MC561A1 - Nouveaux composés hétérocycliques de la guanidine et leur preparation - Google Patents

Description

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MÉMOIRE DES3pPlr|r

A L'APPUI D'UNE DEMANDE DE

V..

" . .

BREVET • D'INVENTION

\<*

CAS : 2064

Nouveaux composée hétérocycliiqfues de la guanidine et leur préparation.

Société dite : S A N D 0 Z S.A.

—O—O—O—O— O— O—O— 0«-0—0—'O— o—

La présente invention a pour objet de nouveaux dérivés hétérdcycliques de la guanidine répondant à la formule générale I

/—<" 1 l /~*3

( N-CHo-CHn-N-Y-C ' (I)

V-^ \m-R4

R2

dans laquelle .

et R2 représentent chacun un groupe alkyle infé

rieur,

et R^ représentent chacun l'hydrogène ou lo groupe méthyle et

Y et- 2 représentent, le premier, une liaison directe et, le second, un groupe -NHj ou bien, le

- 2 -

premier, un groupe NH et, le second, l'hydrogène,

ainsi que les sels d'addition que forment ces composés avec des acides.

5 Les deux groupes alkyles qui occupent les positions 2 et 6 du noyau pipéridinique peuvent avoir la configuration cis ou trans l'un par rapport à l'autre.

L'invention concerne également un procédé

permettant de — préparer ces nouveaux composés, procédé

10 selon lequel on fait réagir un dérivé de l'hydrazine ré

pondant à la formule II

^-ch2~ch2-nh-nh2 (ii) ,

15 dans laquelle R-^ et R2 ont les significations données ci-

dessus, soit a) avec le sel d'addition que forme, avec un acide minéral, une S-alkyl-isothio-urée répondant à la formule III

n-r,

S

20 Alkyl-S-C (III)

Nvnh-R4 /

dans laquelle R^ et R^ ont les significations indiquées ci-dessus, soit b) avec le sel d'addition que forme, avec un acide minéral, 25 un dérivé du pyrazole répondant à la formule IV

- 3

r

10

•n yn-.r

/ I <7 j nh-r4

dans laquelle R3 et R^ ont les significations données plus haut et r et r' représentent chacun l'hydrogène ou le groupe méthyle, soit c) avec un cyanamide répondant a la formule V

n=. c-nh-r3 (v)

dans laquelle R a la signification donnée plus haut,

; en-présence d'un équivalent d'un acide,

ou selon lequel d) on fait réagir un composé répondant à la formule VI

R1

( N-CH2-CH2-X (VI)

15 R2

dans laquelle R^ et R2 ont les significations indiquées ci-dessus et X représente un reste d'acide réactif, avec une amino-guanidine répondant à la formule VII

20 -N-R-

R.N-NH-C (VII)

2 \

nh-r4

dans laquelle R^ et R4 ont les mêmes significations que ci-dessus,

25 on libère éventuellement la base du sel obtenu et on traite

- 4 -

cette base, si on le désire, par un acide minéral ou organique.

Une caractéristique commune des variantes opératoires qui viennent d'être exposées est que l'on in-.5 troduit, dans le groupe hydrazino du composé II ou de

11amino-guanidine VII, respectivement un reste amidine ou un reste pipéridino-éthyle. Cette substitution peut se faire aussi bien sur l'atome d'azote secondaire que sur l'atome d'azote primaire et elle donne naissance à un • 10 composé de formule la ou à un composé de formule Ib :

R1

/-f fVN"R

/ N-CH2-CH2~N-C^

3

(la)

^ ' nh~r4

15V; R2

( N~C

^N-R3

/^-CH2-CH2-NH-NH-C • (Ib)

\ ^NH-R,

20 R2

En général, il se forme dans la réaction un mélange des deux isomères possibles, mélange dans lequel le composé la prédomine quantitativement.

La structure des isomères la et Ib se 25 déduit du spectre de résonance magnétique nucléaire.

Pour réaliser le procédé de l'invention on peut par exemple opérer de la façon suivante.

~ 5 -

Au composé hydrazinique II dans un sol vant approprié, comme par exemple l'eau ou des mélanges d'eau et d'alclDols inférieurs, on ajoute un sel minéral d'une S-alkyl-isothio-urée III, de préférence un chlorure, 5_" un iodure ou un sulfate. On laisse reposer le mélange pendant quelque temps à la température ambiante, et/ou on le chauffe pendant quelques heures à l'ébullition : au cours de la réaction il se dégage un alkyl-mercaptan.

