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10 devda #térold 8 à cycles modifié et su'stituat.s lr,srpaa3,. ques, et procédé de préparation** @
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La prêtent* invention est relative 4Aes dérive# stéroïdes à cycles modifiés et à subatituants bêtéroolcl1que.. ainsi qu'au procédé de préparation de ces composa L'invention a plus particulièrement pour objet des
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dérivât "':014..
A-Mr àubmo sur les ODOD8' , et 6 desquels est greffé un cycle isoxasole. ces nouveaux compo... peuvent être représenté par'
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la formule I, considérés sur le plan théorique comme la plus plausible quant à la position respective de l'azote et de l'oxy- gène de l'hétérooyole :
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Dans cette formule E désigne de l'bydro&èae ou un radical acyle inférieur. Les composés ainsi visé* seront appelés 1?-a8 isoxascrlo-/3,5,6-e,d/ A-nor B-homa A 5-10 ...trina..
Les produits selon l'invention possèdent des pro- priétés utiles et il* soùt doué a notamment d'une activité tes- tostéronique et, particulièrement, anabolisante.
Le procédé de préparation de ces composée, qui fait également l'objet de la présente invention se trouve résumé par le schéma réactionnel annexe.
Ledit procédé est caractérisé essentiellement en ce
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que l'on fait réagir l'hydroxylamine sur un l7p-oa 3,6-dioxo A-nor 8-home ,',1.0'.sotrane, II, cyclise le 1?p-UH J-ox1a1- 6-oxo A-nor B-homo r ,10-vetrane résultant, III, à l'aide. d'un agent déshydratant et obtient un 17p-oa A*-nor B-homo iso- zazolo /,5,-c,diL1 5-10 -estr&net l.
La préparation des 170-OR ,,6-d.ato A-nor B-homo 5 ,.4 -eatranea peut 81& réalisée au départ d'un 170-OR 3-oxo A 5(lO)..strène comme il est décrit, à titre purement indicatif, plus loin.
On effectue la condensation de l'hydroxylamine avec
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un 1?-08 3,G-c1:1.oxo A-nor B-homo 5 ,1 1 -titrant, Tx, fil obaut- faut celui-oi avec au moins un équivalent moléculaire d'hldro- ses xylamine, ou d'un dégels, dans un solvant inerte à une tempéra-
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ture comprise Il1tZ'. environ $0 et 15090. Il solvant iJ1ert4t .lent de préférence un alcool icIéZ'1.UI', tel que le aétbasol, ou 116tbal-
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aol, un acide organique inférieur par exemple l'acide a,.t1'113.' ou l'ac1d. propionique ou 1UI. mélange d'un alcool et d'un acide.
/ La condensation *vee 1"ilrdo,Txai.ne 00 4\111; .. l'un des isomères wyn ou ui1 o8.:L1'. Au 11,...QI -'-on8ino G-oÔ 1-cor IJ-ho80 '" tl0 ...,rq, (aoapos4 de formule XIIA et IIIB) 8=3 qu'il soit poaeibj.< de déturrr actuellement les strue ture r..pect1Y.. de cew dtuac oompo*64. j4t 17P-M 5- xi iao 6--oxo -aQr B-boao ",10- entra obtenu par con4sanattea tVM l'hydroeloula peut outre oyolisé directement an 1.oUlolo dérivé I, mais il set avant** eux de l'18Q.éri..1" au a1.eau de llu%ot4 evatt cette oyo3.i<M tion.
L':L...'l'ilat10n est obtenue par le &01(.e. âraiçuas . froid tel$ que les acide. fornique ,1..11q\lIl, ..... i Par ailleure, l'acide foysique l)tlut joutr à tempéra- sur* plan dleede le #bat 4'ètM 40 !ikteiicfil dil sert* 4*14e .1aII..t ',cAllI'. 1. métaoïo 411.oaé:rl...,Lq. peur ."teaiJt. 1< oompoeô le fout ,toi.. lois *ailleurs 1.'.a4.aeo.t8 sont obtenus par o7c118at1oa., après iwcea.H.9&t au moyen d'aaqrahiarare d. phoeptMtr<< On opère de préférence dans la pyridine et conduit la réaction î des température situées outre -10 et +t0'"Q.
