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Qroo6d à produit d'oxydation de L15.3ry : cx;; o :3xuïde .
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La préoente invention concerna a a:: V":v0.Ód4 do' oXJ'.t tlv11 directe d'un d -3-hydroxyetérolde en un ô5..;-cÓtou T..5l'o;:d u l'isomérisation in ait da celui-ci en ti..3.-c±tcst4roi,los , Le procédé de l'invention s'applique à la. :"::,srr;L:: J,; C4-3-aétoaz:,;-c;tbnea et prennea corrcai,,::i,snta en partant des d5-3--nydr:x;st3roSdos appropriéo, L' ;.r,l-:ni;1('I'. coticcTTio également oo: tai.ns ettiroldca de Ll.-3-cgto#r,.::.::a: no;;.eaux.
La n8cúfJs1 tÓ de trouver un proc6J.0 e::'.cr:ce do faible cc âr t; ;,')'# offoctuor la tranDforn.ation d'JO 3..r.droe ';.(mee et pregnèndiJ ':. '> -3-h:fdroxylúu en L4-3 citotS:oj,::::a corres- por.Ja.nto a..lir,!.';...:1pJ fait foeco à la technique. 100 procéda connua. tes .iiw ,;.:1u1. à '0ppenuwor iapliq.at l'oxydation avec
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'1oopropylnto J.'!.\..-'lJi!'.1.\.lj:1. . :n'":b;J,\11 :i<1 :rl:i:7ià:nl^.7 ) ,,y .'oxydation H,7: ., 1 (I,O :.J 'Ji\';'f:;:" '.'-1." .,À7':, ,1.g:j :.1 ':l '.: ) :.11 ,i 1 . < ,,, ,,5 ôtô < ." .. \ f'..."", "-;.< i:, 1. ".. , , 'J,,.>;iJ , . ,i<> ;i:;;=1,=,; :n' Ó,.,I.,,; :)O>ff''J'J ..\:.1....., ."t....,....,..l 4.3 /../....t.J..f .) '...;.,1¯...J';".. :..:"L
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a) l'oxydation à l'aoido chronique directe peut être effec- tuée comme réaction dans un seul récipient; b) le solvant (habituellement l'acétone) est récupéré directement du récipient de réactions o) la réaction peut être étudiée comme une opération continue ; d) on obtient des rendements élevées e) la 45 -3-cétone intermédiaire ne doit être isolée que si elle constitue le produit désiré! f) la courte période do réaction (3 à 6 minutes) permet un rendement important de stéroîde dans un réacteur donné pendant une seule transformation;
g) la réaction est économique, car seules des matières inorganiques peu coûteuses sont consommées (c'est-à-dire le sulfate ferreux, le trioxyde de chrome, l'acide sulfurique).-
Bien que l'acétone ait été indiquée comme solvant, certaines substitutions limitées peuvent lui être faites.
Ainsi, par exemple, le tétrahydrofurane peut être employé, mais il est sujet à une plus lente vitesse d'oxydation dans la position 3-hydroxy. La butanone se oomporte d'une façon analogue à l'acétone dans la réaction; toutefois, elle est sujette à certaine inconvénients car 1'isolement du produit et la récupération du solvant ne sont pas aussi faciles qu'avoo l'acétone, en grande partie à cause du point d'ébullition plus élevé de la butanone.
Il est possible dans une certaine mesure d'employer un solvant supplémentaire en même temps que l'acétone aux fins de l'augmentation do la solubilité des stéroïdes dans le m6lan- ge réactionnel. Toutefois, les mélanges do solvants employés, par exemple le 1,1-diohlorom6thane et l'acétone, se sont montrés susceptibles d'une réaction incomplète ot ont réduit la sélectivité de l'oxydation. En outre, on doit employor un
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.. .. .. ... ... ... système de récupération du solvant plus complexe. Sous tous les aspects, l'acétone est de loin le solvant préféré.
