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. 8y ithése de atéro'ldesu.
@ La présente invention est relative à la production de
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compoaé. ayant la tomuie CH3 Il C -Q ............0.... c ....
...... -0 ..........
.ee X
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dans laquelle X est un halogène, de préférence du brome ou. du chlore; R est un hydrogène ou du .éthyle; P est de l'hydrogène, un alkyle inférieur, un haloalkyle inférieur, un eycloalkyle monocyclique,, un cycloalkyle monocyclique alkyle inférieur, un arylemonocyclique, un aryle monocyclique alkyle intérieur, un hétérocyclique monocyclique ou un hétérocyclique monocyclique alkyle inférieur;
Q est un alkyle inférieur, un haloalkyle inférieur, un cycloalkyle monocyclique, un cycloalkyle monocyclique alkyle inférieur, un aryle monocyclique, un aryle monocyclique alkyle inférieur, un hétérocyclique monocyclique ou un hétéro.. cyclique monocyclique alkyle inférieur; ou bien P et Q, avec l'atome de carbone auquel ils sont joints, forment un radical cycloalkyle monocyclique ou un radical hétérocyclique monocyclique.
Les composés de la présente invention possèdent une activité progestationnelle et ils peuvent être administrés au lieu de la progestérone dans le traitement de l'avortement chronique, le dosage et/ou la concentration étant réglés pour la puis.. sance relative du stéroïde particulier.
Les produits finals de la présente invention peuvent être préparés par les procédés de l'invention en partant de composas de la formule:
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dans laquelle R, X, P et Q sont tels que définis précédemment.
Le procédé de la présente invention peut être représente par les équations suivantes, dans lesquelles X, R, P et Q sont
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tels que définis précédemment, et R' est un alkyle ou un cyclo.. alkyle;
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Les matières de départ sont d'abord traitées avec un
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orthotormiate d'alkyle, par exemple de l'orthotormiate d'éthyle, dans un Milieu acide pour donner les dérivés 3-énols -éthers des matières de départ ( coaposés I) qui sont de nouveaux composas de l'invention.
Les dérives 3-énols (composés I) peuvent alors être traités avec un cycloalkanol inférieur, par exemple du cyclopentanol
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du cycichexand ou du cyclobutanol, dans un milieu acide, par exemple de l'acide toluéno-sulfonique, pour donner les dérivas 3- cycloalkoxy Inférieur (couposés II) qui sont également de nouveaux composés de la présente invention*
Les composés B, dans un solvant convenable, peuvent alors être.
traités avec un acide @inéral, par exemple un acide halhydrique, tel que de l'acide chlorhydrique ou bromhydrique, à une température élevée, pour donner les produits finals 3-céto-6 [alpha] - chloro ( composés C) de la présente invention*
L'invention peut encore être illustrée par les exemples suivants : EXEMPLE
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¯E ..6-c - 6 d '1 d é 1 0 - 3 u- H,orn¯r¯éanadiéne...0-e A une solution de 1,0 g, de 6d-.chloro--lb o(17f -d3,méthyl,..
Nêthylenedioxyprogestarone dans 7,5 el. de dioxane anhydre, on ajoute 0,1 ml. d'ethand absolu et 1,0 ul. d'orthoforntiate d'ethyle, A ce mélange, on ajoute goutte à goutte une solution de oeO35 al. d'acide sulfurique dans 0,7 al. de dioxane. La i-4action est laissée à la température ambiante pendant 15 minutes et ensuite neutralisée par l'addition de 0,6 ml. de pyridine. La solution est 'alors évaporée sous vide, sans utiliser de chaleur, pour donner une huile qui cristallise par addition de méthanol,, Les cristaux sont filtrés et lavés avec du méthanol pour donner de la
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3-ëthoxy-b-chloro 1b o,1'ï '-diméthylmthylnedioxy-L 35 -19norprégnadiène-20-one ayant un point de fusion de 16-14g C 0[oci ¯D = - 75 (chloroforme) ;. Alc. - 255 nu * 18'd00) Max.
