CH383357A - Procédé de préparation de stéroïdes - Google Patents
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-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J75/00—Processes for the preparation of steroids in general
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J71/00—Steroids in which the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton is condensed with a heterocyclic ring
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Description
Procédé de préparation de stéroïdes La présente invention a pour objet un procédé de préparation de stéroïdes physiologiquement actifs.
Ces stéroïdes sont les 21-monoesters, d'acides polycarboxyliques, de dérivés 16a, 17a-acétals (et cétals) de stéroïdes 16a,17a,21-trihydroxylés. Ces composés ont la formule
EMI0001.0007
dans laquelle les positions 1(2) et 6(7) sont saturées ou à double liaison, R est un atome d'hydrogène, R' est un groupe P-hydroxy, ou R et R' sont ensem ble un groupe céto ; X et X' sont chacun un atome d'hydrogène, d'halogène, un groupe hydroxy ou alcoxy inférieur, au moins l'un des X étant un atome d'hydrogène ;
Y et Y' sont chacun un atome d'hy drogène ou un groupe méthyle; Z est un radical d'hydrocarbure divalent de moins de 10 atomes de carbone ; P et Q sont chacun un atome d'hydrogène, un reste alcoyle inférieur, un reste aromatique mono cyclique, un reste alcoyle inférieur substitué par un reste aromatique monocyclique, un reste hétérocy- clique monocyclique ou un reste alcoyle inférieur substitué par un reste hétérocyclique monocyclique ;
ou P et Q forment ensemble un reste alcoylène. Le procédé selon l'invention est caractérisé en ce que l'on fait réagir un stéroïde de formule
EMI0001.0016
avec un anhydride ou un halogénure d'acyle dérivant d'un acide dicarboxylique de formule: HOOC - Z - COOH. Le dérivé acide résultant peut être neu tralisé par traitement avec une base, apte à former un sel soluble dans l'eau.
La réaction d'estérification est de préférence conduite en présence d'une base organique (par exemple la pyridine), à chaud.
Comme exemple de stéroïdes convenant comme matières de départ du présent procédé, on peut mentionner les 16a,17 -acétals et cétals de la 16a- hydroxyhydrocortisone, la l6a-hydroxycortisone, la 16a-hydroxyprednisolone, la 16a-hydroxyprednisone, les 9a-halo-16a-hydroxyhydrocortisones (par exem ple la 9a-fluoro-16a-hydroxyhydrocortisone), les 9a- halo- 16a-hydroxyeortisones,
les 9a-halo-16a-hy- droxyprednisolones (par exemple la 9a-fluoro-16a- hydroxyprednisolone), les 9a-halo-16a-hydroxypred- nisones, les 12a-halo-16a-hydroxyhydrocortisones (par exemple la 12(x-fluoro-16a-hydroxyhydrocorti- sone), les 12a-halo-16a-hydroxycortisones (par exem ple la 12a-chlôro-16a-hydroxycortisone), les 12a- halo- 16a-hydroxyprednisolones,
les 12a-halo-16a- hydroxyprednisones, la 6a-méthyl-16a-hydroxyhy- drocortisone, la 6a-méthyl-16a-hydroxycortisone, la 6a-méthyl-16a-hydroxyprednisolone, la 6a-méthyl- 16a-hydroxyprednisone, la 2a-méthyl-16a-hydroxy- hydrocortisone, la 2a-méthyl-16a-hydroxycortisone,
les 9a -halo -6a-méthyl-16a-hydroxyhydrocortisones (par exemple la 9ca-fluoro-6a-méthyl-16a-hydroxy- hydrocortisone), les 9a-halo-6a-méthyl-16a-hydroxy- prednisolones (par exemple la 9a-fluoro-6a-méthyl- 16a-hydroxyprednisolone), 16a-hydroxy-6-dihy- droxyprednisolone et les 9a-halo-16a-hydroxy-6- dihydroprednisolones, dérivant d'alcanals inférieurs, tels que le paraldéhyde,
le propanal et l'hexanal ; de di(alcoyle inférieur) cétones, tels que l'acétone, la diéthylcétone, la dibutylecétone, la méthyléthyle cétone et la méthylisobutyle cétone ; de cycloalca- nones, par exemple la cyclopentanone, la cyclohexa- none, la subérone et la cyclodécanone ;
d'aldéhydes aromatiques monocycliques tels que la benzaldéhyde, les halobenzaldéhydes (par exemple la p-chloro- benzaldéhyde), les benzaldéhydes substitués par un reste alcoxy inférieur (par exemple l'o-anisaldéhyde), les benzaldéhydes substituées par deux restes alcoxy inférieurs (par exemple la vératraldéhyde),
