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" AGENTS HYPOCHOLESTEROLÉMIANTS"
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La présente invention est relative à de nouveaux agents thérapeutiques et à de nouvelles compositions orales pour abais- ser les taux de cholestérol.
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Les nouveaux agents hypooho1estérolémiants suivant la présente invention sont des composés d'ammonium poly-quater- naire non toxiques et pratiquement non résorbés par l'organisme; ils répondent à la formule générale suivante (I) et présentent, in vitro, une action sélective sur la solubilité et sur l'action émulsifiante des acides mono- et di-hydroxy oholaniques.
En d'autres termes, les composés suivant la présente invention précipitent in vitro les acides mono- et di-hydrôxy cholaniques et leurs conjugués avec la taurine et la glycine et provoquent cette précipitation sélectivement vis-à-vis des acides tri- hydroxy cholaniques et de leurs conjugués comme par exemple les aoides glycocholique et taurocholique , l'action émulsifiante desdits acides cholaniques sur les lipides étant affectée de la même manière en présence des composés suivant l'invention.
Le- nouveaux agents hypocholestérolémiants de cette invention sont représentés par la formule générale suivante (I)
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dans laquelle n est un nombre entier (compris entre 10 et 50) représentant le nombre d'unités monomériques complexes qui se suivent dans le composé d'ammonium poly-quaternaire, A est l'anion non toxique pharmaceutiquement acceptable d'un acide organique ou inorganique, R1 et R2 sont des radicaux alkylène identiques ou différents (comprenant au moins trois et, de préférence, pas plus de 15 atomes de carbone) à chaîne droite ou ramifiée, saturés ou insaturés
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R3, R4, R5 et R6 sont des radicaux alkyle inférieure (ne comprenant pas plus de quatre atomes de carbone) à chaîne droite ou ramifiée, satures ou insaturés.
Les radicaux R1, R2, R3, R4' R5-et R6 sont choisis en fonction l'un de l'autre de telle manière qu'aucun des radicaux attachés à un azote ne soit lié à l'azote par un carbone qui soit à son tour attaché à un second atome de carbone par une liaison multiple .
Y représente un radical alkyle, un halogène de poids,atomique d'au moins 35, un résidud'alkyl- ou aryl- sulfonate ou un résidu de formule
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dans laquelle R2, R3, R4, R5, R6 et A sont tels que définis ci-,avant.
Z représente un radical alkyle, un résidu de formule -R-.B ou un résidu de formule
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dans laquelle B représente soit un halogène-de poids atomique d'au moins 35 ou un résidudalkyl- ou aryl- sulfonate et R, R2, R3, R4, R, R6 et A sont tels que définie ci-avant. -
Parmi les composés de formule générale (I), on préfère des radicaux ceux dans lesquels R2, R4, R5 et R6 sont/méthyle ou éthyle et où A est l'ion chlore ou sulfate.
Les agents hypocholestérolémiants de formule générale(I) sont préparés par poly-quaternisation éventuellemont
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suivie d'un stade d'échange anionique afin d'obtenir l'anion désiré.
La poly-quaternisat-ion peut être effectuée par diffé- rentes méthodes, plus particulièrement par la réaction d' une diamine ditertiaire sur- un: di-halogénures d'alkylène un. di-alkyl-(ou aryl-)sulfonate ) d'alkylène ou un composé
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du type {)/.. -halogénure-W-alkyl-( u arY14" sulfongt d' alkylène où les halogènes ont un poids atomique d'au moins 35, les d' halogènes et/ou les'résidus/alkyl-(ou aryl-) sulfonate étant liés à un carbone qui est lui-même lié à l'atome voisin par une liaison simple.
Bien qu'on préfère faire réagir les diamines ditertiaires avec lesdits dérivés d'alkylène en proportions équimoléculaires ou approximativement telles, on peut ,évidemment préparer les composés d'nmmonium poly-quaternaires au départ d'un excès de l'un ou l'autre des réactifs.'De même, il est évident que des réactifs monofonotionnels, par
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exemple , des monoéialogénures ou des monoamines tertiaires peuvent également être utilisées en quantités limitées afin de contrôler le poids moléculaire des composés d'ammonium poly-quaternaire obtenus par la formation de groupements terminauxalkylés.
Les diamines ditertiaires mentionnées ci-avant peuvent être représentées par la formule (II)
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dans laquelle R2, R3, R4, R5 et R6 sont tels que définis plus haut et satisfont la condition indiquée en matière de ]Bison.