Analyse! Calculé pour C259¯150491 (435,01); 1 C s 69'0.; Et 8',1 Trouve : C: 69,12; H: 8,15
EXEMPLE.2
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' $'hOxj-brChJ.ClC.' 1.F1 i 17 oç dj.mth ZIII'.ti .J118d Li $ 5-12réga-4. diène-20-one
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Sa suivant le procède de l'exemple 1 mais en substituant de la 61$ -chloro-16 o( ,l7 -din&thyheéthylènedioxyprogestrare â la 6/3 -chloeo-16 ,17 4 .-d:aéthylmdthylèned.ioxy-19-norprogeatrone,oa obtient de la 3.-thoxy.-6-chloro-16f -dthylméthyZènedioxy-. 385 '-pregnadlene-20-one, ayant m point de fusion de 208-09"C., l.e m 251 au m 24,600) . * 14] Dm -?',3 (chloroforme) Max.
Analyse: Calcule pour ,'.26113704Çlt Ci 69,55; as 8#31 Trouve: C: 69,451 H: 8,30
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EXEMPLE
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-EttNcy-6-ehloro-l6 < 17 < - (/9 -métul- é .. 5- nrna¯diêne-20..one En suivant le procède de l'exemple ls mais en substituant de la 6I9..chlo.-16d ,17 4 (/3 -méthyl- X -phényinéthylénedioxy) progestérone à la 6/3-chloro-16 c(',17-dimethylaëthylenedioxy-19norprogestércne, on ottient la 3-thocy-6-chloro-lb a 17d-(/ -mé- ) thyl-l phény7.nthylè edioxy)--4 3'S-.prégnadiêne-20¯one.
EXEMPLE A, 3-Mhoxy-6-bromo-l6 l7 ( -Mêthyl--nhényiNéthylenèdioxy) - 3*5 - 19-norprtnadiéne-20-one En suivant le procédé de l'exemple 1, nais en substituant de la 6A -bromo-3.6 o(p] 7 - (ib -méthyl- d -phny7aéthyl,nedioxy)- 19-norprogestérone à la 6 of -chloro-16 6 ,17 -diméthylméthyléne- dioxy 19 norprogestrfne, on obtient la 3-êthoxy-6-bromo-16 <<, 17 g ¯(A -methyl- 4 -ph<Ànylaéthylénedioxy) - 4 s5-19 norprégns.dine
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-20-one.
EXEMPLE
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g=gyoiopaacyi oxyE-g;,oro-16 d ,17, o-daéthyiwé<>xén<iozz- is5¯ é ad é e-2o- e Une solution de 1,242 g. de 3-thoxy-b-chloro-16 ! ,1'd - ' diaéthylméthyiénediox7- 4 35 - prêgnadiène-20-e et de 100 nge d'acide p-toluènesulfmique dans 200 ml. de benzène, contenant
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41% ,58 go de cyclopotand, est distillât lentement pendant une .
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heure* Le nélange de réaction est refroidi et neutralisé avec
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0, ale de pyridine et le solvant est évapore.
Une cristallisabion du résidu dans du aéthanol-chlorure de oëthylêne donne 813 go
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de 3-eyclopentyloxy-6-chl,oro 16 ,1?d -dirµthy3.aéthylènedioxy- 3,?-pnégnadiéne40-me.
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EXEMPLE 6
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lo ent 1 oa -6-c o- 6 d L7, .d. th ét ed x - 43 S- 19.orbr.éçad è,e-.O..one
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En suivant le procédé de l'exemple 5, mais en substituant
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de la 3-éthoxy-6-chloro-l6 << 17 -ddjtéthylNéthylënedioxy-. 3.85- norprégnadlane-20-one à la 3-éthoxy-16 o(,17 d -diaethylméthyleneclioxylà 32,5- prégnadiene-20-one, on obtient la 3-cyclopentyloxy.
