstane ces dérivés ayant pour caractéristique principale la présence d'un noyau A à cinq atomes de carbone (A. Nor) et un noyau D à six atomes de carbone (D. Homo), ces dérivés pouvant être représentés schématiquement par les formules générales de structure symbolisées ci-dessous EMI11.2 liaison A-B cis liaison A-B cis ou liaison C-D cis liaison C-D trans où R1 et R2 , R et R4 représentent deux à deux un atome d'oxygène cétonique.

EMI11.3 liaison A-B cis liaison A-B cis ou liaison C-D cis liaison C-D trans EMI11.4 où Rl et R3 représentent de l'hydrogène ou le reste acyle d'un acide organique carboxylique, R2 et R4 représentent de l'hydrogène en position 9( ou ou représentent un groupe éthynyl, propynyl, etc... <Desc/Clms Page number 12> EMI12.1 liaison A-B ci$ liaison A-B cis ou liaison C-D cis liaison C-D trans où R1 et R2 représentent ensemble un atome d'oxygène cétonique R représente de l'hydrogène ou le reste acyle d'un acide organique carboxylique R4 représente de l'hydrogène en position [alpha] ou /3 ou un groupe éthy- nyl propynyl, etc...

EMI12.2 liaison A-B cis liaison A-B cis ou liaison C-D cis liaison C-D trans où R1 représente de l'hydrogène ou le reste acyle d'un acide organi- que carboxylique, R2 représente de l'hydrogène en position [alpha] ou ssou un groupe éthynyl propynyl, etc...

R, et R4 représentent ensemble un atome d'oxygène cétonique.

2. Procédé d'obtention des dérivés suivant la revendication 1, caractérisé en ce que cette obtention a lieu par un "Back-bone rearrangement" à partir des alcaloïdes de l'Holarrhena floribunda : holaphylline, holaphyllamine, holaraine.

3* Procédé d'obtention des dérivés suivant la revendication 1, caractérisé on ce que cette obtention a lieu à partir de la N diméthylholaphyllamine laquelle en solution dans le chlorure de Méthylène est traitée par l'acide sulfurique concentré et donne le : <Desc/Clms Page number 13> EMI13.1 d1méthylamino :3 (1, bis Nor 18-19 diinéthyl 5 fl lJ. prégnène 13.17 one 20. r I. qui par réaction d'un sel d'hydroxylamine en solution méthano- lique donne l'oxime correspondante et en ce que cette dernière, par transposition de Beckman, en milieu pyridiné en présence d'un cata- lyseur acide suivie d'hydrolyse donne le :

EMI13.2 diméthylamino 1' A Nor D Homo 14P androctane 5 f one :3, ce dernier composé traité par le bromure de cyanogène est soumis à une hydrolyse alcaline en donnant suivant la méthode von Braun le méthylamino 17 Nor D Home 14 androstane 5 orle 3, le remplacement des groupes amines par des groupements cétonique; en appliquant la méthode de Ruschig donne la one 17 A Nor D Homo 14 ss androstane 5 ss one 3.

4. Procédé d'obtention des dérivés suivant la revendication 1, caractérisé en ce que cette obtention a lieu à partir de l'Holamine laquelle en solution dans le chlorure de méthylène est traitée par l'acide sulfurique pur concentré et donne EMI13.3 l'amino 3 bis Nor 18-19 diméthyl sfllyflprégnéne 1.3-17 one 20 qui par action d'un sel d'hydroxylamine en solution méthanolique donne l'oxime correspondante et en ce que cette dernière, par transposition de Beckman en milieu pyridiné, en présence d'un catalyseur acide suivie d'hydrolyse donné EMI13.4 l'amino 17/lA Nor D Homo lu androstane 5 /1 one 3.

Le remplacement des groupements cétoniques en appliquant la méthode de Ruschig donne la one 17 A Nor D Homo 14 [alpha] androstane 5 ss one 3.

5. Procédé d'obtention des dérivés suivant la revendication 1, caractérisé en ce que cette obtention a lieu à partir de l'holaphyl line, ce procédé étant identique à celui décrit pour l'holamine et le produit final étant constitué ,d'un mélange à partir duquel on peut isoler 50 % de one 17 A Nor D Homo 14 [alpha] androstane 5 ss one 3 et 50 % de one 17 A Nor D Homo 14 ss androstane 5 , ss one 3. | <Desc/Clms Page number 14> 6.

Procédé d'obtention des dérivés suivant la revendication ' 1, caraxtérisé en ce que cette obtention a lieu à partir de l'hola- phyllamine, ce procédé étant identique à celui décrit pour l'holamine et le produit final étant constitué d'un mélange à partir duquel on peut isoler 75 % de one 17 A Nor D Homo 14ss androstane 5 ss one 3 et 25 % de one 17 A Nor D Homo 14 [alpha] androstane 5 ss one 3.

7Procédé suivant la revendication 1 de préparation des dérivés hydroxyles et des dérivés 0-,Acyles, caractérisé en ce que le méthylamine 17 ss A Nor D Homo 14 ss androstane 5 ss one 3 obtenu par la méthode décrite ci-dessus est réduit par le boro- hydrure de potassium en solution méthanolique et en ce que le rempla- cernent du groupement aminé par un groupement cétonique en appliquant la méthode de Ruschig donne : l'one 17 A Nor Homo 14 ss androstane 5 ss hydroxy 3 ss.

8. Procédé suivant la revendication 1, caractérisé en ce quo par réduction de l'one 17 A Nor D Homo 14 ss androstane 5 ss one 3 au borchydrure de potassium ou solution méthanolique donne le hydroxy 17 A Nor D Homo 14 ss androstane 5 ss hydroxy 3 ss.

9. Procédé suivant la revendication 1 d'obtention d'isomères caractérisé en ce que les différents isomères sont obtenus par les procédés de réduction bien connus soitrès protection d'une fonction citons sous forme de cétals et après réduction, hydrolyse acide du cétal en milieu alcoolique aqueux pour redonner la cétone.

10. Procédé suivant la revendication 1 d'obtention des dérivés: 0 Acyles, caractérisé en ce que ces dérivés sont obtenus par estéri- fication des composés hydroxylés correspondants soit au moyen d'anhy- dride employé seul ou en présence de pyridine, soit au moyen de chloru-; re d'acide en présence de pyridine.

11. Procédé de préparation des dérivés éthynyl, propynyl,etc. caractérisé en ce que la one 17 A Nor D Homo 14 ss androstane 5 ss hydroxy 5 ss est traitée par le complexe acéthylure de lithium-éthylène diamine ; dans une solution de benzène tetra hydrofurane à 50-55 C. <Desc/Clms Page number 15> EMI15.1

120 Procédé suivit les revendication. 1-11, oaractér1$0 en ce que les méthodes peuvent titre appliqu4es ôans 1,e >a, dts,utr, dérivés. 13, Les di:f:I'Órent.6 composés obtenu, oonforénent al), procès , général et aux différentes .1.'orm.:s de réal:tsat1.o:n parli,cuià,ér?z 14. Les différentes ili6thodes d'obtention de dérivés ou dtîvomères décrites dans la 5pëcîflcat'fon.

15* Les difréréoii;3ï composés écrits dans la sDtùçifliçaj,Qioe