La réaction proprement dite est effectuée à des températures dans la gamme de 0 à 25 C, l'extrémité iatériaura de la gamme de température étant meilleure pour les #5-atéroides qui n'ont pas de substituants 6-méthyle (ou alcoyle). Cet aspect de l'invention observé expérimentalement tourne apparemment autour de la plus grande stabilité de la double liaison C-5,6 lorsqu'un substituant 6-méthyle est présent sur la molécule.de stéroide. L'isomérisation en #4 se produit bien plus lentement dans le cas des 6-méthylstéroïdes.
Inversement, la plus grande stabilité de la double liaison en C-5,6 dans les 6-méthylstéroides permet de réduire la durée de la réaction d'oxydation, d'utiliser moins d'acétone pour maintenir le stéroïde en solution et d'employer l'extrémité supérieure de la gamme de température de réaction de 0 à 25 C.
La réaction est très sélective, pourvu quo le temps de contact de réaction soit maintenu dans les limites pres- orites de moine d'environ 6 minutes, une gamme de 3 à 6 minutes étant préférée. Les doubles liaisons isolées disposées ailleurs dans la molécule do stéroïde ne sont pas affectées en général par l'acide chromique utilisé comme réactif.
Généralement, des stéroïdes ayant une double liaison en C-7, C-9 (11), C-6, C-14 (15), C-16 peuvent être oxydés sans donner lieu à des concentrations gênantes de produits secondaires indésira- bles,
Le choix de la quantité d'eau appropriée pour arrêter la réaction par le sulfate ferreux et l'isomérisation subsé- quente in situ ne présenta pas de problème particulier car en général, les #5-3-cétones sont plus solubles dans l'acétone aqueuse aux températures de reflux que les #4-3-cétones cor- respondantes. En gros, la quantité d'eau présente aveo le
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sulfate ferreux est environ égale au volume de solution acéto- nique initiale.
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Pendant le cours de l'opération combinée dl1eoc6r18a- tion et de distillation pour récupérer le solvant, la #4-3- cétone se sépare par précipitation de la solution noua la forme granulaire. Une petite quantité d'acide sulfurique peut être ajoutée pondant cette opération pour rJglor le pH ouffi- eamment bao pour maintenir Fe++, Fe +++ et crin en solution comme sulfates.
On a déjà mentionné que certains des composés pouvant être produits sous la forme pure conformément au procédé de l'invention font en eux-mêmes partie do l'invention. Les com- posés de l'invention répondent à la formule :
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dans laquelle X est Ilhvdrogène ou le fluor et R est l'hy-' drogène ou un acyle inférieur. Ces composés sont de précioux
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intermédiaires, par exemple dans la production des 3-éthylàno- cétals décrits dans le brevet américain No. 3 248 391, ot des 3-thiooétals décrits dans le brevet américain No. 3 162 629.
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La cétalisation progrocco bien pluo rapidement avec les C5-3-odtonoa qu'avec loe Li-3-a3tonoa corrcapondantes dd- crites dans oeo brevets, tant hraqu'oa emploie la tranc- cétal.46aation au ;-j 1; ?-m,s,; -¯6th-! ¯3¯dioxolnne quo dan" '-' cas de la distillation azdotropirue diroote avec le Bêlante
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d'éthylene-glyool et de benzine, lea deux opérations étant conduites en utilisant l'acide p-toluénoeulfonique comme oata- l' lyseur. De môme, le rendement global, à partir d'un composé 6-a-m6tiyl- L15-3-tydroayl de 3-éthylène-cétal en passant par la 0 5-3-cétona est plus élevé quo lorsque l'oxydation d'Oppenauer eot employée pour produire comme compose inter- médiaire la 6-a-méthyl-A-3-cétone.
On suppose que la formation aisée du cétal doit être attribuée au fait que la double liaison est déjà présente dans la position C-5,6 quaternaire, et qu'aucune énergie d'activa- tion n'est ensuite nécessaire pour la migration de la double liaison vers cette position; la quantité de catalyseur acide et la vitesse de réaotion sont essentiellement celles d'une
3-cétone saturée (dont on sait qu'elle se oétalise facilement).