L'invention s'étend bien entendu aux 1' x1a1ao
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6-oxo 4*noir .,bono '.lO,"'8aa... 9 ZIU et XIa...trft.11t de
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produite intermédiaire dans le présent procédé et qu'elle vise
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titre de produite tQ4U8tl181e nouveaux, La matière première utilisée dans llex*2tple l le X7p-acétoxy 3 6-dioxo 4-nor B<'h)M $y,10-Mt.p<m<, est prépa* rés oomme décrit ci-après à titre pur...nt indicatif. préparation du 17p oétoxy 3.6dioxo 4f nor B ho o 5.10<tM- ne (II avec 1t If COOHg) tade, t paotiiaatiQQ On dissout 4,2 po de 7p<-Mttoxy 3'-oxoA5(10)-'Mtr*"
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ne dans un mélange de 17 emjj de chlorure de méthylène et 20 o*3 de méthanol, on refroidit à -70 et fait barboter l'ozone dans la solution pendant une heure Vingt minutée.
On chasse l'excès d'ozone Par un courant d'azote, puis ajoute goutte à goutte
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2,1 cm3 de phosphite de tz(étb1le. On laisse ensuite remonter la température à oer ajoute de l'eau oxygénée pour détruire l'excès de phosphite de triaéthyle, puis 1-DO e*3 de chlorure de méthylène, lave à l'eau, sèche et évapore à sec sous vide. Le résidu cristallise dans l'éther iaopropylique et fournit 3,670 gr
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de 1-.aoétaxr 5,10-eéco 3,5,10-trioxo estrane, ? # 142009 Ja -35* (o - 0,5%, chloroforme). Le produit se présente sous forme de prismes incolores} très solubles dans le chloroforme, solu- bles dans l'acétone et l'alcool, moins solubles dans l'éther et insoluoles dans l'eau.
Analyse
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Calculé 1 bzz B% eti ors 22,9 Trouvé 8 69,0 8,1 22,8 te "0".' ........ la ,6..... de 9 '''''8J1'' par les bandes à 17399 1723 et 1711 r.a-1.
Sts4e B Cyclisation On introduit *ou$ azote 3 gr de 17p-aoétoagr 5910 néco 3,5,10-trioxo estrane dana 12 o 3 d'acide acétique à 9C* et porte au reflux pendant quinze minutée.
On verso ensuite sur uu mélange d'eau et de glace et extrait au chlorure de méthylène. On lave les extraits à l'eau, sèche, traite au noir animal, filtre et évapore à sec
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sous vide. Le résidu cristallise dans l'éther <et fournit 1,3 gr (voit t 46% de 17P-acétoxy 3,6-dioxo A-nor B-hoaGO A 5(10)....tri- ne, ? . 162 puis 1?4 C, /a/j" # +190 (0 . Q,5#, chloroforme).
Le produit se présente sous forme de prismes hexagonaux très solubles en alcool, acétone et chloroforme, très peu solubles en éther et insolubles dans l'eau.
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Calculé <0% 72,7 B% 7t* Trouvé 7%t6 7*9 Spectre u" F (duw l'éthaaol) tc. 2 s # . 12.600 µlige % Béducfoon on introduit dans me petite fiole conique 2 $f de 17P- oétoxy 3,6-dioxo 4r -1a Q 5*xo *strettt puis 20 M0 de méthMtOl et a Mt3 toacide aoàtlquo,, On ajoute à cette mutfn- tiea, tout *a agitant et z saiaxtsns3aGt la teàwévatu" an Toi- siaagt de + 10009 1 gr 4&byd bo=o de potassium tu quinte <ti*' uitas, on agit* mwort quia*# minutes à la *<hM température puis dilue avec 100043 d'tau* On épais* la solution aqueuse avec du chlorure de méthylène et décante la phase ah3.aran,itbi nique qu'on lave à l'ssu, secte sur sulfate de magnésium et dit** tille à sec* Le résidu sec est redis8ous due 20 a0 4#étbtg loopropylique. Par repos le 17p'<;oaty 3<6dicxe A*'jMr 1-ba 5",1C '-.sstrans ariatalliss.
