<EMI ID=1.1> <EMI ID=2.1>
<EMI ID=3.1>
caractérisé par le fait qu'on acyle de la DL- ou D-amphétamine avec un acide cc-amino-carboxylique optiquement actif, dont le
<EMI ID=4.1>
protégés, et que, le cas échéant, on élimine les groupes protecteurs des amides obtenus et qu'on acyle, le cas échéant, au groupe a-amino les carboxamides obtenus et contenant un groupement a-amino libre.
les acides a-amino-carboxyliques optiquement actifs, utlisés conformément au procédé susmentionné pour l'acylation
de l'amphétamine, sont de préférence des acides dérivés de protéines,
; comme par exemple les acides suivants, tous optiquement
<EMI ID=5.1>
proline, la sérine, la thréonine, la lysine; l'arginine, l'his-� tidine, la phénylalanine, la tyrosine, la cystéine ou la méthionine, ou les acides glutamique et aspartique. Comme produits
<EMI ID=6.1>
bien lévogyres que dextrogyres. Les acides lévogyres sont cependant préférés, étant donné que les produits de ces acides .'sont en général plus actifs.
L'amphétamine peut être soumise �. l'acylation sous forme de raoémate (DL-amphétamine). Il est cependant préférable
<EMI ID=7.1>
configurativement de la D-phénylalanine (par la substitution de de son groupement carboxylique par un groupe méthyle).
L'acylation de l'amphétamine, conformément au procédé susdit, avec un acide a-amino-carboxylique, exige la protection du groupement a-amino de l'acide en cause. les groupements de protection connus de la chimie des peptides entrent en considération, par exemple les groupements carbobenzoxy, tosyle, formyle,. benzyle, dibenzyle, phtalyle, trifluoracétyle ou le groupement nitro, Le groupe a-amino eat également protégé lorsqu'il porte
un résidu acyle d'un acide carboxylique aliphatique ou aromatique,
<EMI ID=8.1>
salicoyle. Si l'on cherche ?: obtenir des produits avec un groupement a-amino acylé, on peut partir d'acides* a-amino-carboxyliques contenant déjà le radical N-acyle désiré. Mais en général, on
<EMI ID=9.1>
déjà porteurs de groupes protecteurs, comme par exemple du groupement carbobenzoxy; les groupements protecteurs seront éliminés après la condensation, et le radical acyle désiré, par exemple
un radical palmitoyle, sera introduit ensuite dans le groupe a-amino.
<EMI ID=10.1>
groupement a-amino peut également être obtenue en convertissant la cystéine d'après des méthodes connues [voir J. Amer. Chem.
<EMI ID=11.1>
carboxylique, par exemple en acide 2,2-diméthyl-thiazolidine-4carboxylique de la formule
<EMI ID=12.1>
<EMI ID=13.1>
dont le groupe amino secondaire peut également être protégé, par exemple par formylation,
<EMI ID=14.1>
groupements réactifs, par exemple avec un groupement amino supplémentaire [par exemple l'arginine, la lysine], avec un groupement thio [par exemple la cystéine] ou avec un groupe carboxyle additionnel [comme dans les acides a-amino-dicar- boxyliques, par exemple l'acide aspartique ou l'acide glutamique], ces groupements réactifs supplémentaires sont également protégés.. Un groupe amino additionnel peut être bloqué avec les groupes protecteurs mentionnés ci-dessus. Le groupement thio de la
cystéine peut par exemple être protégé par le groupement benzyle
ou simultanément avec le groupement a-amino, en convertissant
la cystéine en le dérivé de thiazolidine mentionné. Une protection du groupement w-carboxylique des acides a-amino-dicarboxyliques
est par exemple atteinte par l'amidation avec de l'ammoniac
ou par l'estérification de la fonction w-carboxylique.
Pour l'acylation de l'amphétamine, conformément au
procédé en cause avec des acides a-amino-carboxyliques optiquement actifs, on utilise de préférence des méthodes permettant une réaction stériquement aussi uniforme que possible, c'est-à-dire évitant dans la mesure du possible toute racémisation. Il s'agit-
<EMI ID=15.1> a) Réaction de l'amphétamine avec l'acide a-aminocarboxylique sous l'influence d'un agent de condensation, comme <EMI ID=16.1> de oarbonyl-diimidazole ou de 2-éthyl-5-méta-sulfonato-phénylisoxazolium. Ces agents de condensation permettent l'utilisation d'acides a-amino-carboxyliques avec une fonction carboxyle libre
(non activée).