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Les composés 0 5-3-c6to-6-alooylés n'ont pas besoin d'être isolée lorsqu'ils doivent être utilisés pour obtenir les 3-4thyléne-oétale. Ainsi, le produit de la réaotion d'oxy- dation peut être extrait aveo le dichlorométhano, l'extrait étant lavé deux fois avec de l'eau et concentré à sec. Le résidu huileux est soumis à l'opération de oétalisation. Par cette mesure, les pertes par cristallisation du composé inter- médiaire sont réduites à presque rien.
En plus de leur utilisation comme intermédiaires, les composés de l'invention possèdent une activité biologique.
Ainsi, la 1 7a-ùoétoxy-6-méthylpregn-5-éne-3, 20-dione s'est montrée un puissant agent favorisant la gestation. Elle empêche efficacement l'ovulation chez les animaux de laboratoire. Dans l'administration par voie orale, la durée de l'activité favo- risant la gestation et des propriétés anti-ovulatoires a sur-
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passé oelle de la 17s-aoétoxy-6a-méthylpregn-4-n-3,20-dionc.
En réalité, les composés de l'invention ont un spectre étendu,
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mais diffèrent de propriétés pharmacologiques, comparativement aux #4-3-cétones. Dans certains cas, l'action biologique est renversée. Par exemple, loraque dos rata subissent l'ova- riotomie le sixième jour après l'accouplement et reçoivent par voie sous-cutanée et voie orale la 6a-méthyl-17a-acétoxy- progestérone (0,1 mg) pendant 7 jours et les composés #3 de l'invention à la même dose, seuls les rats qui ont reçu la 6a-méthyl-17a-acétoxyprogestérone restent gravides.
Cette aotion prcgeatationnelle très sélective rond les composés de l'invention très utiles lorsque la prédominance des effets indésirables peut limiter l'application des substances progestationelles connues.
L'invention est illustrée par les exemples suivante, donnés à titre non limitatif
Exemple
1,0 g de #5-pregnèn-3ss-ol-20-one fut diosoun dans 175 ml d'acétone. La solution fut refroidie dans la glace pendant 10 minutes et on ajouta rapidement 2 ml do solution de Jonos, puis le mélange fut maintenu au bain pendant 3 minutes en agitant énergiquement. La couleur vira do l'orangé au brun verdâtre. Le mélange réactionnel fut ensuite versé dans un ballon à fond rond oontenant 100 ml d'une solution aqueuse qui, contenait 1 g de sulfate ferreux et 1 ml d'acide sulfurique concentré. Ce mélange fut chauffé au bain de vapeur sous agitation jusqu'à ce quo l'acétone no soit plus chass"e par distillation, Le mélange fut refroidi et filtré pour récu- p6ror le précipité granulaire.
Il tut lavé sur le filtre avec de grandes quantités d'eau, recueilli et séché. Le poids total de produit brut fut de 1,05 g et la couleur fut légère- mont vert grisâtre. Cette matière fut broyée dans un mortier aveo 250 mg de charbon activé, et transférée quantitativement dans une cartouche d'extraction (50 mg de oharbon supplémen-
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tairea utilisée pour le transfert), qui fut placée dans un appareil d'extraction de Soxhlet et on effectua une extraction par épuisement à l'éther. L'extrait d'éther fut transféré dans un tube à essai et concentre encore à un volume final d'environ
2 ml. les oristaux furent filtrés, lavés sur le filtre avec un peu d'hexane, recueillis et séchés.
On obtint 945 mg de progestérone, fondant entre 128,5 et 1309C, (a)D200 dans le chloroforme, Les cristaux étaient blancs et furent trouvée identiques sous tous les rapporte avec un échantillon au- thentique (par détermination du point de fusion mixte et comparaison des spectres infrarouges).