On obtient ainsi 1*972 tep, woit un MadMwnt de z4 par rapport à la théorie, de produit fondant à 166*0* Uns aouvelle cristallisation dans l'éther inoproplli- que <lèv< 1< point de fusion à 166*0* 1 1.aoétor 3,6-diaxc 1-mor B-ho o $",10 J -*#!- trou se présente toue torse d'aiguilles prismatiques titâs solu- bleu dams l1 acétone tl* benzène, la chloroforme solubles 4&u
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l'alcool et l'éther*
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ZI présente les constantes physiques suivantes 9 Y f8t, /0I)eu 50' (e . 0,5*, chloroforme). frpfyfrr* If g.
-ab Os deb7troxyle alcoolique -présence d'une baade acétate à 1 740 ca"1 -prds#4o# de deux bandes cétones à l 649 tt #* 1 610 e "1"
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b.tUIL.LL- . dans l' 'thaAo1' . 290 Wf, rt..26) ). au. dans 1 ihanal additionné 4. soude 0 319 y UROX 461 l'effet bathochroae est d4 d use 'ul1..t:l.oa de l'... do fe*c<- Ions oitona., Analyse t 20Ra,,o,..'32.'J.2 Calculé < 0% 72,26 8,49 . 19 !NU.', 72#5 8,3 194 Les extaples suivant$ illustrent 1"itveb#iun semez
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toutefois la limiter.
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LE .1 ËEÉËaE?..79.tt, .
A¯noy B-hoMO 10<- ..28 0228,) tad t lOn1./1l,:l.on. de l'9xia..
On introduit 4 gr 4e 17g-aoétox7 '.6-410xi A-<ejp B" homo 5 5 ,10 t -entrant$ r. 16"Ct, laO ..,0. (o1a1orot01'll8), dans 45 ett3 de méthanol à 90J , ronfermamt 1*8 gr d'acétate de sodium, ajoute 0.92 gr de oblorhydrate 4 '1qdroqlWII.I et obaut-o
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fe à l'ébullition pendant trente minutes* On verse dans l'eau,
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essore le produit forcé, lave à l'eau, sèche et obtient 3,5 gr de 17p"M6toa[y 3-oxi ino 6-oxo 1-nor B-ho 5 3 z -entrant$ 76 230*0, a/ß *,5â" (0 I!' 0,9%, obloroforte).
Le produit et présente toux J'orM de cristaux prisma- tiques très solubles dans l'acétone et la cblorotor81, solubles dans l'alcool et le benzène et peu solubles dans l'ether.
Analyse 1 ,Og2,x calculé 1 C9 69 ,1 804 3% 4,0 Trouvé 68,9 6,2 4,gel
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Ce composé n'est pas décrit dans la littérature.
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iI'.ll' t Isoaépieation On dissout 2,7 p de 17?-acétoxy 3'-exAti)M 6-oaM Am aor hono 5 " 910 e ..atl'ane dans 5.)5 c 3 d'acide formique et
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@
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abandonna & la température ambiante pendant deux heures. Ou ver-l se ensuite dans l'eau, essors le produit formée lave à l'eau, puis le dissout clan* le chlorure de méthylène. Oa décote l'eau, j évapore à sec nous vide et obtient un résidu qui, cristallisé
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dans l'éther, fournit 2,43 gr de produit fondant à 21000# 'G.f, .
-65* (o 0,5% chloroforme), constitué par un isomère de l'oxi-.e de départ. Ce produit se présente sous forme de cristaux hexage- naux très solubles dans l'alcool, l'acétone et le chloroforme, @ peu solubles dans l'éther,
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Analyse 8 20904J . 347 f44 Calculé s 0% 6991 UX Q,4 0% 18,4 N% 4,0 Trouvé s z 8.4 z 491 Le spectre I.R. contre des absorptions à.fi'8xtnee dans les régions C-C et C-N par rapport au produit de départ,
Ce composé n'est pas décrit dans la littérature.