10 réagir le composé II avec des sels d'addition résultant de l'union d'acides minéraux à des amidino-pyrazoles ou à leurs produits de substitution nucléaire simples (formule IV), par exemple avec le l-amidlno-3.5~diméthyl-pyrazole, dans un solvant approprié, à la température am-15 biante ou à température élevée.

peut également faire réagir le composé II avec un cyanamide (formule V) dans un solvant approprié, comme l'éthanol, et en présence d'un équivalent d'un acide. Lorsque le 20 composé hydrazinique II n'est pas utilisé sous forme d'un de ses sels d'addition d'acides, il faut ajouter un acide, par exemple^ de l'acide sulfurique, à la solution réactionnelle. On opère à la température ambiante ou à température élevée.

25 Enfin on peut également arriver aux pro duits finals I en faisant réagir un composé de formule VI, dans laquelle X désigne un reste d'acide réactif, plus particulièrement le chlore ou le brome, avec une amino-guanidine de formule VII. La réaction se fait à température 30 élevée et dure de 1 heure à plusieurs heures. On peut

Selon une variante du procédé on fait

Selon une autre variante du procédé on

éventuellement la réaliser en présence d'un solvant convenable.

Le produit final obtenu par l'une ou l'autre des variantes' précédentes est en général un mélange de sels d'addition d'acides des composés la et Ib. Par cristallisation de ce produit brut dans un solvant polaire, comme par exemple des alcanols inférieurs ou un mélange d'un alcanol et d'eau, on isole le composé la pur sous forme d'un de ses sels d'addition d'acides, tandis que le sel correspondant du composé Ib reste dans la liqueur mère. Si l'on veut isoler les deux produits de réaction la et Ib on peut séparer le produit réactionnel en ses constituants par cristallisation fractionnée et/ou par chromatographie d'adsorption.

A partir des sels d'addition d'acides obtenus on peut préparer les bases libres la et Ib, de la manière habituelle, en particulier au moyen d'un échan-geur d'anions préalablement traité par un agent alcalin.

Pour préparer des sels d'addition d'acides on fait réagir les bases libres avec des acides minéraux ou organiques, par exemple avec l'acide chlorhydrique l'acide bromhydrique, l'acide sulfurique, l'acide nitrique l'acide fumarique, l'acide maléique, l'acide tartrique et l'acide benzène-suifonique.

Les nouveaux dérivés do la guanidine,

plus particulièrement la N-amino-N-[2-(cis-2.6-diméthyl-pipéridino)-éthyl]-guanidine,. se signalent par de précieuses propriétés pharmacodynamiques. C'est ainsi qu'ils provoquent, déjà à faibles doses, sur les rats et les chiens hypertoniques éveillés, une baisse importante de

la pression sanguine, baisse qui se déclenche relativement vite et se maintient longtemps et que l'on observe même lorsque les produits ont été administrés par la voie perotale. Par contre, la pression sanguine d'animaux d'essais normotondus n'est modifiée que pour des doses beaucoup plus élevées. Les composés en question ont une très faible toxicité et ils sont bien tolérés, même à des doses relativement élevées, pendant des durées assez longues.

Les nouveaux composés diffèrent, par leur type d'action, des antihypertenseurs connus jusqu'ici. C'est ainsi que leur effet hypotenseur n'est précédé d'aucune phase sympathomimétique d'élévation de la pression,

du comme c'est le cas pour les autres bloqueurs/sympathique appartenant à la série de la guanidine. Contrairement aux antihypertenseurs du type des bloqueurs de ganglions, les composés de l'invention font preuve tout au plus d'une action éphémère de blocage des ganglions. En comparaison des antihypertenseurs de la série de la réserpine, ils se signalent- par la faiblesse de leur composante sédative.

Les composés n'interviennent dans le métabolisme de la dihydroxy-phényl-alanine (DOPA) ni par une inhibition de la mono-amine-oxydase, ni par une . inhibition de la décarboxylase.

Les nouveaux dérivés de la guanidine doivent donc trouver des applications comme médicaments, plus particulièrement pour le traitement de l'hypertension. La dose quotidienne moyenne variera entre 50 et 500 mg.

Il est bien entendu que la présente invention ne concerne pas les corps décrits lorsqu'ils sont

utilisés en thérapeutique.