Exemple 2
A une solution de 1,0 g de déhydroépiandrostérone dans 135 ml d'acétone, refroidie au bain d'eau à 0 C, on ajouta
2,1 ml de solution de Jones et le mélange fut agité (au bain de glace) pendant 3 minutes. Le mélange réactionnel fut versé dans un ballon oontenant 0,7 g de sulfate ferreux, 0,5 ml d'acide sulfurique et 85 ml d'eau, puis chauffé au bain de vapeur sous agitation junqu'à ce que de l'acétone ne soit plus chassée par distillation, Le précipité granulaire fut filtré, lavé à l'eau, séché et reoristallisé dans l'éther. On obtint
875 mg d'androstène-dione fondant entre 171,5 et 173QC, (a)D 189 (chloroforme). Le produit tut trouvé identique à un échantillon authontique.
Exemple 3
1,C g de 3ss-hydroxy-21-acétoxy-16a,17a-époxypregn-
5-èn-20-one, produit intermédiaire do la synthèse industrielle de la substance de Reichstein "S", tut dissous dars 130 ml d' acétone et refroidi au bain de glace à OQC. 2,0 ml de solution de Joncs furent ajoutéa et le mélange fut maintenu au bain glacé sous agitation pendant 4 minutes. On ajouta 10 ml d'une
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solution aqueune contenant 0,65 g de sulfate ferreux et Ilac6- tone fut chassée par distillation sous vide. Le résidu fut extrait aveo du dichlorométhane (25 ml). Cet extrait fut filtré et évaporé à sec. On constata qu'un échantillon du
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résidu était essentiellement la 21-acétoxy-16a,17a-dpoxyprogn- 5-ène-3,20-dione.
Ce qui suit illustre la manière dont ce résidu brut peut être transformé en 16,17-bromhydrine de la .1 -3-oétone, en effectuant ainsi l'ouverture du noyau d'oxirano et la migration de la double liaison do la position C-5,6 vera
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la position C-4,5 en une seule opération. La 16,17-bromhyànno obtenue peut être transformée on une seule opération en substan- oe de Reiohatein "SO, monoacétate,(17a-hydroxy-21-acétoxyprogn- 4-bae-3,20-dione)par chauffage à reflux dans le méthanol avec du nickel de Raney.
On ajouta au résidu (après l'oxydation précédente) 10 ml d'acide acétique cristallisable et 5 ml furent chassés par distillation sous vide pour éliminer le dichlorométhane résiduel. On ajouta à cette solution pendant le refroidissement à +159C, 1 ml d'une solution de 32 % d'acide bromhyarique dans l'acide aoétique (préalablement refroidie à 159C). La mélange tut maintenu sous agitation un certain temps à la température ambiante (15 à 20 minutes) et pendant cette période, il se transforma progressivement en une boue cristalline. Cotte boue fut refroidie à 16 C et maintenue pendant 15 minutes à cette température, filtrée, et les cristaux, aveo un peu d'éther, turent recueillis et séch6a dans un dessiccateur préparé aveo de la chaux sodée.
On obtint 1,12 g de 17a-hydroxy-21-
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acétoxy-l6p-bromopregn-4-ène-3,20-dione fondant entre environ 175 et 177 C (en se décomposant).
Exemple 4
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En soumettant les matières premières A -3-hydroxylées comme indiqué ci-dessous aux conditions d'oxydation de l'inven-
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tien, les produite intermédiaires -3-cJto&iqua6 appropri6a ',"j. furent isomérie4a cana iaoloment et convertis en produite finis comme indiqué :
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<tb> Matière <SEP> première <SEP> Mode <SEP> opératoire <SEP> Produit <SEP> final <SEP> Rendesuivi <SEP> ment
<tb>
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¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯.¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯ 1"...