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Stade s g3rolisation On introduit 2,4 gr de 17p-acétoXT 3^-o.ass 6+oxo A-nor P.-homo 5 5 ,10 ...trfm4t. 20 ..$5r', dans un aélugtt de 20 on) de pyridine et de 5 cm3 d'oxyohiorure de phoaphdre refroidi à 0 C et agite pendant une heure et demie. On vers* ensuite sur la glace, essore le produit foraé et le reprend
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dana 50 ca3 de chlorure de aéth.71è.,. On lave à l'acide cblor1q... drique dilué puis à l'eau, *bobo et évapore à te joua vide. Le résidu cristallise dans l'éther 1aoprop;rl1que et .fournit j4 gr de 7.7paa6tor A-nor Bhoao isoacaaolo /3t? 6-* 4/ A '-10:1 - ; estrène 9 Y. 154*0 /a/20 a 16- (c - 0 95%9 chloroforme ).
Le pro- duit se présente sous forme de cristaux hexagonaux, très solu-
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bleu dune l'alcool, l'acétone et le chloroforate, peu solubles dans l'éther et iu-êlublein dans l'eau.
Analyse 1 0zo%70319 329 1*2 Calculé : 1 C% 7299 8ßd $,3 V% 4923 Trouvé s 73,0 8,3 4,5 Ce Composé n'est pas décrit dans la littérature.
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De manière semblable* en traitant le produit non iso- *érigé a 20 d = +156*, par l'oxychlorure de phosphore selon le mode opératoire ci-dessus, on obtient, avec des rendement* tou-
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tefois inférieurs, le 17p-acétox7 A-nor B-homo isoxazolo /3,5,6* obd/ A 5-105 -estrène identique au produit décrit plus haut.
EMCL 2 1 Cyclisation par l'acide formique On dissout: 2 gr de l7-acétoX7 3-oximino 6-oxo 1-nor :B-hoao 5:5 ,10 -estrane dans 6 om3 d'acide fornique et laisse deux haures à 20.0 puis on chauffe dix minutes à reflux. On ré- et cupère suivant le mode opératoire habituel/obtient le produit 1, identique à l'échantillon obtenu selon l'exemple 1.
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EXEMPLE ? Préparation du 120.!hydroa A-nor B-homo inomazolo s5.6-a.d/ ,,.'-C .¯-estrn,I., R On met en suspension 330 mg de 17-acétoxy A-nor B- homo looxazolo /3,5,6-c,d/a 5-10;- -t)strène dans 3,3 3 de mé- j thanol, ajoute 1,5 cm3 de potasse méthanolique 2N et abandonne i à la température de 28 C pendant quatre heures. On ajoute ensui- te de l'eau ,essore le produit formé, lave à l'eau , sèche et
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obtient 256 mg de 17P-hydroX7 A-nor B-homo isoxazolo /3,5,6-
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a,df 4 510 , -eatrène, F. 180*0, /a/20 - +19' (0 . 0, 5, ohloro- forme). Le produit est très soluble dans le chloroforme, solu- ble dans l'alcool et l'acétone, peu soluble dans l'éther.
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Analyse s G18H250N 287,39 Calculé t Cb 75,2 B96 8,8 0% 11,l Trouvé si 7595 8,9 1193 Ce composé n'est pas décrit dans la littérature.
Le 17-hydroxy 1-nor B-hoao isoxasolo (31596#o-d) A5-10 -entrène ainsi que ses ester* possèdent notamment une action testoutéronique remarquable. Ils sont sensiblement plus androgènes, que l'acétate de nor-testostérone et plus analoli- ants, leur index thérapeutique est plus favorable. Il peuvent être utilisés pour le traitement des troubles de l'édification
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cellulaire et de l' aaal>ol3.sae protéique plus particulièrement
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pour le traitement des retards de :roi..an..a.PQndéra1e, des maigreus symptomatiques dues à un trouble de la nutr1 J& ou à une affection endocrine, des asthénies '1DPtomatique. Ou essentiellesdes maladies de la sénescence ou de la pause géni- tale Masculine ou féminine.