I

V.

x

20

Les composés répondant aux formules II et VI, que l'on utilise comme corps de départ, peuvent être préparés à partir des 2;6~dialkyl-pipéridines cis ou trans, par exemple de la manière décrite ci-dessous.

a) On prépare d'abord un dérivé N-hydroxy-éthylique en faisant réagir la dialkyl-pipéridine soit avec l'oxydé""

d'éthylène, soit avec un ester d'acide halogéno-acétique,

ester/

puis on réduit le groupe/avec l'hydrure double de lithium

10 et d'aluminium. On transforme le dérivé hydroxy-

éthylique en un composé répondant à la formule VI dans laquelle X représente un reste d'acide réactif, par exemple le chlore, le brome ou un groupe toluène-sulfonique. A partir de ce composé VI on peut obtenir

»

15 directement un composé de formule II par réaction avec l'hydrazine ou l'hydrate d'hydrazine ; mais l'on peut aussi faire réagir le composé VI avec une hydrazine acylée et éliminer ensuite le groupe acyle du composé formé, qui répond à la formule VIII

-CH2-CH2-NH-NH-Acyl (VIII)

par hydrolyse alcaline.

b) A partir de la 2;6-dialkyl-pipéridine on prépare, au 25 moyen de cyanure de potassium et du formaldéhyde ou

~ 9 -

par réaction avec le bromacétonitrile ou le chloracétoni-trile en présence d'un accepteur d'acides, un dérivé cyano-méthylique répondant à la formule IX

n-ch2-cn (ix)

ou, au moyen du chloracétamide ou du bromacétamide, un composé répondant à la formule X

10 . { m-ch2-co-nh2 (x)

on réduit le composé IX ou X, par exemple avec l'hydrure * double de lithium et d'aluminium, en composé amino-éthyli-

que correspondant répondant à la formule XI

.15 R.

r^\

( N-CH2-CH2-nh2 (XI)

R2

et on fait réagir ce dernier avec la chloramine.

Les amidino - pyrazoles répondant à la for-20 mule IV, dans laquelle R^ et/ou R4 représentent le groupe méthyle, sont des composés que l'on ne connaissait pas encore mais que l'on peut préparer à partir des amino-guanidines correspondantes répondant à la formule VII;

- 10 -

C'est ainsi qu'on prépare par exemple, par réaction avec 1'acétyl-acétone, les l~amidino-3.5-diméthyl-pyrazoles méthyléa sur le groupe guanidino.

Les exemples suivants illustrent la pré-5 sente invention "sans aucunement en limiter la portée.

Les points de fusion et les points d'ébullition y sont donnés non corrigés.

EXEMPLE 1 î

cis-2.6~diméthyl-pipéridino)-éthylamino]-10 guanidine et

N-amino-N-[2-(cis-2.6-diméthyl-pipéridino)-éthyl]-guanidine.

On chauffe à l'ébullition à reflux pendant 1 heure une solution de 1,71 g de l-(2-hydrazino-15 éthyl)-cisr2.6-diméthyl-pipéridine et 1,75 g de chlorhy drate du l-amidino-3.5-diméthyl-pyrazole dans 30 ml de chloroforme: Ensuite on évapore sous pression réduite, on dissout le résidu dans de l'eau et, pour éliminer le 3;5-diméthyl-pyrazole formé, on extrait la solution 20 aqueuse à trois reprises avec du chlorure de méthylène;

Après quoi on évapore la solution aqueuse et on la sèche.

A partir du produit brut obtenu on isole soit la première composante mentionnée dans le titre en opérant comme décrit sous a) soit la seconde par le 25 mode opératoire décrit sous b).

a) On reprend le produit brut par du chlorure de méthylène, on ensemence la solution obtenue et on la laisse reposer à 0°C pendant 5 heures. On sépare les cristaux par fil-tration, on les reprend par environ 15 ml de chlorure de 30 méthylène et on chauffe la suspension à l'ébullition