b) Réaction de l'amphétamine avec un dérivé réactionnel ' de l'acide a-amino-carboxylique, par exemple avec l'azide, le i chlorure, un ester activé [par exemple les esters phénylique,
<EMI ID=17.1>
un anhydride mixte avec un acide inorganique ou organique
[par exemple un chloroformiate, comme le chloroformiate d'éthyle]. Ces dérivés activés de l'acide carboxylique réagissent avec l'amphétamine à la température ambiante ou inférieure à celle-ci.
c) Une méthode permettant l'activation aussi bien du groupement carboxyle que du groupement amino, est la
<EMI ID=18.1>
et 5309] selon laquelle, moyennant du tétraéthylpyrophosphite
<EMI ID=19.1>
d) Réaction de l'amphétamine avec un anhydride intramoléoulaire de l'acide a-carboxylique, comme les anhydrides <EMI ID=20.1>
<EMI ID=21.1>
partie d'un cycle de la formule
<EMI ID=22.1>
Ces anhydrides réagissent avec les aminés en produisant
<EMI ID=23.1>
<EMI ID=24.1>
sont également utilisables.
e) Réaction de l'amphétamine avec l'acide a-amino.. , <EMI ID=25.1>
un dérivé d'oxazolone (N-acylé)
<EMI ID=26.1>
Les groupements protecteurs peuvent, le cas échéante
être éliminés selon des méthodes connues des amides obtenue conformément au procédé susmentionné,, Ainsi, les groupements benzyle et carbobenzoxy peuvent être éliminés par hydrogénolyse <EMI ID=27.1>
<EMI ID=28.1>
éliminé au moyen d'acide bromhydrique dans de l'acide acétique glacial. Le radical tosyle est également éliminable au moyen
dé sodium dans de l'ammoniac liquide. L'élimination du groupe formyle est réalisable sous conditions légèrement acides et l'élimination du groupe trifluoracétyle sous conditions légèrement alcalines. le groupement phtalyle peut être éliminé sélectivement au moyen d'hydrazine. Les groupements introduits " pour la protection de groupements autres que la fonction a-amino,
<EMI ID=29.1>
groupement carboxyle estérifié du glutamamide obtenu conformément au procédé susmentionné peut, après élimination du groupe protecteur N, au moyen d'un alcali (par exemple d'ammoniac), être transformé par saponification en le groupe carboxyle libre. Vu que le groupe y-carboxyle libre réagit, sous les conditions mentionnées, avec le groupe a-amino pour former un lactame, cette réaction de saponification mène à des composés de pyrrolidinone. Un exemple d'un tel composé de pyrrolidinone est
<EMI ID=30.1>
(2)-carboxylique-(5) de la formule
<EMI ID=31.1>
Les produits, desquels on a éliminé le groupement protecteur à l'atome d'azote contenu originalement dans
<EMI ID=32.1> a-amino d'après des méthodes connues. Comme radicaux acyles entrent en considération par exemple les groupements protecteurs déjà mentionnés ci-dessus dérivés d'acides carboxyliques aliphatiques ou aromatiques, par exemple d'acides alcanecarboxyliques jusqu'à 20 atomes de carbone, tels que les groupes acétyle, propionyle, butyryle, palmitoyle, etc., ou de l'acide benzoique, salicylique, etc.
