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Procédé de préparation de nouveaux dérivé
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de quinazolone-4 ou de benzotrlaz1nona
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Dans le brevet allemand no 1.133-389 du 4-.10.59 et les breve1u bolgea n* 608.530 du 26.9.61 et n* 612.441 du 9.1.62 on décrit des dérivés de la '-amino-quinazolone-4 acylée et de la 3 -ïmaDtjtiK!Îrone*(4) ucyK e qui se distinguent par des propriétés narcotiques} L6da.t.ivt:Ju et relaxatrloeo des lI1uQole8.
Sont purticulièrement actifs les composée qui portent en posi- tien 3 et on outre dans le noyau aromatique en position 5, 6,
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7 ou 8 des troupue co.rbalooxyamino. Une particularité1 cari--oté- riutique de cette classe de substances est leur aptitude à se
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dicuoudra dons loo alcalis aqueux.
Au cours de travaux supplémentaires portant sur cette classe de au1atfJ,l1ceS on a constate qu'il est possible de rem- pincer l'atonie d'hydrogène du groupe NH en position 3 par
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I\JO'U;;llfn(J!! un ""VlL,t,t()ll cl \11111;O\t.l1' '1111fJÍ ?\ du nouvottux oom- 11t'1ntin 'lui rdnotunt ml 1.1 l\otivjt phl1rnaoolo{"1quu aussi bonne On h uotuM(0!Tt doouvof't que l'on peut préparer do nou- veaux d6ri vJo 110 quinasîolono-4 ou \\ll'lw.J,n\J1B, en fahant rt:tt(;i:1' (ivs due fVl'J\ult\ p,6i frala t
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dans laquelle Iti t't .:;;xta un groupe acyle, X un atome d'azote ou un groupe Cil dveiuu* Uo'.."n'c substitué par deu groupes alcoy- le inférieurs et R2 un ou plusieurs groupes alcoyle$ des atomes d'halogino, duo rroureu t3ul:
ronn,-.iide, alcoxy ou aoylnminot évasa- tuellement Rous l'orme de Icuru nels alcalins, avoo des aeentii d'rx.aüJ.tet3.ai ou d'ttaylntioi,, On obtient ainui den oonifopéo da formule générale
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dans laquelle 1{1 et H2 ont lu a.;n.".ocst3.on donnée plus haut Mt Rt m) L'tH1'tC L1.1cvylf1 ci cyle Cor'.'7!û H(\.1H1..o d f ±\1 eoylution on peut utilioo1' pf\r exemple ÙO; ho.10t\'!iU!'\,w d ':,lc0ylf1, ',:1. outre d *;.1 ,.H.)!1:1JQua duuo leaiuolo .' :a;,.: d'!.ulo"'2.t",' u<jt 3.' ?: un roste ilooyle inoaturdi par t::ta:,1r;''O du ÍJ1"or.:.urt.! dff*13yX , ainsjl que .les oc:;ip06 qui on ùoàore do . s u:.,4 ..,th! 1.0. ;.Hi: üI;±7 encore Ix..rwt7t9l9 eeter alooylenrboxyliauei Nr .w,: ,. un t!'t.er I1hloI'r,cét1(lue..L'al... coyiatios peut aunsi Ctr' ci'f&ctu<!e avec de courooio ineatu- rî3 qui ont lu rrc:t;
it:tt de rCu'j.iv avec addition eur une dou- bla liainon, CO::;:-1\,.' y.&r bxc'j'ie "zzary.ot3.t il, lus optera f.l.crylii)Uú8 eu :\éthtJ.Cl'Y lil'1ucc etc* .::zl:a:. ot oncoro posai"
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ble une alooylutîon avec des composas qui peuvent réagir avec ouverture de cycle, comme l'oxyde d'éthylène, leépielilorhydrî- nee, le clycide, etc.
Les agents d'acylation que l'on peut employer pour la
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préparation des nouveaux compost sont par exemple les hal0{'<!- ' nurec d'acide des acides rao inférieurs, des acides cycloali- Il}ut.1.quus. aromatique*} ou les chlorures de oemi-onteru d'acides di- ou rolycarboxyliquest les sulfohnlo- . génures de la série aliphatique ou aromatique. Au lieu des d'acide peuvent aussi être employée avec succès
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lon anhydrides corrafJI\Ondnl1ta.
Les ru'actïonc pourront ue faire de préférence dans des solvants ou (it.,Gl'.ta de suspension organiquest dans corteine f 4g,ileiac,it dans de l'eau. Avantageusement on ajoute des pcortf fixateurs d'acide, mais dans beaucoup de Cas on pourra aussi faire réagir tel quel un sel alcalin du dérivé d'amino-quinazo- lone-(4) ou de b@@sotmiazinone acylée en position 3.