- 11 -

pendant un court moment ; la substance non dissoute est à nouveau séparée par filtration et elle est séchae sous pression réduite. Le monochlorhydrate de la N-[2~ (cis-2;6-diméthyl-pipéridino)-éthylaminoJ-guanidine 5 ainsi obtenu est recristallisé dans un mélange d'éthanol et d'éther ou de méthanol et d'éther. Il fond à 153~156°C. b) On dissout le produit brut dans un peu d 'éthanol, on ajoute à la solution un équivalent d'une solution étha-nolique d.'acido chlorhydrique, on l'ensemence et on la 10 laisse reposer au réfrigérateur. Au bout d'un certain temps, le. dichlorhydrate de la N-amino-N-[2-(cis-2.6-diméthyl-pipéridino)-éthylJ-guanidine a cristallisé. Son point de fusion est de 221-222°C après cristallisation dans l'éthanol. 15 La l-(2-hydrazino-éthyl)-cis-2;6-diméthyl-

pipéridine nécessaire comme corps de départ peut etre » préparée de la façon suivante. On chauffe à l'autoclave a 100°C pendant 18 heures la cis-2;6-diméthyl-pipéridine avec de 1'oxyde d'éthylène en présence d'une trace d'eau. 20 On fait réagir la l-(2-hydroxy~éthyl)-cis~2.6-diméthyl-pipéridine formée, dans du benzène absolu, à la température ambiante et tout en agitant, avec du chlorure de thionyle, et l'on obtient ainsi le chlorhydrate de la l-(2-chloréthyl)-cis-i2»6-diméthyl-pipéridine fondant à 25 177-178°C. Ensuite on agite le composé chloréthylique en solution chloroformiquo pendant plusieurs heures avec l'hydrate d'hydrazine, à la température d'ébullition ; après refroidissement on sépare la couche chloro-formique, on extrait la phase aqueuse avec du chloro-30 forme, on évapore les phases organiques réunies et séchées

- 12

sur sulfate de magnésium et on fractionne le résidu sous vide. Le produit cherché passe à 128~133°C sous 11 mm de mercure.

Cependant, la l~(2-hydroxy-éthyl)-cis-

5 2.6-diméthyl-pipéridine peut également être préparée de la manière décrite ci-dessous-

On chauffe a l'ébullition pendant 18 heures une solution de 11,3 g de cis~2.6~diméthyl-pipéridine et de 8,35 g de bromacétate d'éthyle dans 100 ml de ben-10 zène ; au bout d'environ 15 minutes le bromhydrate de la cis-2.6-diméthyl-pipéridine commence à précipiter à l'état cristallisé. Après refroidissement à la température ambiante on dissout le mélange réactionnel avec 200 ml d'éther, on filtre et on lave la phase solide ainsi sépa-15 rée avec 50 ml d'éther. On concentre les filtrats réunis sous un léger vide et on distille le résidu : le cis-2;6-

M

diméthyl-pipéridino-l-acétate d'éthyle bout à 138°C sous 50 mm de mercure.

20 double de lithium et d'aluminium dans 100 ml d'éther absolu on ajoute goutte à goutte, tout en agitant, une solution de 10,0 g de cis-2;6-diméthyl-pipéridino-l-acétate d'éthyle dans 50 ml d'éther absolu, à une cadence telle que l'éther se maintienne à douce ébullition. Ensuite on chauffe pen-25 dant la nuit, on refroidit a 0°C et on ajoute goutte à

goutte au mélange réactionnel, à 0-5°C, 5 ml d'une lessive de soude caustique saturée de carbonate de potassium puis du carbonate de potassium anhydre, jusqu'à ce qu'on obtienne une suspension grenue. On sépare le produit solide

A une suspension de 2,86 g d'hydrure l

- 13 -

par filtration et on le lave avec une quantité totale de 300 ml d'éther ; on concentre les filtrats éthérés réunis et on distille le résidu sous vide poussé. Le composé cherché passe à 109-110°C sous 13 mm de mercure.

5 EXEMPLE 2 :

dans 20 ml. d'éthanol absolu on ajoute, à la température 10 ambiante,' 3,4 g de l-(2-hydrazino-éthyl)-cis-2.6-diméthyl-pipéridine puis 0,55 ml d'acide sulfurique concentré. On chauffe le tout pendant 20 heures à 105°C (température du bain d'huile), on refroidit à 0°C et on sépare par filtration 1'hémisulfate cristallisé. Il fond à 254-258°C. 15 On obtient le sulfate en ajoutant une demi-mole d'acide, sulfurique à une solution chaude de l'hémi-. sulfate dans du méthanol. On refroidit, on sépare le sel cristallisé par filtration et on le lave avec du méthanol. Son point de fusion est de 278-280°C. 20 Pour préparer le chlorhydrate, lequel fond à 168-170°C (avec décomposition), on traite 1'hémisulfate par un échangeur d'anions activé au moyen d'une lessive de soude caustique et on ajoute de l'acido chlorhy-drique à la base.

dans 20 ml d'éthanol on ajoute en une seule fois, tout on 30 agitant, 3,4 g de l-(2-.hydrazino-éthyl)~trans-2;6~diméthyl-

N-amino-N-[2-(cis-2.6-diméthyl-pipéridino)-éthyl]-guanidine;

A une solution de 0,83 g de cyanamide

25 EXEMPLE 3 :

N-amino-N-[2~(trans-2.6-diméthyl-pipéridino)-éthyl]~ guanidine.