Les produits obtenus dans ce procédé, possédant des groupements amino libres, peuvent, le cas échéant, être convertis en sels d'addition d'acides. On peut employer à cet
<EMI ID=33.1>
l'acide chlorhydrique, l'acide sulfurique, l'acide phosphorique, l'acide oxalique, l'acide acétique, l'acide p-toluènesulfonique, l'acide sulfo-salicylique, l'acide p-naphtoique, l'acide citrique,
<EMI ID=34.1> sont dissous dans 150 ml d'éthanol et mélangés avec 10 ml d'hy- drate de hydrazine: On laisse reposer ce mélange pendant 3 jours
à la température ambiante. Ensuite, le mélange est concentré
<EMI ID=35.1>
de l'acétate d'éthyle/éther de pétrole), <EMI ID=36.1>
<EMI ID=37.1>
A cette solution, 14 g de nitrite de sodium sont ajoutés
goutte à goutte dans 10. ml d'eau, à -5[deg.], et l'azide commence
à se précipiter. Après 30 minutes, le mélange est extrait moyennant de l'ester acétique et cet extrait est lavé avec de
l'eau, une solution de bicarbonate de sodium et encore une
<EMI ID=38.1>
finalement, le mélange est séché avec du sulfate de sodium. Après 2 heures de repos, à 0[deg.], la solution est mélangée avec une solution de 3,2 g de D(+)-amphétamine dans de l'acétate d'éthyle, puis le mélange est laissé au repos pendant 24 heures dans
<EMI ID=39.1>
lavée avec une solution de bicarbonate de sodium, de l'acide chlorhydrique et de l'eau; puis elle est séchée et évaporée. Le [D(+)-l-phényl-propyl-(2)]-amide de N-carbobenzoxy-Dleucine ainsi obtenu fond à 143-145[deg.] (recristallisation dans
<EMI ID=40.1> sont dissous dans 200 ml d'acide acétique et hydrogénolysés en ajoutant environ 2 g de charbon palladié. Après filtration, la solution est évaporée sous pression réduite, le résidu extrait
r
avec de l'acide chlorhydrique, l'extrait lavé dans de l'éther,
après quoi la phase acide aqueuse est alcalinisée avec de l'ammoniac. On extrait ensuite avec de l'ester acétique et évapore, après séchage, la solution obtenue. Le [D(+)-l-phényl-propyl-
(2)]-amide de D-leucine ainsi obtenu fond, après sublimation,
<EMI ID=41.1>
Exemple 2
<EMI ID=42.1> 2,8 ml [20 mmoles] de triéthylamine sont dissous dans 60 ml
<EMI ID=43.1>
mélange pendant 2 heures à la température ambiante. Après l'évaporation du mélange dans le vide, le résidu est repris dans de l'acétate d'éthyle, l'extrait est lavé avec de l'acide
<EMI ID=44.1>
<EMI ID=45.1>
chlorure de sodium, après quoi on sèche et évapore sous pression réduite. Le résidu solide est recristallisé dans un mélange chloroforme/tétrachlorure de carbone. On obtient ainsi 3,5 g
(49%) de [D(+)-l-phényl-propyl-(2)]-amide de N-carbobenzoxy-Lsérine du point de fusion 125-132[deg.]. Après une autre recristalli-
<EMI ID=46.1>
[c= 1,06 dans le méthanol].
<EMI ID=47.1>
sont hydrogénolysés dans 200 ml d'acide acétique glacial avec 3 g
<EMI ID=48.1>
<EMI ID=49.1>
chlorhydrique méthanolique 2N sont ajoutés et ensuite le mélange
<EMI ID=50.1>
du chlorhydrate de [D(+)-l-phényl-propyl-(2)]-amide de L-sérine du point de fusion 154-157[deg.] (après recristallisation dans un
26
<EMI ID=51.1>
méthanol].
<EMI ID=52.1>
Exemple ,5
30,7 g de N- carbobenzoxy-L-glutamate de Y-méthyle
<EMI ID=53.1>
<EMI ID=54.1>
amphétamine dans 50 ml d'acétonitrile, et l'on observe un
<EMI ID=55.1>
sont soumis à l'hydrogénolyse comme indiqué ci-dessus. La solution acétique est concentrée, le résidu repris dans de l'eau, alcalinisé avec de l'ammoniac, puis la solution est extraite avec de l'éther. La base se cyclise immédiatement pour formerl'a-(D(+)-
<EMI ID=56.1>
<EMI ID=57.1>
Exemple 5
3,9 g d'ester p-nitrophénylique de N-carbobenzoxy-Lleucine sont dissous dans 50 ml d'acétate d'éthyle. En refroi-dissent, on ajoute à la solution 1,4 g de D(+)-amphétamine et on laisse reposer le mélange pendant 2 heures. Elle est ensuite lavée avec de l'acide chlorhydrique, beaucoup de solution de bicarbonate de sodium et de l'eau, puis séchée et évaporée. On obtient ainsi le [D(+)-l-phényl-propyl-(2)]-
<EMI ID=58.1>
<EMI ID=59.1>