En tant que
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solvants ou agents de suspension organiques sont pris notuiranunt; en oonoidéro:tion les hydrocarbures aromatiques, l'acétone. le t6trahydrofural1o. la diniéthyl-rormtillidet l'acétate drlyrtf, etc, nonoétiylbhiï*/ lia vitesse de conversion peut au besoin être flOC( ¯: lérée par une élévation de la température de réaction. l'intérêt particulier des nouveaux produite réside dans
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le fait qu'ils poseMent des pi ipriétéo sédatives, hypnotique, antitousacu:i'3s en partie aussi relaxatrices des muscles/et anticonvuloiveo;
ce sont donc de nouveaux arente précieux somnifères ou nercoti- ques et constituent un enrichissement de la gammo de produits pharmaceutiques, Les nouveaux composas sont pour la plupart bien cristallisés et incolores.
Exemple 10
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On met 2'" e de 3-oarbëthoxyaMino-quinazolonc-'(4) en suspension dans 40 cm3 d'acétone tout en agitant et on y ajoute
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18 r de rrboît.e se potcaclum ou.lc:1n(,. Puis on ajouta 20 g d'iodure ds nCthyl et or. fait bouillir 4,. rfflux 1,,eiidrnt 10 heuren. Su verotnt d(Àn.-e de 3. 'eau on obtient d'abord une huile, laquelle H ,-vlirîiî'io r<-r.iueî.U' t en une l'ûtw criot1'11linot Après lpvu"c et #jiohe.c on obtient 21 g1 d'un produit brut òn. dant h. 1G5-1O9 C$ fr rucri3tlUcf:t.iun }.mrtir Jt6tzuÁhol on ootiont iu :j- (ou!' Î,;tho,.
Y"'!,1Ü1JJ1-wdno)"'1 \,t i:1ü rtvl '.:mv" (4) pure cour <.cy.& uc oriotu\ /. clone t- c;ui eçjnle.-.1 >, lOE-109 C et qui cortz'c-ii'tiî'. vîit la i:.u,tiv*.*v dv départ ne * ont :)1 (Hl JclublIJ6 dwiti le alcfiiir.. afiU'-'1-7 JiiluB i;n ..tCdifjLmit ciahy le -,fi. o i-Hrit lue ,.(I.....irca N:'ectiè.rOB ou lue 'x"-Ji-ta d'alcoyiittion on ;iwut duna dec ccr;11 t1ono expé- rinentaluy ::5i:r.ilu.il"I.:", cynthétluer les co';:pou68 Ci1 tr.. au ta- eleau, do formule rendrai
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%' u - v - W# 10'? formule -00002îl 5 ¯ 3 95- 96*0 Clllll2o3N 4 2 000C2:
i? # -OIIgOOOCgKg 11±-X13 G C14Hl5OgN4 -C0C0H20H0H2 .(Olt 3)7 -CH 78- 8000 CiI40N .rcaci cHCH .(C -02"5 62- 6400 Clël6'j3"4 -G04CIïGtCH -(cil 3)7 -011200002E 64- 66 0 Oi616''4 -COOGILC1IOIα -(OH3)7 -cli2o6!i 85- 86 0 C19718"3"4 -OOOCÙ5 # "CH2C6H5 66- 67*Z C'16'CN4 -so2cii 3 # -0112CHOR 2 14? C 011HI203 N 46 -so2cll3 ...CÜ3 158-1590 CgH100-H4S 10 "'".IirL:
7. # -C!1*3 175-176 0 5"'.A.'f,rll.eC,'Nq 11 -$020611 # -0112CHOH 2 125-126 C 016"14 0 3N45
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ta matière première nécozoaire pour les composée citde
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dans le tableau sous les numéros 8 ou 10 peut 4tre préparée
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par des procèdes connus en nol en traitant par exemple de Ilby drazide 0"'1'11 trobenzo!que on présence de pyr1cl1no avec du aetha- no-sulfochloruro et en convertissant l'hydrazide 1l1f-ml.Sthane- nulfonyl-o...n1trobenzo!que obtenue (P*P. 168-'170'0) par réduc- tion en hydrazide NH-m4thane-aulfonyl-o-iuainobonzolque (?.Y.
175-17700)# Cette dernière donne dans de l'Acide chlorhydrique aqueux par traitement '5vec une colutioli de nitrite la 3-(métha¯! ne-aulfonyl)-benzotriazinone (P.P. 180-182 0) avec cyollsatlcn.