A une solution de 0,83 g de cyanamide

- 14 -

pipéridine ; au cours de cette addition, il se produit un léger échauffement, la température montant jusqu'à 24°C. Tout en continuant d'agiter on ajoute ensuite goutte à goutte, en 7 minutes, 0,54 ml d'acide sulfurique, ce qui provoque une élévation de la température jusqu'à 49°C. Ensuite on chauffe la solution réactionnelle à reflux pen-

r dant 20 heures (température du bain d'huile : 105°C) : au bout de 45 minutes environ, 1'hémisulfate du dérivé de .la guanidine précipite à l'état cristallisé. On refroidit 0°C, on filtre et on sèche la masse cristalline pendant 4 heures à 80°C sous pression réduite.

On dissout 1'hémisulfate dans 100 ml do méthanol, tout en chauffant ; on filtre la solution méthanolique sur terre à foulon très purifiée, on la concentre à onvirçn 50 ml sous pression réduite, on y ajoute, a 40°C, 0,366 ml d'acide sulfurique et on la refroidit à 10°C : le sulfate précipite alors à l'état cristallisé. On le sépare par filtration et on le lave avec 10 ml de méthanol refroidi par de la glace. Après ..recristallisation dans un mélange d'eau et d'éthanol, le sulfate du composé mentionné dans le titre fond à 286°C en se décomposant.

La l-(2-hydrazino-éthyl)~trans-2;6-diméthyl-pipéridine utilisée comme corps de départ se prépare, comme décrit à l'exemple 1, à partir de la trans-2.6-diméthyl-pipéridine,. Son point d'ébullition est do 123-125°C sous' 11 mm de\ mercure.

EXEMPLE 4 :

N-amino-N-[2-(cis-2.6-diméthyl-pipéridino)~éthyl]-guanidine.

On chauffo à 140°C (température du bain d'huile) pendant 1 heure l/2 un mélange de 1,76 g de l-(2-chloréthyl)-cis-2.6-diméthyl-pipéridine et de ly36 g d'hydrogéno-carbonate d'amino-guanidine. Après refroidissement on dissout la substance visqueuse dans de l'eau et on extrait la solution aqueuse à trois reprises avec du chlorure .de méthylène. Ensuite on évapore la solution aqueuse sous pression réduite, on sèche le résidu, on le reprend par du chlorure de méthylène et on élimine la substance non soluble par filtration ; le filtrat limpide est évaporé.à un faible volume, il est additionné d'un peu d'éther, ensemencé et abandonné au réfrigérateur. Le monochlorhydrate du composé cité dans le titre, qui cristallise au cours du séjour au réfrigérateur, est recristallisé dans un mélange de chlorure de méthylène et d'éther : après cela, il fond à 161-163°C.

La l-(2-chloréthyl)-cis-2.6-diméthyl-

pipéridine utilisée comme corps de départ se prépare,

comme décrit à l'exemple 1, à partir de la 2.6-diméthyl-la pipéridine : on/fait réagir avec de l'oxyde d'éthylène et on traite le composé hydroxy-éthylique formé, dans du benzène absolu, par du chlorure de thionyle. Le chlorhydrate fond à 177~178°C.

EXEMPIE 5 :

N-amino-N-[2-(cis-2.6-diméthyl-pipéridino)-éthyl]-méthyl-guanidine.

A une solution de 3,4 g de l-(2-hydrazino-

~ 16 -

éthyl)-cis-2.6-diméthyl-pipéridine dans 40 ml d'eau on ajoute on une seule fois 4,6 g d'iodure de N.S-diméthyl-

isothio-urée; On laisse reposer la solution réactionnelle pendant 120 heures à la température ambiante puis on la

5 concentre à 65°C sous pression réduite. On traite le résidu huileux par un échangcur d'anions alcalin ; on

A concentre la solution aqueuse, qui contient la base libre, \V\ d1évaporation

(et on évapore le résidu/à deux reprises avec de l'éthanol absolu sous pression réduite. On -orte le résidu huileux 10 à.pH 6,0 avec 7,5 ml d'acide sulfurique à 15,5 % et on évapore la solution complètement sous pression réduite. Il est impossible d'obtenir le sulfate à l'état cristallisé.