-chloro-16 ,l?d -diaëthylmethylenedioxy- 3,5.iQorpregnadiene ..20-one.
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EXEMPLE 7
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-Li 3'5-ppéznadiéne40-one.
Ra suivant le procédé de l'exemple 5, mais en substituant de la 3-êth y-6-ehloro-16 4,917o( ..( .mthp.- a -phnylméthylènedimy)-4 -3.*5- pregnadiene-20-one à la 3-éthoxy-16 '17d -didéthylméthylénedioxy- 4 s prgnadias--20-s, on obtient la 3- eyclopentyloxy-6-chlora .6q1'i 1 -(i3 -méthyl--4-phénylmêthylènedi y).,â 305 -prêgnadiène-20-one.
EXEMPLE 8 -C 1o en lo .6.-c o - b d ? - / - ¯-pjlîqy¯lA 61 thy èn ed -ti '-'-19 a é ad é s-:20- s
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suivant le procédé de l'exemple 5, mais en substituant
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de la 3-éthoxy-6-ehlcm -16 o ,17 -( /-néthyl- 4-phénylméthyléne- d loxy) - Àd'3 P5- 19 narprégnadiène-.2t1-one à la 3-ethoxy-l6,l7 dînét'hylnéthylènedioxy-, 3s5-préxadièns-Q-one, on obtient la
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3cyclapentyioxy-6-chloro 7.6 ,9 d -(/3 -méthyle -phïnylmithylènedioxy)-,â n-19.norprégnadine-.0-one, EXEMPLE 9 6 1 - 6 7d. t lmth l o es e Une solution de 100 mg. de 3-éthoxyK-chlono-16 q ,17 4 d1ll$thylméthylènediOXY- Â 3a5-19o,orprgnadin,e-.0¯one dans 10 ml. de méthanol et 1 ml. d'acide chlorhydrique '2 N est soumise à reflux pendant 15 minutes* La solution est ensuite diluée avec de l'eau et extraite avec du chloroforme.
Les extraits au chloroforme sont évaporés jusqu'à siccité sous vide et le résidu est soumis à chromatographie en utilisant de l'alumine neutre (activité V) comme adsorbant et du chloroforme-hexane (1/1, volume/volume)
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comme éludant. La bande ayant un l1 d'environ z4 est séparée et éluée avec de l'acétate d'éthyle qui, par évaporation sous vide, et cristallisation du résidu, donne 31 mg de 6 [alpha] -chloro-16 ,17 [alpha] -
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dimthylméthylénedioxy-19 norprogestrane ayant un point de fusion d'environ 203-205 C.' + :2,.
(ohloroorme), #Max.Alc. = 239 mu ( # = 15.600)
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Analyse: Calculé pour C2j!3l04Cl (lf.ûû 96) CI 67,89; H 7,68 Trouve: C: 67,95; H: 7,66 EXEMPLE 10
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6 r( .. 6 d 7 t Lmét lè edi o esté En suivant le procédé de l'exemple 9 mais en substituant de la 3-éthoxy-6-chloro-16 pl7 -diméthylmetbylènedioxy- Il' ,5.. prégnadiéne-20-one à la 3-éthoxy-6-chlorc-l6 a,17 -d11llethylméthylénedioxy- LI.3,' -19-norprégnadiène-20-#e, on obtient la 60(ch3.oro-,g ,l' a -diméthylméthylènedioxyprogestérone ayant un point de fusion de 103 C., aa: , .239 mu ( ¯ .1.500) Le spectre de résonance magnétique nucléaire montre un doublet à 3,62 #, (J = 1,7 centipoise ).
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L'invention n'est évidemment nullement limitée aux détails donnas, car de nombreuses variantes sont possibles sans sortir pour autant du cadre du présent brevet.
REVENDICATIONS.
**ATTENTION** fin du champ DESC peut contenir debut de CLMS **.