21-acdtoxy- A5¯pregnènolone Ex. acétate de 90
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<tb> désoxy-
<tb>
<tb> corticostérone
<tb>
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<'.'. '-17a-d1hydroxy-21-aodtoxy- 21-acétate de 92 .. "f pregn-5-one-11,20-dione EX. cortisone '' '- 17-aoéta.te aol5tate 17-aotate de A-androeten- acétate de 68 :-:'/<-, 3a-t7P-diol Ex. 2 teatostérone \'..\ 3B,Ha,17tt-trihydroxy-21- Ex. 2, mais 21-acétate de 85 >:,: acétoxy-pregn-5-ba-20-one addition de 3ml cortisone ,''1<t'(:
\, de solution de fJ, , ','" Jonas ' ' ' .'.' ''.'i Jones -! . ''' 1Scx,17a-Ópoxy- A5¯pregnnoone Ex. 3 1711-b.ydroxy-16j3- 90 bromopratça-4-èno -3,20-dione 16-dihydro- A5¯pregnènolone Ex. 2 16-déhydroproges 84
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<tb> -térone
<tb>
<tb> 6-méthylpregnènolone <SEP> Ex. <SEP> 1 <SEP> 6a-méthylproges- <SEP> 94
<tb> térone
<tb>
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3-hydroxy-7o-aoétoxy-6- 6a-m6thyl-1?a- 94 méth,yl-progn-5-èn-20-one Ex. 1 acétoxy-
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<tb> progestérone
<tb>
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.:,.'.,:,'',â Exemple ,;é±j')..;j '':1::';:
(j A une solution de 1,2 de 3hydroxy-17a-aotoxy-6- lji ]> ) ¯l<'(¯1" méthylpregn-5-en-20-one (fondant entre 224 et 2269c) , (a)D -709 (dans le chloroforme) dans 214 ml d'acétone refroidie à 0', 1'. on ajouta 2,4 nl de solution de Jones et le mélange réactionnel fut maintenu au bain d'eau glacée sous agitation pendant 5 mi- nutes, puis versé dana 21 ml d'un mélange de solution saline saturée et de glace, On laissa le mélange au repos jusqu' à tusion de la glace.
Le précipité microcristallin fut séparé
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.- -.-' par filtration, 1>ivô a l'eau distillée et saché pendant une ':, "':. nui t à 50C, cctto première récolte de l7a-acétcxy-6-méthyl-
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progn-5-èno-3,20-dione pesait 602 m,g, le produit fondant entre 142 et 1459C après reoristall1uation dans le méthanol aqueux (a)D 46 (chloroforme). Le spectre infrarouge ne montra aucune bande entre 6,05 et 6,10 microns qui aurait indiqué la présence du fragment de #4-3-cétone,
Par extraction de la Liqueur-mère aveo le dichloro- méthane, la matière supplémentaire obtenue pourrait 8tre pari- fiée par chromatographie sur gel de silies.
Exemple 6
Le procédé de l'exemple 5 fut appliqué aux matières
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premières énuo4réea ci-dousous, Los composée 21-tluoro furent ' obtonua oonform6mont h C. I3er6strom, P.B. Soleman, R. Nicholson et R.Iî. Dodeon "J. Am. Chem. Soo.Ot 82, 2322 (1960). Le dérivé 17-hoxanoyloxy fut préparé à partir du 3-monoacétate de 6-méthyl-17hydroxy- A5.pregnolone en-chauffant avec l'aa.hy- dride approprié entre 50 et 609C on présence de qutit60 catalytiques d'acide p-tolubnosulfonique, puis par saponifi- cation partiello du groupement 3-acétate aveo 1,1 équivalent de carbonate de potassium dans du méthanol aqueux.