les hy- droxy-benzaldéhydes (par exemple la salicylaldé- hyde), les dihydroxy-benzaldéhydes (par exemple la résorcylaldéhyde), les benzaldéhydes substituées par un reste alcoyle inférieur (par exemple la m-tolual- déhyde et la p-éthylbenzaldéhyde), les benzaldéhydes substituées par deux restes alcoyles inférieurs (par exemple la O,p-diméthylbenzaldéhyde),
les nitroben- zaldéhydes, les acylamidobenzaldéhydes (par exem ple la N-acétylanthranilaldéhyde), et les cyanoben- zaldéhydes ;
les alcanals inférieurs substitués par un reste aromatique monocyclique, tels que la phényl- acétaldéhyde, l'a-phénylpropionaldéhyde, la (3-phé- nylpropionaldéhyde, la y-phénylbutyraldéhyde, et leurs dérivés par substitution dans le noyau aroma tique de restes halo, alcoxy inférieur, hydroxy, alcoyle inférieur, nitro, acylamido et cyano ;
les aldéhydes hétérocycliques monocycliques, telles que les picolinaldéhydes, le furfural, les thiophène-carbo- nals et leurs dérivés par substitution de reste halo, alcoxy inférieur, hydroxy, alcoyle inférieur, nitro et cyano ; et les alcanals inférieurs substitués par un reste hétérocyclique monocyclique ;
les cétones aro matiques monocycliques, telles que l'acétophénone, la propiophénone, la butyrophénone, la valérophé- none, l'isocaprophénone, les halophényle-(alcoyle inférieur) cétones (par exemple la p-chloracétophé- none), [les (alcoxy inférieur)
phényle]-[alcoyle infé- rieur] cétones (par exemple la p-anisylméthyle- cétone), les [di(alcoxycétone inférieur) phényle] [alcoyle inférieur] cétones, les [hydroxyphényle]- [alcoyle inférieur] cétones, les [di-hydroxyphényle]- [alcoyle inférieur] (par exemple la résacétophénone), les [(alcoyle inférieur) phényle]-[alcoyle inférieur] cétones (par exemple la méthyl-p-tolyle cétone),
les [di(alcoyle inférieur) phényle]-[alcoyle inférieur] cétones (par exemple la xylyl-méthyle cétone), les (nitrophényle)-(alcoyle inférieur) cétones (par exem ple la p-nitroacétophénone), les (acylamidophényle)- (alcoyle inférieur) cétones (par exemple les acétyl- anilines), et les (cyanophényle)-(alcoyle inférieur)- cétones ;
la benzophénone et ses dérivés mono- et bis-substitués par des restes halo, alcoxy inférieur, hydroxy, alcoyle inférieur, nitro, acylamido et cyano ;
les alcananones inférieures substituées par un reste aromatique monocyclique, telles que la 1-phényl-3- butanone et la 1-phényl-4-pentanone, et leurs dérivés substitués dans le noyau aromatique ; les cétones hétérocycliques monocycliques, telles que le 2-acétyl- furanne, le 2-benzoylfuranne et le 2-acétylthio- phène ;
et les alcanones inférieures substituées par un reste hétérocyclique monocyclique.
Les stéroïdes de départ préférés sont ceux dans lesquels la position 1(2) est saturée ou à double liaison, la position 6(7) est saturée, R est un atome d'hydrogène, R' est un groupe S-hydroxy, ou R et R' sont ensemble un groupe céto ; X et X' sont chacun un atome d'hydrogène, de chlore ou de fluor, au moins l'un des X étant un atome d'hy drogène ; Y et Y' sont chacun un atome d'hydro gène, P est un reste alcoyle inférieur et Q est un atome d'hydrogène ou un reste alcoyle inférieur.
Pour préparer les 21-esters préférés, on fait réagir les 21-hydroxy-stéroïdes de départ avec l'an hydride ou l'halogénure d'acyle (de préférence le chlorure d'acyle) d'un acide dicarboxylique hydro- carboné de moins de 12 atomes de carbone.
Parmi les acides dicarboxyliques hydrocarbonés convena bles, on peut mentionner les acides alcanedioïques inférieurs (par exemple les acides oxalique, maloni- que, succinique, glutarique, adipique, pimélique, subérique, azélaïque et sébacique), les acides alcène- dioïques inférieurs (par exemple les acides maléique, fumarique et citraconique),
les acides cycloalcane- dioïques, les acides cycloalcènedioïques, et les acides dicarboxyliques aromatiques monocycliques (par exemple les acides phtaliques). Les réactifs préférés sont les anhydrides internes d'acides alcanedioïques inférieurs comportant quatre à cinq atomes de car bone (c'est-à-dire les anhydrides succinique et glu- tarique) et les anhydrides des acides phtaliques.