Exemple 6
<EMI ID=60.1> de diméthylformamide,, On introduit dans cette solution, en agitant, 16,2 g de carbonyl-diimidazole. Après 1 heure, 13,5 g
<EMI ID=61.1>
mélange est agité pendant une heure à la température ambiante, puis évaporé, après quoi le résidu est introduit dans de l'acétate d'éthyle, l'extrait est lavé avec une solution de bicarbonate de sodium, de l'acide chlorhydrique et de l'eau, puis il est séché et évaporé. On obtient ainsi le [DL-l-phényl-propyl-(2)]-amide
<EMI ID=62.1> b) 25 g de l'amide carbobenzoxylique ainsi obtenus sont soumis à l'hydrogénolyse, comme décrit ci-dessus, avec
du charbon palladié et convertis en chlorhydrate. Le chlorhydrate du [DL-l-phényl-propyl-(2)]-amide de L-phénylalanine est obtenu comme produit de consistance mielleuse. La réaction à la ninhydrine
<EMI ID=63.1>
Exemple 7
<EMI ID=64.1>
<EMI ID=65.1>
en suspension, en étant agités à -10 . dans 120 ml de
<EMI ID=66.1>
<EMI ID=67.1>
jusqu'au lendemain au froid, et pour finir il est évaporé sous pression réduite. Le résidu est repris dars de l'acétate d'éthyle; la solution est extraite 4 fois avec un mélange d'acide tartrique O,lN/glace, puis avec une solution de bicarbonate de
<EMI ID=68.1>
<EMI ID=69.1>
d'acétate d'éthyle est ensuite séchée et évaporée, puis le résidu est recristallisé dans de l'éther. On obtient ainsi
<EMI ID=70.1>
<EMI ID=71.1>
Exemple 8
19,6 g de [D(+)-l-phényl-propyl-(2)]-amide de Lleucine sont dissous dans 250 ml de tétrahydrofuranne, mélangés
<EMI ID=72.1> de chlorure de palmitoyle. Avant la fin de l'addition., le contenu du 'ballon devient visqueux, après quoi on arrête de refroidir et on ajoute un peu de diméthylformamide. Une fois le reste du chlorure de palmitoyle ajouté, on fait monter la température à +10[deg.] en agitant vivement, puis on élimine le solvant sous pression réduite. Le résidu est introduit dans
un mélange acétate d'éthyle/acide chlorhydrique 2N chauffé, puis la solution est lavée rapidement une fois avec de l'acide chlorhydrique 1N et 2 fois avec de l'eau, ensuite elle est séchée et évaporée sous pression réduite. On obtient ainsi .
25,2 g (50%) de[D(+)-l-phényl-propyl (2)]-amide de N-palmitoylL-leucine du point de fusion 82-83[deg.] [après recristallisation
<EMI ID=73.1>
carbobenzoxy-L-leucine (préparés selon l'exemple 5) sont
<EMI ID=74.1>
<EMI ID=75.1>
gène, le catalyseur est éliminé par filtration, le filtrat repris dans de l'eau, lavé deux fois avec de l'éther et alcalinisé avec de l'ammoniac concentré/glace. Ensuite, le mélange est immédiatement extrait deux fois avec de l'éther, la solution éthérée est lavée avec de l'eau et une solution de chlorure de sodium, ensuite séchée et évaporée sous pression réduite. Le résidu et 11,9 g d'acide salicylique sont dissous dans 700 ml d'acétate d'éthyle, puis mélangés avec 17,9 g de dicyclohexylcarbodiimide, après quoi on laisse reposer
<EMI ID=76.1>
<EMI ID=77.1>
<EMI ID=78.1>
une fois avec de l'eau et une fois avec une solution de chlorure de sodium saturée; finalement il est séché et concentré sous pression réduite. Le résidu foncé est dissous dans de l'éthanol et mélangé avec de l'eau jusqu'à ce que la cristallisation commence à se produire. Apres deux recristalli- sations dans un mélange éthanol/eau, on obtient 4,4g'de "
<EMI ID=79.1>
brièvement le mélange & ébullition et le filtre avec succion à chaud. Apres refroidissement et 4 heures de repos au froid,
<EMI ID=80.1> b) 23 g de l'amide carbobenzoxylique obtenu, dans
100 ml d'un mélange à 33% d'acide bromhydrique/acide acétique <EMI ID=81.1>
température ambiante. Le mélange est ensuite évaporé sous
<EMI ID=82.1>
d'éther et décanté. Puis le résidu est repris dans de l'eau, <EMI ID=83.1>
lavage, séchage et évaporation de la solution d'acétate d'éthyle, le résidu est dissous dans 50 ml de pyridine et mélangé avec
<EMI ID=84.1>
Le mélange est laissé au repos pendant 16 heures à la tem- pérature ambiante, et puis concentré à siccité sous pression