Si au lieu du méthane-aulfochlorure on utilise le benzène...! oul:ochlorurol il en recuite par la même nri de r6ot:1.ona la '''(bo1Hvnu'''n\llr!.Hl'yl)..htJn1.otrlulnono (1J,1I'. 2U0-iiS:2o0Î (numéro 10).
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Exemple, ¯±
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Dnrifl la Dolutlon limpide de ()2 C du Hol oodiqua de la 2-méthyl-3 6-carbAhoxyaraino-quina2Olone-(4) dans 200 cria3 de di:u6thyl.forma.midt on ajoute à la température ordinaire 25 g de bromure d'allyle. L'alooylaticm se déclenche in6'tantM6l.'1unt avûo 6chmltfament de la solution do réaotion jusqu'environ 50001 la solution demeure limpide dtant donné que le bromure de sodium obtenu a une solubilité considérable dans la d1métli foraa:side. Âprôs acitut10n ultérieure durant 3 à 4 heures b 1 70c on diutille la dimthyl:f'orme.m1do nous vide; le ra1du hui-1
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leux devient pulvérulent par addition d'eau, on le sépare avec
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oucciont on le lave et on le ubchei on obtient 58-59 g de pro * duit brut fondait à 160-16260.
Par rocrlotallisation. à partir ! el t éthanol on obtient la 2-mfcthyl¯5-lî-carbéthoxyamino n-allyl- ? 0'corbt.Llioxyw,iiio-quïiizzolono-(4) !Joue forme de cristaux d'un blanc pur fondant à 16590, Analyse 1 Cl.UHZ20,N4 P.M. 374,39 calcula 57,'14,,' Il 5,92/ 0 21,37s- K 14,97?; trouvé t 0 57,53 H 5,91 0 21,691,.' N 14,961"'>I,
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ï'r.: f.i I,3'S7 i.
DN:.r nu wallon de 2O en;) ? trois tubulure±; avec agita- tuuyt ::a=au1;. :1 ttxii:ft et t.1Jt}!'I'.n1'io'tt'O on introduit 20 g du Gel cfactiytt 'h' 2-.^at<l,,v'. ., h.sz.t,c ;.lruy.sti,.rn"uUinr,w,Olonv.(4) dans lui C .:::. de 'l.t!,'l',tll:..1f():rn:pdde, obtenant ninni une solution pres- i1,.Uê li1:I1';.ùt) Ó J'ui" oh (\ ,OU Le ;'outt j à goutte 10 de ohlorofor- Kinte d.' (U1jtlc . Avec un ';C!N< i'i.'C!1)(:llt et oorwenoe la séparât!* on du o',lol'u1'(' de J.lt: t cï':1; ou maintient la ternJ)h.,t1.1rc par .'9 :f'1'vidif,:ej:vnt entre 25 et ::Qt: et, 8i'r'tHJ tC'.if:Y'f 'rt1i311' do l'i3f,ddi- tion ,:'o1ttte ;', .:o.'tt0t on nrito encore durant 0 houroo environ w wu..lt:.r.ûura .:"11:..
On distille la majeure partie da la dir'!''thy3l't'!na?;c ours vide et on njoutc 1a11cin3lx au rénidu 7'.' uN; t',;rsu r '1\11,:\ f zt 1 u 1..a 01.tJHl11u(J trx'.clm;t,rz ) on le filtre avec :J\Jcaiol'1, on le lave h l'eau juaqu' ce qu'on ne vc plue .couler du:' ion:* chlore fln1W le filtrat et on où-cUo \)Ht1 vl.j.:. On c7t,.tlt 17 ts d'un ; roduit bluno luaolubla rinnn iHw f.lcalio, qui constitue la 2-n(5thyl-3-bi8-(oarbéthoxy utnixto7.ti--wrx'. .layrx:irta-,xkiza;r,s;clvzze-{4 da i'Cl.!'!i1U le
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Le ra.c3,:u. brut 'on:.1 1H O Par rccriatrillioation à partir "1' t::;,.nol on obtient le CO.1î',J\!(' 1'(: tnt ':'ur. Il 1.i'GFf3i1firt3 lea #,;.4.',r'.ék;: :jui \""1it: Analyse ï 3.HO:. F.L!. 40 , 39 calcula ! 1 55f19:.' .h: .1.%; Q 7, '.J:ç s 13, 79: trouva : 3 3,13-.