Pour préparer les sels solubles dans l'eau, on fait réagir le 21-ester ainsi formé (contenant un groupe carboxy libre) avec une base, soit<I>in situ,</I> soit en une opération séparée. Parmi les bases con venables, on peut citer des bases inorganiques telles que l'hydroxyde d'ammonium, les hydroxydes de métal alcalin (par exemple l'hydroxyde de potassium et l'hydroxyde de sodium) et les hydroxydes de métal alcalino-terreux ;
des bases organiques, telles que les amines substituées par deux restes alcoyles inférieurs et les amines hétérocycliques (par exemple la pyridine). Les hydroxydes de métal alcalin sont préférés.
Tous les composés résultant du procédé selon l'invention sont des substances physiologiquement actives, douées d'activité glueoeortieoïde et pouvant donc être utilisées localement à la place de gluco- corticoïdes connus comme l'hydrocortisone, dans le traitement d'états pathologiques de la peau, tels que dermatite, coup de soleil, neurodermatite, eczéma et prurit anogénital. Les sels solubles dans l'eau,
con trairement au 21-hydroxy-stéroïdes ou aux esters monobasiques de ceux-ci, conviennent particulière ment pour l'administration topique, spécialement dans des préparations otitiques et ophtalmiques.
Dans les exemples ci-après, les températures sont données en degrés centigrades.
Exemple 1 21-hémisuccinate <I>sodique de</I> l'acétonide <I>de</I> triamci- nolone <I>(a) Préparation de l'acide</I> acétonido-triamcinolone- 21-hémisuccinique On chauffe à 60-70,1 pendant 2 h une solution de 4 g d'acétonido-triamcinolone et 8 g d'anhydride succinique dans 40 ml de pyridine anhydre. Après refroidissement à 150, on ajoute 20 g de glace et on coule le mélange lentement et en agitant sur 150 ml de glace pilée, contenant 16 ml d'acide sul furique concentré.
On filtre le précipité résultant d'acide acétonido-triamcinolone-21-succinique et on le lave bien avec de l'eau jusqu'à ce qu'il soit exempt d'acide sulfurique. On cristallise la substance séchée (environ 4,5 g) dans de l'alcool à 95 %, à l'aide de carbone, et on obtient l'acide pur de propriétés sui vantes : p. f. environ 231-2330 [a]D + 93o (c = 0,39 dans CHCl3) ; Im@\01 2,94; 5,71 ; 5,79 ;<B>6,02;</B> 6,17 ;
6,26 <I>(b) Préparation du</I> 21-hémisuccinate <I>sodique</I> d'acé- tonido-triamcinolone On dissout 500 mg d'acide acétonido-triamcino- lone-21-succinique dans une quantité minimum d'al cool à 95 % et on neutralise la solution résultante avec de la solution 0,1 N d'hydroxyde de sodium. On chasse sous vide l'alcool de la solution neutralisée, on extrait au chloroforme pour éliminer l'acide non neutralisé résiduel et on liophilyse la solution aqueuse sous grand vide.
La poudre blanche résiduelle représente le sel de sodium pur.
Exemple 2 21-o-hémiphtalate <I>sodique</I> d'acétonido-triamcinolone En procédant comme décrit à l'exemple 1 mais en remplaçant l'anhydride succinique par 10 g d'an hydride phtalique dans la partie a), on obtient le 21-o-hémiphtalate sodique d'acétonido-triamcinolone. Exemple 3 21-hémisuccinate <I>sodique de</I> 16a,17a-(2'-butylidène)- triamcinolone En procédant comme décrit à l'exemple 1, mais en remplaçant l'acétonido-triamcinolone par 4 g de 16a,17a-(2'-butylidène)-triamcinolone,
on obtient le 21-hémisuccinate sodique de 16a,17a-(2'-butyli- dène)-triamcinolone.
Exemple 4 21-hémisuccinate <I>sodique</I> d'acétonido-12a-fluoro- 16a-hydroxyprednisolone En procédant comme décrit à l'exemple 1, mais en remplaçant l'acétonido-triamcinolone par 4 g d'acétodino-12a-fluoro-16a-hydroxyprednisolone, on obtient le 21-hémisuccinate sodique d'acétonido-12a- fluoro-16a-hydroxyprednisolone.