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Le l7fJ..qdro:x;y À-nor B-homo lncxazolo (3,5,6, cd.
,4 514 F -catrène ainsi que non espère - dont l'acétate décrit dans l'exemple 1 - sont utilisés par voie buccale, perlinguale,
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transcutanée ou par voie rectale.
Ils peuvent se présenter sous forme de solutions ou de suspension Injectables, conditionnées en ampoules, en flacons à prise. multiples, sous forme d'implants, de comprimés, de glossettes et de suppositoires.
La Posologie utile t'échelonne entre 5 et 10 ma par prise et 5 et 40 mgr par jour chez l'adulte en fonction de la voie d'administration. lien formes pharmaceutiques telles qui
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solutés ou suspensions injectables comprimés, glosaettes, la- plante ou suppositoires sont préparés selon les procédés usuel**
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Etude pharmacologique du 1 - dro A-nor B-homo iaoxao.9 (3.5%6.ç-d) /S -10Tj5 -estr&ne et de ses esterµ a) Détermination de l'activité androgène et anabolisante les essais ont été effectuée selon la technique de
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8r:88HB.r:
IGE& Proc.Boc.Exp.Biol.lïecï.,195383.?5.gremn' modifiée* Elle consiste en une administration quatidionne par voie toua-cutanée du composé étudié à des rate ailes castrés a l'âte de 3 semaines et demie. Les rats sont traités à partir du len-
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*XM=t it demain de la castration pendant 10 jours puis aacri-' fiés à llème jour, 22 à 26 heures après la dernière injection. lien animaux sont autopsiés lors du sacrifice et les or.
anes inté- ressés sont prélevée et pesés, en particulier les reins, le mus-
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clé releveur de l'anus (levitor ani) pour l'étude de l'action myotrophique et anabolisante ainsi que la prostate ventrale et
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les Calcules séminales pour l'étude d'un effet androgène simultané.
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Le 17p-ac'tX7 ,nar-haeo i*axasal.n /,,5,6a A -10 ..e,lsne a été injecté par rie <ou<-cutanée à la do#* de 82 y par rat et par jour et les résultat* obtenus sont résumés dans le tableau suivant en comparaison avec ceux obtenus
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Avec 1 "acétate de t..tostéroa. et l'acétate de 19-aor teston- térome.
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a1.Mua' 3 Bore* Poids oorPOr81 S3.sa Pro8ta1i8 Ln'a1io - Rt au 1t la m th q1IO't1- du 1" ".,.Je. Tontrtiw si au..
4iiUIM 1iR1w.ent 11t.1101&l t'1D&l.. 11& - té¯ta 46 87 597 6.6 J...,2 592 lil 0,16 0,05
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<tb> Acétate <SEP> de
<tb>
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t..1io8t6roae 82,'1 z z8 79 198 146 39,1 5,4 1,2 0,49 0,10 olo Acé1ïah 4. ao1'- 9 , lt. ' 8 3 i 98 .4 1.; 0,59 olie s3 8.t08t'ro 79| . 5,4 1,3 0,59 0,13 0,38 1-oaqr Ami= 11-11080 i8oxuolo (3.5,6,c-d) ,1 lt? .rt 821 10 à 46 ?'% X36 99 62 6,1 1,3 0,60 0,19 0,51
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= r. àe oids c sria irs. s l ;a 3.d â corpi Ba ..npIOZ't 6\1 po1da d.11 .wb 880 Z 10' - pG1da 4u 00J.'R8 1t . ..
J014a 4u l......t#- 8Ai tzd8 x 1.0' au po148 da . da poH8 ... lwa.tor am MA S &11 po1cbl c1a oorpa I tk # Mid< lvmtM' Mi trais des ratf traités - poids da levtor ani irais de* rats témoin poid d< i* prostat* des rats tzwM*< - poids d la prostats des ï ts t&toiM#####
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Ainsi qu'il en ressort# l'activité awl tèaet mesurés sur le poids des vésicules séminales, est environ double de @
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celle de l'acétate de or-testoatiroxe à dose équimoléculaire et à peu près égale à celle de l'acétate de nor-teatoatérone d'après le poids de la prostate ventrale* D'autre part, Ilao- tion, anabolisante a,
otropl.qa4 et rénotrop4 du produit cet wu- périeure à celle de l'acétate de nor-testontéronte Le produit présente ne définitive un indice thérapeutique supérieur a celui
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de l'acétate de nor-testostéroxoo b) Essai d'activité estrogène (toit du poids de l'utérus)
Ce test a été réalisé selon la technique de LAMSON et
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coll. (Hormone Assay edited by G.W., üMS8 1950. p. 408).
