CH341831A

CH341831A - Procédé de préparation de produits de condensation de saccharides sur l'azote des N-désacétyl-alcoylthiocolchicéines

Info

Publication number: CH341831A
Authority: CH
Inventors: Velluz Leon; Amiard Gaston
Original assignee: Uclaf Societe Anonyme
Priority date: 1955-06-10
Filing date: 1956-06-01
Publication date: 1959-10-31

Description


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 Procédé de    préparation   de produits de condensation de    saccharides   sur l'azote des    N-désacétyl-alcoylthiocolchicéines   La présente invention est relative à un procédé d'obtention de produits de condensation de    saccha-      rides   sur l'azote des    N-désacétyl-alcoyl-thiocolchi-      céines   ; ces produits sont nouveaux et correspondent à la formule générale I 
 EMI1.8 
 dans laquelle R = H ou méthyle, R1 = radical d'un    saccharide,      R,   = alcoyle inférieur, et qui peuvent être utilisés en médecine vétérinaire et humaine ainsi qu'en agriculture. 



  Le procédé de l'invention est caractérisé par le fait qu'on chauffe, au sein d'un solvant et à une température    comprise   entre 500 et 1000 C, des quantités sensiblement    stoechiométriques   d'un saccharide et d'un dérivé    tropolonique   correspondant à la formule ci-dessus dans laquelle R = H ou    -CH3,   R1= H,    R,,   = alcoyle inférieur, on concentre à petit volume la solution obtenue, la refroidit et isole le    N-hétéroside   cristallisé, qui peut être isolé par essorage, décantation ou centrifugation. 



  On utilise avantageusement, comme solvant constituant le    milieu   réactionnel, un alcool aliphatique inférieur, de    préférence   le méthanol. Il est    surprenant   de    constater   que l'activité biologique et la faible toxicité des nouveaux composés obtenus sont identiques à celles des    thiodérivés      tropoloniques   ayant servi à leur préparation. Ils sont donc utilisables dans les    différents   domaines classiques    d'application   du      colchicum     et de la colchicine. La présence d'un sucre sur leur molécule leur    confère,   en outre, l'avantage d'une solubilité dans l'eau que n'avaient pas les    désacétylacoylthiocolchicéines   initiales.

   Le tableau suivant indique quelques    solubilités   comparées. 



  Solubilités comparées dans l'eau de    N-désacétylalcoylthiocolchicéines   et de leurs dérivés obtenus par le procédé selon l'invention    N-désacétylthiocolchicine   ........ . . . <    2/1o      000      N-désacétyléthylthiocolchicéine   ....... <    2/1o   000    O-déméthyl-N-désacétylthiocolchicine   . . insoluble Glucoside de    N-désacétylthiocolchicine   >    1/1oo      Riboside   de    N-désacétylthiocolchicine   . . >    1/10o      N-glucoside   de    O-déméthyl-N-désacétyl-      thiocolchicine   .................

   >    1/5o   Ces    solubilités   autorisent la préparation de solutions aqueuses qui    permettent,   par exemple, l'injection, le    conditionnement   ou l'épandage aisés des principes    actifs   qu'elles    renferment.   



  Les exemples suivants illustrent l'invention. Exemple 1 Préparation du    N-glucoside   de la    désacétylthiocolchicine   (Formule I,    R=_CH3,      R1=-C,,H1105,      R2=-CH3)   On introduit 2 g de    désaoétylthiocolchicine,   F =    200o   C, 
 EMI1.57 
 (c = 0,5 0/0, 

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 chloroforme) et 1 g de    d(+)glucose   dans 20    cm3   de méthanol, chauffe une heure au    reflux,   concentre à 5    cm3   et refroidit à 00 C.

   On essore et obtient ainsi 2,4 g (83 0/0) de    N-glucoside   de la    désacétylthiocol-      chicine.   Pour l'analyse, on le recristallise d'ans 30    cm3      d'éthanol   à    85      %   ;

      F      =      environ      190,1      C      (bloc)      avec   décomposition à partir de    1351>   C, 
 EMI2.20 
 
 EMI2.21 
    (c      =      0,5      %      d'eau).      Ce      produit      se      présente   sous forme de petits rectangles jaunes, solubles dans l'eau et le mélange    chloroforme   - méthanol (1 : 1), peu solubles    dans   l'éthanol, le méthanol et le chloroforme, insolubles dans l'éther. Les cristaux contiennent une molécule d'eau de cristallisation qu'ils perdent par chauffage à 1350 C sous vide.