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Les dérivés d'alkylène qui peuvent réagir avec les diamines ditertiaires ci-dessus peuvent être représentés par la formule (III) B - Ri- B (III) dans laquelle R1 est tel que défini plus haut et satisfait la condition de liaison indiquée et B est soit un halo,gène de poids atomique d'au moins 35, soit un résidu d'alkyl-(ou aryl-) sulfonate, les deux B pouvant être identiques ou différents.
Il faut également noter que les composés d'ammonium poly-quaternaire de formule générale (I) dans laquelle R1, R3 et R4 sont respectivement les mêmes que R2, R5 et R6 peuvent également être obtenue par quaternisation en chaîne de composés de formule (IV)
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dans laquelle B, R1, R3 et R4 sont tels que définis plus haut,
Quel que soit le procédé de poly-quaternisation, l'anion du sel d'ammonium poly-quaternaire obtenu peut être remplaoé par l'anion d'un autre acide organique ou inorganique non toxique en utilisant des procédés bien connus dans la technique.
Des exemples de tels procédés sont (a) les traitement du sel d'ammonium poly-quaternaire par une résine échangeuse d'ions anionique sous la forme désirée, (b) la réaction avec du sulfate d'argent, (c) le traitement avec une résine échan- geuse d'ions anionique se trouvant dans la forme OH- pour donner l'hydroxyde d'ammonium poly-quaternaire intermédiaire qui, à son tour, peut réagir avec l'acide organique ou inorganique
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désiré pour former le sel correspondant.
Il est évident que, lorsque A est soit du ohlore soit un résidu d'alkyl-(ou aryl-) sulfonate,le sel peut être obtenu directement par la réaction de poly quaternisation.
L'expérimentation de produits suivant l'invention sur des poulets a révélé que leur administration sous forme de supplément (1 %) dans la nourriture provoque un nabaissement de leur taux de cholestérol plasmatique de plusieurs dizaines de pourcents après quelques jours de traitement.
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Les agents hypocholestérolémianta de cette invention une ou l'autre peuvent être administrés oralement sous 1.''/ les formes pharma- ceutiques connues en pratique pour une telle administration.
Le dose journalière minimum est d'environ 0,1 gr, mais des doses nettement supérieures peuvent être administrées.
On administrera de préférence des doses comprises entre 0,5'et 20 grs par jour.
Les exemples suivants décrivent la préparation de composés d'ammonium poly-quaternaire non toxiques et prati- quement non résorbés de: formule (I) et une composition pharmaceutique qui les contient. Ces exemples sont illustra- tifs de l'invention ; ne doivent pas être considérés comme en limitant la portée.
Exemple 1
Dans 150 ml de méthanol, on dissout 10,1 gr de bromure de triméthylène et 8,62 gr de N,N,N',N'-tétraméthyl- hexaméthylènediamine et la solution est chauffée au reflux pendant 5 heures.
Après ce temps de réaction, le solvant .est évaporé sous pression réduite pour donner du poly-(1,5 diméthyl-1,5-
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diazaundecaméthylène-1,5-dibromométhylate)(rapport
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brome ionique 28) rome non ion que - 2- . Ce produit est dissous dans 200 ml d'eau, le pH est ajusté à 7 avec de l'acide chlorhydrique 0,1 N et la solution est passée sur une colonne de 250 ml de Dowox 1 X 2 (forme chlorure) ayant un diamètre de 3 en, Lo lit de résine est alors lavé avec. 200 ml d'eau et les effluents rassemblés sont évaporés jusqu'à obtention d'un sirop épais qui est repris avec 100 ml d'éthanol.
La solution est évaporée jusqu'à siccité et le résidu obtenu est séché sur du pentoxyle
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de phosphore pour donner du poly-(1#5-diméthyl-195-diaza- undecaméthylène-1,5-dichlorométhylate) sous forme d'une masse hygroscopique amorphe qui est pulvérisée par broyage.
Exemple ,Dans 150 ml de nitrobenzè@@, on dissout 10,1 gr de bromure de triméthylène et 8,62 gr de N,N,N',N'-tétraméthyl- hoxaméthylènediamine et la solution est maintenuo sous agitation et chauffée pendant 5 heures au bain d'eau. ;
Lorsque le milieu de réaction est rofroidi jusqu'à la température ordinaire, le précipité est filtré et lavé ;
successivement avec 50 ml de benzène anhydre et avec 50 ml i d'éther anhydre il est ensuite séché.