EXEMPLE 6 :

15 N-amino-N-[2-(cis-2.6-diméthyl-pipéridino)-éthyl]-guanidine.

A une solution de 5,0 g de l-(2-hydrazino-

s

éthyl)-cis-2.6-diméthyl-pipéridine dans 60 ml d'eau on sulfate de ajoute 4,4 g de/S-méthyl-isothio-urée et on laisse reposer

20 le mélange à la température ambiante pondant 90 heures : tout passe alors en solution et il se forme du méthyl-mercaptan. On chauffe ensuite la solution,pour achever la réaction, à 50°C pendant 2 heures, on l'évaporé à siccité sous pression réduite et on triture le résidu 25 avec de l'éthanol 5 l'hémisulfate du composé guanidinique mentionné dans le titre précipite à l'état cristallisé. Après une seule recristallisation dans un mélange d'éthanol et d'eau, il fond à 254-256°C (avec décomposition).

- 17 -

- Dibromhydrate.

On traite une solution de 2,0 g de 1!hémisulfate précédent dans 10 ml d'eau pc-;r 30,0 g d'un échan-geur d'anions activé par une lessive de soude caustique.

5 On concentre la solution de la base libre ainsi obtenue et, tout en refroidissant, on y ajoute un excès d'une solution aqueuse d'acide bromhydrique. Ensuite on évapore à siccité , sous pression réduite et on recristallise dans l'éthanol le dibromhydrate restant. Son point de 10 fusion est de : 172-173°C.

Claims (1)

1. - 18 -

   RESUME La présente invention comprend notamment :

   1°) A titre de produits industriels nouveaux, les dérivés hétérocycliques de la guanidine répondant à la formule générale I

   Z N~Rq t S

   n-ch2_ch2-n-y-c (i)

   SSn*nh-R4

   dans laquelle

   R^ et R2 représentent chacun un groupe alkyle inférieur,

   R^ et R^ représentent chacun l'hydrogène ou le groupe méthyle,

   y représente une liaison directe ou un groupe

   -NH- et z représente un groupe -NH^ lorsque y est une liaison directe ou un atome d''hydrogène lorsque y est un groupe -NH-,

   ainsi que les sels d'addition que forment ces composés avec des acides-minéraux ou organiques.

   2°) Un procédé de préparation des nouveaux dérivés hétérocycliques de la guanidine spécifiés sous 1°, procédé selon lequel ou bien on fait réagir un composé hydrazinique répondant a la formule II

   - 19 -

   N-CH^-NH-N^ (II)

   dans laquelle et R^ ont les significations indiquées 5 sous 1°, soit

   ■a) avec, le sel d'addition que forme, avec un acide minéral, une S-alkyl-isothio-urée répondant à la formule III

   \n-r_

   /■ 3

   10 Alkyl-S-C^ (iii)

   nh~r4

   dans laquelle R^ et R^ ont les significations données sous 1°, soit b) avec le sel d'addition que forme, avec un acide 15 minéral, un composé pyrazolique répondant à la for mule IV

   r rirn n-r,

   (iv)

   20 R1 4

   dans laquelle R^ et R^ ont les significations données sous 1° et R et R.' représentent chacun l'hydrogène ou le groupe méthyle, soit c) avec un cyanamide répondant à la formule v

   25 N = C - NH - R3 (V)

   - 20 -

   i

   ! dans laquelle ^a la signification donnée sous 1°,

   en présence d'un équivalent d'un acide,

   ou bien d) on fait réagir un composé répondant à la formule VI

   ( N-CH2-CH2-X (VI)

   R2

   dans laquelle R^ et R2 ont les significations indiquées sous 1° et X représente un reste d'acide réac-10 tif, avec une amino guanidine répondant à la formule l

   VII

   /N-R^

   / 3

   H^N-NH-C (VII)

   ^ NH-R,

   * 4

   *

   15 dans laquelle R^ et ont les significations données sous 1°,

   on libère éventuellement la base du sel obtenu et on traite celle-ci, si on le désire, par Un acide minéral ou organi-

   que* ORIGINAL

   en pages contenant Renvois moi^ajoj!:éj jf....nio^rayéjhul5

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