   Analyse :    C26Hg3O9NS   = 535;6 Calculé  %     /o    %     /o    /e C 58,3 H 6,2 0 26,8 N 2,6 S 6,0 Trouvé C 58,3 H 6,3 0 27,0 N 2,5 S 5,8    Cette   substance n'a pas encore été décrite. Exemple 2 Préparation du    N-galactoside   de la    désacétylthiocolchicine   (Formule I,    R=-CH3,      R1=-C6H1105,      R2=-CI-I3)   On chauffe au    reflux,   pendant une heure, 1,5 g de    désacétylthiocolchicine   et 0,75 g de    d(-I-)galac-      tose   dans 25    cm3   de méthanol, concentre à 10    cm3,   refroidit à 00 C et sépare 1,75 g (80 0/0)

   de    N-galac-      toside   de la    désacétylthiocolchicine.   Après    recristal-      lisation   dans 10 volumes d'éthanol à 85 0/0, le produit fond à 184- C (bloc), 
 EMI2.53 
 (c = 0,2 0/0, eau). Il se présente sous    forme   de prismes rectangulaires jaunes assez solubles dans l'eau, peu solubles dans le chloroforme, le méthanol et l'éthanol, insolubles dans l'éther et le benzène.    Les      cristaux      contiennent      2,5      %      de      solvant      de      cris-      tallisation   qu'ils perdent par chauffage à    135()   C sous vide. 



  Analyse:    C,,H3309NS   = 535,6 
 EMI2.67 
 
<tb> Calculé
<tb>  % <SEP>  /n <SEP>  /u <SEP>  /o <SEP>  / 
<tb> C <SEP> 58,3 <SEP> H <SEP> 6,2 <SEP> N <SEP> 2,6 <SEP> 0 <SEP> 26,8 <SEP> S <SEP> 5,9
<tb> Trouvé
<tb> C <SEP> 58,3 <SEP> H <SEP> 6,6 <SEP> N <SEP> 2,3 <SEP> 0 <SEP> 26,2 <SEP> S <SEP> 5,7 
 Ce produit est nouveau.

   Exemple 3: Préparation du N -    riboside   de la    désacétylthiocolchicine      (Formule   I,    R=-CI-13,      Rl=-GH904,      R2=-CHD   On    chauffe   au reflux, pendant une heure, 2,5 g de    désacétylthiocolchicine   et 1 g de d(    )ribose   dans 25    cm3   de méthanol, refroidit à 00 C et sépare 2,8 g (82    11/o)   de    N-riboside   de la    désacétylthiocol-      chicine.   Après recristallisation dans    dix   volumes de méthanol à 90 0/0, le produit fond à environ 1750 C, 
 EMI2.83 
 (c = 0,2 0/0, eau).

   Il se pro sente sous forme de rectangles jaunes solubles dans l'eau, peu solubles dans l'éthanol, le méthanol et le chloroforme, insolubles dans l'éther et le benzène.    Les      cristaux      retiennent      5,5      %      de      solvant      de      cristal-      lisation   qu'ils perdent par chauffage à    100o   C sous vide. 



  Analyse:    C25H3108NS   = 505,58 
 EMI2.96 
 
<tb> Calculé
<tb> 1/0 <SEP>  % <SEP> % <SEP> 0/0 <SEP> %
<tb> C <SEP> 59,3 <SEP> H <SEP> 6,2 <SEP> 0 <SEP> 25,5 <SEP> N <SEP> 2,4 <SEP> S <SEP> 6,5
<tb> Trouvé
<tb> C <SEP> 59,3 <SEP> H <SEP> 6,3 <SEP> 0 <SEP> 25,5 <SEP> N <SEP> 2,4 <SEP> S <SEP> 6,5 
 Ce produit est nouveau.