<EMI ID=85.1>
<EMI ID=86.1> <EMI ID=87.1> de manière connue en leur chlorure d'acide. Ce chlorure est ajouté immédiatement à une solution,secouée vigoureusement et
<EMI ID=88.1>
triéthylamine dans 300 ml de tétrahydrofuranne. On ajoute
encore de la triéthylamine jusqu'à ce que le mélange reste
alcalin, La bouillie est laissée au repos pendant 16 heures à la température ambiante, ensuite elle est chauffée au bain de vapeur et filtrée à chaud. Le filtrat est évaporé sous
pression réduite et le résidu recristallisé dans de l'étha- nol chaud. On obtient ainsi 20 g de bis-[D(+)-l-phényl-propyl- <EMI ID=89.1> b) 19,2 g de 1'amide dicarbobenzoxylique ainsi obtenus sont agités à la température ambiante avec 100 ml d'acide acétique <EMI ID=90.1>
est ensuite dissous dans de l'eau, lavé deux fois avec de l'éther, alcalinisé avec un mélange ammoniac/glace et immédiatement extrait avec de l'acétate d'éthyle. Après lavage, séchage et évaporation de la solution d'acétate d'éthyle, le résidu est introduit dans 250 ml d'acide chlorhydrique méthanolique 2N, et la solution est de nouveau évaporée sous pression réduite. On obtient ainsi 7,9 g de bis-[D(+)-l-phényl-propyl-
(2)]-amide de L-cystine, point de fusion 243-2460 [après
<EMI ID=91.1>
En appliquant l'une ou l'autre des méthodes de travail décrites dans les exemples ci-dessus, on obtient, suivant le cas, les amides indiqués dans le tableau ci-après:
Tableau
<EMI ID=92.1>
<EMI ID=93.1>
<EMI ID=94.1>
<EMI ID=95.1>
Les dérivés d'amphétamine de l'invention différent, dans
<EMI ID=96.1>
phétamine possède un effet anorexique et un effet stimulant le
<EMI ID=97.1>
lique et éventuellement des groupements protecteurs utilisés
pour l'acylation de l'amphétamine, l'effet thérapeutique peut
être élargi. Dans certains cas, une différenciation entre l'effet anorexique et celui stimulant le système nerveux central est observée. Ainsi, le [D(+)-l-phényl-propyl-(2)-amide de l'acide
<EMI ID=98.1>
<EMI ID=99.1>
<EMI ID=100.1>
réprime l'appétit, mais n'a qu'un effet stimulant faible sur le système nerveux central.
Les produits obtenus dans oe procédé peuvent être transformés en préparations médicamenteuses contenant la substance active en mélange avec un véhicule pharmaceutique qui peut être organique ou inorganique, solide ou liquide, adapté à l'administra- tion per os ou parentérale, Comme véhicule pharmaoeutique, on peut utiliser des substances qui ne réagissent pas avec les composés ' nouveaux, par exemple l'eau, la gélatine, le lactose, l'amidon, le stéarate de magnésium, le talo, les gommes, les polyalooyl�ne- glyools, la vaseline, et les autres véhicules d'usage dans les préparations médicamenteuses. Ces préparations peuvent se présenter sous forme de comprimés, dragées, suppositoires, capsules ou
de solutions, suspensions ou émulsions. Le cas échéant, les préparations peuvent être stérilisées et/ou peuvent contenir des substances auxiliaires, par exemple des agents conservateurs, stabilisants, de mouillage ou d'émulsification. Elles peuvent également contenir des sels régularisant la pression osmotique
ou des composés-tampon, et être combinées avec d'autres substances thérapeutiques utiles. Ces préparations sont obtenues par les procédés usuels, illustrés ci-après.
Exemple 12
En utilisant du 3-formyl-2,2-diméthyl-L-thiazolidine4-carbox-[D(+)-l-phényl-propyl-(2)]-amide comme substance active, on peut préparer les comprimés en capsules suivantes:
<EMI ID=101.1>
<EMI ID=102.1>
active, on peut préparer les comprimés suivants:
<EMI ID=103.1>
Revendications
1. Procédé pour la préparation de nouveaux a- aminocarboxamides, caractérisé par le fait qu'on acyle de
la DL- ou D- amphétamine avec un acide a-amino-carboxylique
optiquement actif, dont le groupe a-amino et d'autres groupements
<EMI ID=104.1>
élimine les groupes protecteurs des amides obtenus et qu'on
acyle, le cas échéant, au groupe a-amino les carboxamides obtenus
et contenant un groupement a-amino libre.