H ,,4',;: 0 ;;;7,44;: K 13,7. jiixoLinpLleriii4t .ra.,ia:. un ballon de 1 1 i -1;]'1;;' : tI'01.,1 tubulure?, nverc 'imita- ter, '--:'.oul6 a. brone at r1rQt à J'C,,1, on r.*.afc en oUDPen-1 s ion 111 Ce ':a,'y:7rrC''.- 'tait;':!.r,;i':; Iïtl Cß.t!ad0ittt(4) dans
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500 CnJ de bonzùne et on chauffe la suspension tout en agitant h 7000. fuis on ajoute goutte à goutte lentement, par exemple en 2 heures environ, 85 g ne byroof1rbonate de diétliyle et on élève la température juemuth ce que le' benzène bouille à re-
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flux. Avec dégagement d'anhydride carbonique on obtient après
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2 À. 2 1/2 heures Ii' ltbulli tion une solution limpide que l'on fait encore bouillir pendant 6 heurou.
Puis on chasse par dis- tillation environ 400 ou!, du /;101vr.tl au refroidiasament le résidu oommonoe h crietalliser, on sépare avec succion à envi- ron 1090 les cristaux proipitêD et on les lave deux fois avec 50 om3 d'éther froid. On obtient ainsi 126 g de 2-méthyl-3- bie-(carb6thoxyamino)-6-oarbthoxyamino-quinazolonQ-(4) brute,
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qui est insoluble dans les alcalin dilués contrairement à la
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Natiure première. On peut la purifier par recristallïoatîon
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partir d'éthanol et alors elle est identique au produit obtenu
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suivant l'exemple 3,, La 2-méthyl 3-bis-(carbéthoxyamino)-5- carbéthoxyaraino¯qulnaKolone-(4) isomère peut être obtenue de manière analogue, elle fond à 114-115 0.
L'analyse donne les valeurs attendues pour la formule brute lsH2207N4' Î K 4Q6,39{ calcule ( C 53il9fî IL 5 t 4 N 1;"79 trouvé, C 52,99?f H 5,51% Li 13, 5 &/**
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Exemple
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On met en suspension 52 g de 2-méthyl-3-(oarbétlioxyuniino)-i 6-amino-qulnazolone-(4) dann 40 om3 de benzène et on chauffe la suspension tout en agitant a \ 1 '!'ùulli tion. On ajoute pro- creaaivement FOutte à goutte 100 g de pyrOOQrDnBte de d1éthylyj
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avec dégagement d'anhydride carbonique la matière première
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entx"3 en solution et on fait bouillir la solution claire Jusqu'' a cessation du deencement rnzeux. Puis on diotille environ 350 em3 de solvant et on ajoute au résidu 200 cm3 éther.
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Après peu de temps commença une précipitation abondante de cristaux, qui augmente encore par refroidissement avec de la
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;'le,cl.); en l11trc r-vuc s. i.'w'.4.kt et l'on oî-tiuit '.'9 g de Ic.'." Ldi,#r.4r M"e.t""fi"'.:'i=E'f'1 ,l3.;t','v.""r""t'.3".Ie''"tiit'::iF;:.ta...tv.,j.ll, :CICltax"" l{u1 w.â'aVc: ? iif.'H,il1e h celle tics.-; gxewpleo 3 ot 4* S:x;,Tlft .,.;4* ri.Mic 3. wallon do 500 cm3 b. ticiu tUuulUI'1J1;.1 avec ré1"l"i;é... l'Mi t, .. i 1,,", 'i.11', "':.1.(;1'::;0: ;::t.t't' ut .:;ou.c: z 01'(..:1$ on introduit dW'H: ':0 ;::11.): .lt; di:..6tJqll'Ort:..';t,::1df: uO ,## iU 3vl uoUiqua db . -r^.< 4xYS . ,u,.c,.rlIcrCtho::yr:nina ;a.x:oloxae 4 obtcnt\l1t ainsi une solution limpide.
Banc le solution refroidie à 2Û 0 on ajoute ijouttG L ,-¯outte tout 6.i 0.:'1 tUlt an er.v :ron 2 heures une solu- tion d(j 1; -.: de chlorul'o S.L?.L''x.4.a dans 29 0:,:1:; de benzl-ne, qui 't"6tLZ'.i t IJ,ve.,,: KLGas:.:;xx de chaleur; on n!:1.e teapa coraraonoe la aCvx K.;.on du chlorure de sodium. On a/'ite ancoro pendant :3 h 4 heure a à 40 0 on distille la majeure partie du solvant et on ajoute de la lace au résidu huileux; de es fait le produit
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de réaction devient progressivement pulvérulent.