   Exemple 4: Préparation du N -    xyloside   de la    désacétylthiocolchicine   (Formule I, R    =-CH3,      R,   =    GH904,   R, _ -CH;) On chauffe au reflux pendant une heure, 1,5 g de    désacétylthiocolchicine   et 0,6 g de    d(+)xylose   dans 15    cm3   de méthanol, concentre à 5    cm3,      re-      froidit   à    00      C      et      sépare      1,7      g      (85      1%)

        de      N-xyloside   de la    désacétylthiocolchicine.   Après recristallisation dans 10 volumes d'éthanol à 10    Q/o   d'eau. Le produit fond à    173-174o   C, 
 EMI2.121 
 (c = 0,2 0%, eau). II se présente sous forme de prismes allongés jaunes assez solubles dans l'eau, peu solubles dans l'éthanol et le méthanol, insolubles dans l'éther, le benzène et l'éther de pétrole. Les cristaux    contiennent   7    %      de      solvant      de      cristallisation      qu'ils      perdent      par   chauffage à 1200 C sous vide. 



  Analyse:    C2,;H3108NS   = 505,58 
 EMI2.132 
 
<tb> Calculé
<tb>  % <SEP>  /e <SEP>  /  <SEP>  /o <SEP>  /o
<tb> C <SEP> 59,3 <SEP> H <SEP> 6,2 <SEP> 0 <SEP> 25,5 <SEP> N <SEP> 2,4 <SEP> S <SEP> 6,5
<tb> Trouvé
<tb> C <SEP> 59,4 <SEP> H <SEP> 6,4 <SEP> 0 <SEP> 25,3 <SEP> N <SEP> 2,3 <SEP> S <SEP> 6,4 
 Ce produit est nouveau. Exemple 5: Préparation du    N-arabinoside   de la    désacétylthiocolchicine   (Formule I,    R=-CH3,      Rl=C:;H904,      R2=-CHi)   On chauffe au    reflux,   pendant une heure, 1,1 g de    désacétylthiocolchicine   et 0,44 g de    l(+)arabinose   dans 15    cm3   de méthanol, concentré à 3    cm3,   refroidit et laisse reposer seize heures à 00 C.

   On    décante   l'eau mère et reprend la résine déposée aux parois par 5    cm3   d'éthanol à chaud. On refroidit à    0o   C 

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 et sépare 1,15 g (75 0/0) de    N-arabinoside   de la    désacétylthiocolchicine   qui est facilement recristallisé dans 10 volumes d'éthanol, F = 159-1600 C, 
 EMI3.3 
 (c = 0,2 0/0, méthanol). Le produit se présente sous forme de cristaux solubles dans l'éthanol à chaud et dans l'eau, peu solubles dans l'éthanol à froid, insolubles dans l'éther et le benzène. Les cristaux contiennent une molécule d'alcool de cristallisation qu'ils perdent par chauffage à 1100 C sous vide. 



  Analyse :    G,,;H3108NS   = 505,58 
 EMI3.5 
 
<tb> Calculé
<tb> ,h <SEP> D/o <SEP>  /o <SEP> Ih <SEP>  /o
<tb> C <SEP> 59,3 <SEP> H <SEP> 6,2 <SEP> 0 <SEP> 25,5 <SEP> N <SEP> 2,4 <SEP> S <SEP> 6,5
<tb> Trouvé
<tb> C <SEP> 59,6 <SEP> H <SEP> 6,3 <SEP> 0 <SEP> 25,0 <SEP> N <SEP> 2,3 <SEP> S <SEP> 6,4 
 Cette substance n'a pas encore été décrite. Exemple 6: Préparation du N -    lyxoside   de la    désacétylthiocolchicine   (Formule I, R =    C113,      R1=      C5Ho04,   R., = -C113) On chauffe à    reflux,   pendant une heure, 1,5 g de    N-désacétylthiocolchicine   et 0,75 g de d(    )lyxose   dans 15 ce de méthanol.

   On évapore à sec et obtient une poudre jaune    microcristallisée   que l'on recristallise facilement dans    l'alcool   absolu. On obtient ainsi 1,32 g (65 0/0) de prismes rectangulaires allongés assez solubles dans l'eau, le méthanol et l'éthanol à chaud, insolubles dans l'éther, l'acétone et le benzène, fondant à 2030, 
 EMI3.16 
 (c = 0,2 0/0, eau). 