Le l7-acétoX7 A-aor B-bono isoxasolo c,5,â,a..d A '-10.s -entrène a été administré par voie sous-cutanée à des rata impubères de 22 et 23 jours pestant 34 à 39 gr deux foie par jour, pendant 3 ;Jours. Après le sacrifice des animaux pratiqué le 41en jour, soit 72 à 75 heures après la première
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administration, l'utérus des rattes est 9#éltvét @$bord et jaeaet L'activité du i7p-aeétesgr A- or 3-ba isv:aso3o (395$6tc-d) Il 5-10 -estrène a été comparée à celle de l'acétate de ner<'teetoat6roap administré aux animauv dans les mêmes oon- ditions.
Les résultats de ces essais qui figurent sur le ta-
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bleau ci-après montrent que le produit objet d,1'1 .v.ntioA jOta- nifeste sur ce test une activité estrogène plus faible que celle
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de l'acétate de uor-testoutéronea
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ba1$"'" J¯,;Arr,t,1 total.. aClal- Poids d, l'.":tu t ( . r I!Ia#t8 par .li...¯. tacgiiié,,. lV.fi , ...
'6aoiary 0 24 Acttttt 4e aote.1;o.t'roM 57 6 Y 55 230 'i 8? 2 300y 10$ X7p-ac<itoxy "'''''1' J-bo8o 60 y 24 iao=oa'l5' 260 / 41 A 5-*OÏ -##* # # 2400 85
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Le .179-08 A-aor tnoxagoio /5, 5, 6-0, a/ 4 5- 10 J -batrè B représentant de l'hydrogène M wA radical tcylw inférieur 20 Un procédé de préparation des isoutolo A-nor a- bono etiéroldesq aaraotériad prinoipaiesent au ce que Ile* tait réagir lb7droxylo in sur un 1?p-DR 3#6-41*xo lnor 3-hom 5| il$'14i ayalise 1< 17p-0S "1 Dtli A'or B* bobo 9 110 -xt.PMMt résultant à lialde doua agast ddobydmk* tut et on obtitat un 17$-Ok A- or 3-ho 3rauxdâa /5t5 6- d/ ' 105 ###trèa*..
3. Ui procédé iulrant la r<tv<Mtdie*tioa 41t d<MM twq l< @a outre# on inondrine le produit de condouattong 14 17$-U 3" ao,6rwaxa A-aor 3-bom 55 $lot -entra=** à l'<d<!t 4 a gsat aolat, vaut de le soiwtttrt à la oyelloatiabo 4. Un procédé suivant les revendications 2 et 3, dans lequel 3,'iaootériMtto est #ffactuéa à l'aide d'aeida lor- alque A froid et la 47clisation est obtenue à l'aida dbo3COblo- mrs daphoapliora.
Un procédé ae.irrul les rartadicatioma 2 t vzw dam* lequel ifisondrisation est ettactu6o à l'aide d'acide tcmtque à froid et la oyoltuatioa est obtenue par chauffage du produit a7clli daM la ailitu de 11140"risatioao 6. Les 3-cadtiM 6-exû .i8 A10' S-hM 5J ,lCi - aatruaeâ*
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7. Lee t,a o.Sot1ou 1;lWl'ap..U,qu.. ooçnuati 11'...01 A*"ao1' 1-11¯0 1.oxasol0 /3.9t6-$,4/ A5-1ÔJ -titrèrn , 1 1-'Pré...t..t ete l'Jo'4rOgDe ou un 1'..410&1 &071. WéJ:'1lv, #* un excipient non toxique.