On sépare avec
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succion , on cche et l'on obtient 50 à 55 g de produit brut; pur rec:rietall1:3f.1.tion h partir d'un pou d'thanol on obtient la 2-radthyl-'j!-I.r-Cûrb(ithoxya3iino-lT-acétyi,-6-carbéthoxyaralno-' uinp,;;olon-(4) de formule
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!joue: formo o oriotaux blemou fondant h 126 127 0 Aïiftlyoa t CJ.7!120061;4 P.M. 37704 cri 1 t- t-il e, C 4.2'7 Il 5,:15 0 25,51% li 14,89 'trouve : C 54.34 Il 5,48; 0 25,73 :N l5îOOeio*,, :':x'I.njll) 7.
On remplace le chlorure d'aoëtyle employé comme agent d'ucylntioh -'' l'oiîowple 6 par la quantité dquivalonto de m<5tha îm-nulfochloruj'c et l'on OptJl'O da1'la don conditions expérimenta-
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les analogues* La réaction étant achevée, on chasse par distil- lation le solvant et on ajouta de l'eau au résidu liquide A chaud; In produit de réaction se solidifia très rapidement, on le filtre avec succion, on le lave et on le sèche. On obtient
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56 g de produit brut; par reeristûllition fi partir d'nbôol chaud on obtient 1,* ...m6thyl"'..N...ca:rbtthoxyaJ11no-r:..m6thlJ,ne- sulfonyl-'6-'carbthoxyamino"quin{tzolono-(4) pure de formule :
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elle fond à 210-212 C.
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Analyse : ClGH007N40 412#4 oo.lcu1 : 01t6,59i; il 4,9 0 37,16;' N 13,59 S 7,77% trouva ! 0 1.6,6G;: Il 5,03 0 Ó,E37,: K 13,66 S 7 o 60-' 4 xe!.'tj;l On met on ::,u8pen3:1.on 55 g du sol Modique de :3...carbét1toxyudno-benzotriazinone dans 400 -3!! de diméthyl- formamide, Dans la aupii3nsion colorée en jaune on ajoute goutte ii goutte tout. en citant on environ ?. heures une solu- tion do f 5 e d'osier tlqlch]ol'ocart,oniquo dans 5 enr do benzine à une température de 20- 25 C. La suspension jaune devient de co fait incolore.
Après avoir agité 2 heures de plus à 40 C, on distille la majeure quantité du solvant sous vide et on ajoute au résidu 250 cm3 d'eau ; on filtre avec succion le précipité ainsi formé et on le lave à l'eau jus- qu'à ce qu'on ne puisse plus décaler des ions chlore dans le
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filtrat. Après 66chr;e on obtient 61 g de 3-bis-(carb4thoxy- aMino)-'benMtriazinone qui, recristallis6o dons du m6thnnol, fond 6 ir6/l?7C. t.';H(}1t::n donna ley v(jlC1ut'f\ suivantes
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cd1cul,f CHj/ON 111.111. 306,3 trouva ; 0 PO,77,. H *# 4 3'V* 0 - 26,13;* M - 1Ô,6>5 R iî V Tï M D î C A T X 0 N S.
1... l'r<'Hh'M du préparation de dérivas nouveaux de quinaisoUono-U} ou du bcnzotriazinnno, caractérisa en ce qu'on fait l'!(1.r.il' ,1C$ compoïs du formule centrale :
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dnns Ittqncllc lu l'Qi'1'6w1J1tc un groupa ncyle, X un atome d'azote ou un groupe CI! t":rmt.uellt;;JIont ub5ti.tué par dos groupes Icoyic et H...., un ou plusieurs groupes alcoyle, dtlè*ialort,,!",C-.e r"Mupe:) Bulfona.midO| alcoxy ou #icy3r ;nino, WptituolJ o.'ont c>ovis fomc de- laurs î e3.p IcaHLn' ovuc lez agents d'nlcoylVlon ou d'acylt1Qn.
?t¯ ;:;n::l,,;Jé Citi:,liq'\1,;' de forriylc
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dans laquelle X est un Membre choisi dene le groupe consistant en carbone et azote, ;t net un radical acyle R., est un membre choisi dans le groupe consistant en hydro-no, halogène, radi- eaux alcoyle inférieurs et. :: radicaux sulfontl!1\1do, alcoxy et acylamcrino, t RJ est un !:ot:l"bre choisi, dans la p ,roule consistant en radicaux alcoylo et acyle et il 4 oet un radical alcoyle inférieur, wsttt .li5N1
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