  Ce produit est nouveau. Exemple 7:    Préparation   du    N-glucoside   de la    2-déméthyl-désacétylthiocolehicine   (Formule I, R = H,    R1=      -C,;11110,;,      R,   =    -C113)   On procède comme indiqué à l'exemple 1, au départ de 3,6 g de    2-déméthyl-désacétylthiocolchicine   F =    185o   C, 
 EMI3.26 
 (c = 0,5 0/0, éthanol) et de 2 g de    d(+)glucose   dans 40 ce d'éthanol pour obtenir 3,4 g (67 0/0) de    N-glucoside   de la    2-déméthyl-désacétylthiocolchicine.   Après    re-      cristallisation   par dissolution dans le méthanol et addition lente d'acétone, le produit fond à 178- 180- C,

   
 EMI3.32 
 (c = 0,2 0/0, eau). Le produit, qui est nouveau, se présente sous forme d'aiguilles jaunes assez solubles dans l'eau, le méthanol, peu solubles dans l'éthanol, insolubles dans l'acétone et l'éther. Les cristaux contiennent environ 7    %      de      solvant      de      cristallisation      qu'ils      perdent      par   chauffage à 110e C sous vide.

   Analyse:    C25H310sNS   = 521,57 
 EMI3.42 
 
<tb> ^/a <SEP> 0/0 <SEP> 1/0
<tb> Calculé <SEP> : <SEP> C <SEP> 57,6 <SEP> H <SEP> 6,0 <SEP> O <SEP> 27,6
<tb> Trouvé <SEP> : <SEP> C <SEP> 57,6 <SEP> H <SEP> 6,1 <SEP> O <SEP> 27,7 
 Exemple 8: Préparation du    N-glucoside   de la    désacétyl-éthylthiocolchicéine   (Formule I, R =    C113,      Rl   =    C6111105,   R2 =    C2115)   On procède comme indiqué à l'exemple 1, au départ de 0,2 g de    désacétyl-éthyl-thiocolchicéine   F =    163o   C, 
 EMI3.51 
 (c = 0,5 0/0, éthanol) et de 0,1 g de    d(+)glucose   dans 3 ce de méthanol pour obtenir 0,

  1 g de    N-glucoside   de la    désacétyl-éthyl-thiocolchicéine   amorphe, 
 EMI3.55 
 
 EMI3.56 
    (c      =      0,2      %,      eau).   Ce produit est nouveau.

Claims

REVENDICATION Procédé de préparation de produits de condensation de saccharides sur l'azote des N-désacétyl- alcoylthiocolchicéines, lesdits produits de condensation correspondant à la formule générale suivante EMI3.66 dans laquelle R = H ou -C113, R1 = radical d'un saccharide et R2 = alcoyle inférieur, caractérisé en ce qu'on chauffe au sein d'un solvant et à une température comprise entre 500 et 1000 C, des quantités sensiblement stoechiométriques d'un saccharide et d'un dérivé tropolonique correspondant à la formule ci-dessus dans laquelle R = H ou -C113,

R1 = H, R2 = alcoyle inférieur, on concentre à petit volume la solution obtenue, la refroidit et isole le N-h6téro- side cristallisé. SOUS-REVENDICATIONS 1. Procédé suivant la revendication, caractérisé en ce que la température est celle du reflux du solvant utilisé. 2. Procédé suivant la revendication, caractérisé en ce que le solvant est un alcool aliphatique infé- rieur. 3. Procédé suivant la revendication et la sous- revendication 2, caractérisé en ce que le solvant est le méthanol. <Desc/Clms Page number 4> 4.

Procédé suivant la revendication, caractérisé en ce qu'on isole le N-hétéroside cristallisé par essorage. 5. Procédé suivant la revendication, caractérisé en ce qu'on isole le N-hétéroside cristallisé par décantation. 6. Procédé suivant la rèkndication, caractérisé en ce qu'on isole le N-hétérosidc>cristallisé par centrifugation.