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:at1èro prec.1ère ¯3-c64one obtenue a. 3, t 7a-dihydrozy-6-math,ylpre-5- t 7a-hydror.y-6-m3thylpro-5- bn-20-one :,no-3,20-diono b. 6-a6thylproènolono 6-méthylproen-5-ônc-3,20-dione o. 2-fluoro-t7a-acdtoxy-6-méthyl- 5- 21-fluoro-17a-ac6toxy-6---éthyl- preénônolone pregn-5-ùno-3,20-dione d. 21-fluoro-t 7a-b,Ydrozy-6-metbyl- - 21-fluoro-17-hydrozy-6-métiyl- pregnnolone 20-diono e. 17o^-r.ozanoyloxy-6-méthyl- Q5- l7a-hcxanoyloxy-6-=dthylprogn- prognùnolono 5-ana-3,20-diono.
Exemple 7 Cet exemple illustre 1'application de 1'invention à
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l'obtention du précieux compose A -3-cthylenocétal du brovot
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J américain No. 3 248 391 mentionné ci-dessus de môme que celle du #5-3-thiocétal du brevet américain No. 3 162 629 également mentionné ci-dessus.
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a.
A5¯3-éthylènecétal Le composa de l'exemple 5 (1,0 g do 17a-acdtoxy- 6-mdthylprogn-5-ène-3,20-dione) fut dissous dana 32,5 ail de 2-m6thyl-2-éthyl-1,3-dioxolane et 10 mg d'acide p-toluènesul- fonique monohydraté furent ajoutés, et le mélange fut porté à l'ébullition à découvert en vue d'une très lente distillation (7 heures). La solution fut refroidie et extraite dans une ampoule à déoanter avec une solution de carbonate de sodium 2N, séchée aur du aulfate de sodium anhydre et le solvant fut éliminé par évaporation sous pression réduite.
Le résidu fut reoristallisé dans l'éthor pour donner 0,82 g de 17a-acétoxy-3-
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btlènsàiozy-6-m6thylpragn-5-an-20-one fondant entre 186 et 1899CP qu'on trouva identique à un échantillon authentique préparé à partir de la 6a-méthyl-17a-acétoxyprogest6rone par détermination du point de fusion mixte et comparaison des spectres infrarouges.
De même, le résidu laissé après évaporation de
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l'oxtrait de diohloromôthane des liqueurs-mères aqueusos de l'exemple 5 donna directement le même cétal lorsqu'il fut soumis à l'opération décrite ci-dessus.
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b. L15-3-thiocéta7, Le composé de l'exemple 5 (5,0 g de 17a-ac6toxy- 6-méthylpregn-5-ons-3,20-diono) fut dissous dans 15 ml de dichlorom6thane. On ajouta 3 ml d'dtbanodithiol ot le mélange fut refroidi à +5 C tout en agitant. A cette température, on ajouta 0,7 ml d'acide chlorhydrique 1,7 M dans l'éther anhydre et on laissa la température monter à 15 C. On versa 75 ml de méthanol glacé et le mélange fut agité pendant 45 minutes entre 0 et 5 C.
Le précipité cristallin obtenu fut filtré et lavé
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* q 9. 9...v o.. 99. sur le filtre avec 10 ml de méthanol froid (-10 C). La matière fut recueillie et séchés pendant une nuit pour donner le même
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poida (que l'apport) de thlocdtal de 6-méthyl-17a-acdtoxy- à preg,bn-20-ana-3-tbylène, fondant entre 266 et 270QC* La solution de Jones mentionnée ci-daeaus dans lea exemples fut préparée en diluant 67,7 g de trioxyde de chrome et 57,5 ml d'acide sulfurique concentre avoo do l'eau distillée à un volume final de 250 ml.
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REVENDICATIONS
1 - Procédé de transformation de stéoides de
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3-Wdroxy- à5-androeténea et des pragnènes correspondants en leurs 3-aéto-t-stéroSdae, caractérisé par la réaction d'une solution du stéroide dans un solvant constitué par l'acétone, le tétrahydrofurane ou la butanone, avec l'oxyde chromique et l'acide sulfurique à une température dans la gamme de 0 à 25 C pendant une période n'excédant pas environ 6 minutes, puis l'arrêt brusque de la réaction.