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Le poly-(1,5-diméthyl=1,5-diazaundécaméthyléne-1,5- dibDomométhylate) rapport brome ionique¯¯¯¯ ¯ 36) est brome non ionique 36) dissous dans 200 ml d'eau et les dernières traces de solvant sont alors éliminées par extraction en utilisant successivement deux fractions de 50 ml de benzène et d'éther. A la solution, on ajoute une solution de 13,4 gr de sulfate d'argent dans 1,7 1. d'eau. Le bromure d'argent précipité est éliminé par filtration et la solution est évaporée jusqu'à siccité
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pour donner du poly-(1,5-diméthyl-l,5-diazaundéoaméthylènc- 1,5-diméthosulfate) sous forme d'une masse hygroscopique
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qui est pulvérisée par broyage.
Exemple
Dans 300 ml de nitrobenzène, on dissout 20,19 gr . de bromure de triméthylène et 17,23 gr de N,N,N'N'-tétraméthyl- hexaméthylènediamince La solution est maintenue sous agitation et chauffée pendant 5 heures au bain d'eau.
Après refroidissement à température ordinaire, le milieu de réaotion est filtré et le précipité obtenu est lavé successivement avec 100 ml de benzène anhydre et 100 ml d'éther anhydre et ensuite séché pour donner 34 gr
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de poly-(1,5-diméthyl-1,5-diazawndeoaméthylène-1,5 dibromométhy- late).
Le poly-(195-diméthyl-195-diazeundècaméthylène-195- dibromométhylate) obtenu est dissous dans 400 ml d'eau et la solution est purifiée par extraction en employant deux fractions successives de 100 ml de benzène et d'éther.
Le pH de la solution est ajusté à 7 avec de l'acide la solution est chlorhydrique 0,5 N et/passée sur une colonne de 500 ml de Dowex 1 X 2 (forme chlorure) ayant un diamè re de 3 om.
Le lit de résine est alors lavé avec 400 ml d'eau et les efflu- ents rassemblés sont évaporés jusqu'à obtention d'un sirop épais qui est repris avec 200 ml d'éthanol.
La solution est évaporée jusqu'à siccité et le résidu - obtenu est séché sur pentoxyde de phosphore pour donner 25,3 gr
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de poly-(1,5-diméthyl-1,5-diazaundéoaméthyléne-1,5-dichloro- méthylate) sous forme d'une masse amorphe hygroscopique qui est pulvérisée par broyage.
Exemple 4
Dans 300 ml de méthanol, on dissout 21,6 g de bromure de tétraméthylène et 17,23 gr de N,N,N',N'-tétra- méthyl-hexaméthylène diamine et la solution est chauffée au
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reflux rendant 5 heures.
Apres ce tempsde réaction, le solvant est évaporé sous pression réduite pour donner 37 gr de poly-(1,6-diméthyl-
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1#6-diazadodécaméthylbne-lp6-dibromométhylate sous forme d'une masse hygroscopique qui est pulvérisée par broyage.
Le poly-Q.,6-diméthyl-1,6-diazadodéoaméthylène-1,6 dibromométhylate)obtenu est dissous dans 400 ml d'eau et la solution est purifiée par extraction en employant deux fractions successives de 100 ml de benzène et d'éther.
Le pH de la solution est ajusté à 7 avec de l'acide chlorhydrique 0,5 N et passé sur une colonne de 500 ml de Dowex 1 X 2 (forme chlorure) ayant un diamètre de 3 om, Le lit de résine est alors lavé avec 400 ml d'eau et les effluents rassemblés sont évaporés jusqu'à obtention d'un sirop épais qui est repris aveo 200 ml d'éthanol.
La solution est évaporée jusqu'à siocité et le résidu obtenu est séché sur pentoxyde de phosphore pour donner
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28,75 gr de poly-(1,6-diméthyl-1,6-diazadodècaméthylène- 1,6-dichlorométhylate)sous forme d'une masse amorphe hygroscopique qui est pulvérisée par broyage.
Exemple 5
Dans 300 ml de nitrobenzène, on dissout 23 gr de bromure de pentaméthylène et 17,23 gr de N,N,N',N'-tétraméthyl- hexaméthylènediamine . La solution est maintenue sous agitation et chauffée pendant 5 heures au bain d'eau. Après refroidisse- ment à température ordinaire, le milieu de réaotion est filtré et le précipité lavé successivement aveo 100 ml de benzène anhydre et 100 ml d' éther anhydre est ensuite séché pour
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donner 38,25 gr de poiy-(1,7-diméthyl-1,7-diaza-tridéoaméthy- lène-1,7-dibromom6thylate) .