Exemple 5 21-hémisuccinate <I>sodique de</I> 16a,17a-étizylidène- triamcinolone En procédant comme décrit à l'exemple 1, mais en remplaçant l'acétonido-triamcinolone par 4 g de 16a,17 -éthylidène-triamcinolone, on obtient le 21- hémisuccinate sodique de 16a,17u-éihylidène-triam- cinolone.
De même, la 16a,17a-cyclohexylidène-triamcino- lone, la 16a,17a-(3',pentylidène)-triamcinoione, l'acé- tonide de 9a - fluoro -16a - hydroxyhydrocortisone, l'acétonide de 16a-hydroxyprednisolone, la 16a,17a- (3'- pentylidène) -12a - chloro -16a -hydroxycortisone,
l'acétonide de 12a-fluoro-16a-hydroxyhydrocorti- sone, l'acétonide de 12a-chloro-16a-hydroxypredni- solone, l'acétonide de 6a-méthyl-16a-hydroxypredni- solone, et l'acétonide de 9a-fluoro-6a.-méthyl-16a- hydroxyprednisolone donnent leurs 21-hémisuccina- tes sodiques respectifs.
Exemple 6 21-hémisuccinate <I>sodique de</I> triamcinolone acéto- phénone En procédant comme décrit à l'exemple 1, mais en remplaçant l'acétonide de triamcinolone par 4 g de triamcinolone acétophénone, on obtient le 21 hémisuccinate sodique de triamcinolone acétophé- none.
De même, la 9a-fluoro-16a-hydroxyhydrocorti- sone acétophénone, la 16a-hydroxyhydrocortisone- benzaldéhyde, le 16a-hydroxyprednisolone furfural, la 12a-chloro-16a-hydroxycortisone-benzophénone, la 16a-hydroxy-12a-fluorohydrocortisone-acétophé- none, le 12a-fluoro-16a-hydroxyprednisolone-2-acé- tylfuranne, la 6a-méthyl-16a-hydroxyprednisolone- acétophénone,
la 9a-fluoro-6(x-méthyl-16a-hydroxy- prednisolone et la triamcinolone-p-nitroacétophénone fournissent les 21-hémisuccinates sodiques corres pondants.
Exemple 7 21-hémiglutarate <I>potassique</I> d'acétonido-triamcino- lone En procédant comme décrit à l'exemple 1, mais en remplaçant l'anhydride succinique par 9 g d'an hydride glutarique dans la partie a) et en remplaçant l'hydroxyde de sodium par de l'hydroxyde de potas- sium aqueux 0,1 N dans la partie b), on obtient le 21-hémiglutarate potassiqûe d'acétonido-triamcino- lone.
Claims (1)
- REVENDICATION Procédé de préparation de stéroïdes de formule EMI0004.0007 dans laquelle les positions 1(2) et 6(7) sont saturées ou à double liaison, R est un atome d'hydrogène, R' est un groupe P-hydroxy, ou R et R' sont ensem ble un groupe céto ; X et X' sont chacun un atome d'hydrog'ne, d'halogène, un groupe hydroxy ou alcoxy inférieur, au moins l'un des X étant un atome d'hydrogène; Y et Y' sont chacun un atome d'hy drogène ou un groupe méthyle ; Z est un radical d'hydrocarbure divalent de moins de 10 atomes de carbone ;P et Q sont chacun un atome d'hydrogène, un reste alcoyle inférieur, un reste aromatique mono cyclique, un reste alcoyle inférieur substitué par un reste aromatique monocyclique, un reste hétérocy- clique monocyclique ou un reste alcoyle inférieur substitué par un reste hétérocyclique monocyclique ;ou P et<B><I>0</I></B> forment ensemble un reste alcoylène, caractérisé en ce que l'on fait réagir un stéroïde de formule EMI0004.0021 avec un anhydride ou un halogénure d'acyle dérivant d'un acide dicarboxylique de formule : HOOC - Z - COOH. SOUS-REVENDICATIONS 1. Procédé selon la revendication, caractérisé en ce que l'on neutralise le dérivé acide résultant par traitement avec une base, apte à former un sel solu ble dans l'eau. 2.Procédé selon la revendication, caractérisé en ce que l'on conduit l'estérification en présence d'une base organique. 3. Procédé selon la revendication, caractérisé en ce que l'on fait réagir de l'acétonido-triamcinolone avec un anhydride d'acide alcanedioïque inférieur. 4. Procédé selon la sous-revendication 3, carac térisé en ce que l'on fait réagir de l'acétonido-triam- cinolone avec de l'anhydride succinique. 5. Procédé selon les sous-revendications 2 et 4.
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