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Le poly-(197-dim6thyl-1,7-diazatridécaméthylène-197 dibromométhylate) est dissous dans 400 ml d'eau et la solution est purifiée par extraction en employant deux fractions successives de 100 ml de benzène et d'éther.
La solution est versée sur une colonne de 500 ml de Dowex @ 2 X 8 (forme OH-) ayant un diamètre de 3 cm. Le lit de résine est alors lavé avec 500 ml d'eau et 1 pH des effluents rassemblés est ajusté à 7 avec de l'acide chlorhydri- que (0,5 N). La solution est alors évaporée jusqu'à siooité du de
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et le résidu obtenu est séché sur/pentoxyde/phosphore pour donner 29 gr de poly-(1,7-diméthyl-1,7-diazatridéoaméthyléne- 1,7-dichlorométhylato) sous forme d'unc masse amorphe hygros- copique qui est pulvérisée par broyage.
Exemple 6
Dans 300 ml de méthanol, on dissout 20,19 gr de bromure de triméthylène et 15,83 gr de N,N,N',N'-tétraméthyl- pentaméthylènediamine et la solution est chauffée au reflux pendant 5 heures.
Après ce temps de réaction, le solvant est évaporé sous pression réduite pour donner 30,5 gr de poly-(1,5-
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diméthyl-1,5-diazadéoaméthyléne-1,5-dibromométhylate) souB forme d'une masse hygroscopique qui est pulvérisée par broyage.
Le produit obtenu est dissous dans 400 ml d'eau et la solution est purifiée par extraction en employant deux fractions successives de 100 ml de benzène et d'éther.
La solution est passée sur une colonne de 500 ml da
Dowex 2 X 8 (forme OH-) ayant un diamètre de 3 cm. Le lit de résine est alors lavé avec 500 ml d'eau et le pH des effluents rassemblés est ajusté à 7 avec de l'acide sulfurique (0,5 N).
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La solution est évaporée jusqu'à obtention d'un.sirop épais qui est repris avec 200 ml d'éthanol.
La solution est ensuite évaporée jusqu'à siooité et sur du le résidu obtenu est séché/pentoyje de phosphore pour donner
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23,25 gr de POIY-(195-diméthyl-lt5-diazad6caméthylène-195- diméthosulfate) sous forme d'une masse amorphe hygrosoopique qui est pulvérisée par broyage.
Exemple ?
La technique est colle décrite dans l'exemple 3. mais
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on emploie 14,4 gr do N,N,N',N' -tétramdthyl-tétramèthylène- diamine à la place des 17,23 gr do N,N,N',N'-tdtraméthyl hexaméthylène diamine qui y sont indiqués.
De cette manière, on obtient 28,25 gr do poly-(1,5-
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dimthyl-1,5-dia2anonaméthylène-l,r-dibrdmomthylate) et finalement,21 gr de poly-(1,5-diméthyl-.,5-diazanonaméthyièlo- .
1,5-dihlorométhylate.
Exemple 8
La technique est celle décrite dans l'exemple 3, mais on utilise 23 gr de bromure de pentaméthylène et 13,03 gr
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de N,N,N1,Nl-tétraméthyl-trimdthyléncdiominû à la place dos 20,19 gr de bromure de trim6thylène et 17,23 gr dl N,N,N',N'- tétraméthyl-hexaméthylènediaminc qui y sont indiqués.
De cette manière, on obtient 34 gr de poly-.(L,7- diméthyl-1,?-diazadécaméthylène-1,7-dibromomthylate) et, finalement,25,25 gr de poly-(1,7-diméthyl-1,7-diazadÔcaméthylé- ne -1,7-dichlorométhylate.
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Exemple 9 Ingrédients :
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poly-(1,5-diméthyl-1,5-diazaundécaméthyléne-
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1,5-diohlorométhylate)obtenu dans l'exemple 1: 5 kg
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<tb> saccharose <SEP> 60 <SEP> kg
<tb>
<tb> méthylparabène <SEP> 80 <SEP> kg
<tb>
<tb> propylparabène <SEP> 20 <SEP> kg
<tb>
<tb> extrait <SEP> de <SEP> framboise <SEP> 1 <SEP> 1.
<tb>
<tb> eau <SEP> distillée <SEP> jusque <SEP> 100 <SEP> 1.
<tb>
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Les 1ngréaion ai-dessus >ont intimement mélanges jusqu'à, obtention d'un sirop.
La posologie est d'environ 3 cuillères à soupe par jour.