BE703188A

BE703188A -

Info

Publication number: BE703188A
Authority: BE
Priority date: 1966-08-29
Filing date: 1967-08-28
Publication date: 1968-02-28
Also published as: NL6711667A

Description


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  BREVET D'INVENTION 
 EMI1.1 
 "Esters d'acides dithiocorbemiques et leur production" La présente invention concerne des esters 
 EMI1.2 
 d'acides 1,4-phénylône-bis-dithiooarbamiques de for-   mule   
 EMI1.3 
 où R1 est un radical pyrimidine qui peut âtre substitué par un ou plusieurs groupes alkyle inférieur,   alcoxy   inférieur ou alcoxy-alcoxy, et R2 est un atome   d'hydrogène   bu d'halogène, tel que le chlore ou le brome. 

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   Des esters de l'aoide dithiocarbamique sont connus dans la pratique, et le fait qu'ils présentent des propriétés fongicides et bactéricides, particuliè- rement dans le cas des dérivés N-disubstitués, a donné matière à plusieurs études, dont celle qui est présen- tée par N. Kreutzkamp et   Hait     Oei   dans Dtsoh. Apthk. 



  Ztg. 104, 1387   (1964).   Des esters aryliques d'acides 
 EMI2.1 
 aralkyl-dihiaaarbzuui.ques qui ont une activité fongi- cide sont décrits par A. Rieche, G. Hilgetag, D. Martin et J.   Kreyzi,   dans le brevet de la République   Démocra-   tique   Aliénante   n  32977. La demande de brevet de la République Fédérale   d'Allemagne   n  48. 162   IVb/120 ,   du   13   Janvier 1966 déposée par la même Demanderesse, concerne la production d'esters   alkyliques,     aralkyli-   ques ou aryliques de l'acide   1,4-phénylène-bis-dithio-   carbonique, qui conviennent comme agents anti-mycose et comme agents de protection des végétaux. 



   La Demanderesse a maintenant découvert que des 
 EMI2.2 
 esters de l'acide 1,4-phênylène-bis-dithiocarbamîquo$ de formule : 
 EMI2.3 
 où   R   est un radical pyrimidine qui peut être substitué par un ou plusieurs groupes alkyle inférieur,   alooxy   inférieur ou alcoxy-alcoxy, et R2 est un atome   d'hydro-   gène ou   d'halogène,   tel que le chlore ou le brome, ont une excellente activité fongicide et sont efficaces 

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 pour inhiber la croissance des Trichophyton   menta-   grophytes et des   Miorosporium   felineum,   aussi   bien que la croissance des Candida   albicans   et des Penicil- lium commune.

   Lesdits nouveaux composés de formule (I) sont   utiles   comme agents anti-mycose dans la médecine humaine et dans la médecine vétérinaire, et ils sont aussi des agents de protection des plantes. 



   On peut produire les composés (I) en appliquant divers procédés qui comprennent les procédés ci-dessous. 



   On peut faire réagir des   1,4-diisothiocyanates   de phénylène, de formule : 
 EMI3.1 
 avec des   mercapto-pyrimidines   substituées, de   formule ;   
 EMI3.2 
 dans la pyridine ou dans une autre base tertiaire oonve- nable. 



   A titre d'alternative, on peut faire réagir 
 EMI3.3 
 des t4<-phÔDylène-diamines de formule 8 
 EMI3.4 
 

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 avec des chlorures d'esters de l'acide   pyrimidyl-di-     thiocarbonique, de formule :   
 EMI4.1 
 N###-CH HO N UH N###-.CH (V) Cl-SCS Cl-SCS 3 Un autre procédé comprend la réaction de sels de l'acide 1 ,4-phényléne-bis-dithiocarbanique , de for- mule 
 EMI4.2 
 avec des halogéno-pyrimidines, de formule : 
 EMI4.3 
 
Dans les procédés ci-dessus, R2 est un atome d'hydrogène ou d'halogène tel que le chlore ou le brome, E3 est un ou plusieurs atomes d'hydrogène, un ou plu- sieurs groupes   alkyle   intérieur,alcoxy inférieur ; ou   alcoxy-alcoxy   inférieur) Me est un atome de métal alcalin, et X est un halogène tel que le chlore ou le brome. 



   Une réaction typique peut être illustrée par 
 EMI4.4 
 la réaction du 1 *4..diïsothiocyanate de 2,5-àiohloro phénylène avec la mercapto-5-bÙta-méthoxy-éthoxy-pyni-   midine :   

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 EMI5.1 
 
La réaction est exothermique et a des rende- ments très élevés. Dans le procédé conforme à la présente invention, une solution do 0,1 mole de 1,4-diisothio-   cyanate   de phénylène dans 125 ml de pyridine est intro- duite dans une solution ou suspension de 0,2 mole de mercaptopyrimidine dans 250 ml de pyridine.   On   agite le mélange à 60 C pendant 30 minutes pour que la réac- tion soit complète. Dans la plupart des cas, on ob- tient le produit réactionnel sous   l'orbe   cristallisée quand la solution pyridinique s'est refroidie.

   Cepen- dant, on peut aider la formation du produit réactionnel en   concentrant   la solution réactionnelle par évapora- tion sous vide. Les rendements bruts en produit réac- tionnel sont entre 77 et 95 % du rendement théorique. 
 EMI5.2 
 



  Les esters do l'acide 1 ,+-.ph:nylne-bxs-.dith3.o carbamique, de la présente invention, sont des composés incolores ou légèrement jaunâtres, et qui cristallisent bien. La Demanderesse a découvert qu'ils sont des agents anti-mycose particulièrement excellents possédant 'un large champ d'activité. Un composé représentatif, et particulièrement efficace, de la présente invention, 
 EMI5.3 
 la 2 ,5-diciòro-1,4-phényléne-bis-dithiocanbamate de [5-bêta-méthoxy-éthoxy-pyrimidyle-(2)1inhibe la orois- 

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 sance des Trichophyton   mentagrophytes   et des Microspo- rium felineum à une concentration de 0,1 microgramme de composé actif par millilitre de solution nutritive, et possède des propriétés fongicides à une concentration de 2 microgrammes de composé actif par millilitre de solution nutritive.

   La croissance des Candida albioans et des Penicillium commune est complètement inhibée par des concentrations de 10 microgrammes par millilitre et 4 microgrummes par millilitre, respectivement. Par trai- tement local d'une trichophytie expérimentale chez des cobayes, on a réalisé une guérison complète sans rechute, en 8 jours, tandis que chez les animaux-témoins la du- rée de l'infection a été de 24 jours. 



   Les composés conformes à la présente   inven-   tion sont appliqués, dans le traitement de dermatomy- coses, sous forme de teintures, onguents, et poudres (à une teneur de 0,1à 1 %). 



   L'exemple non limitatif suivant illustre l'inven- tion. 



   EXEMPLE 
21,6 grammes   (0,10   mole) de 1,4-diisocyanate de 2,5-dichloro-phénylène sont dissous dans 125 ml de pyri- dine, puis la solution est introduite dans une suspen- 
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 sion 'de 34,75 g (0,20 mole) de 2..mercapto-5-bta-méthoy éthoxy-pyrimidine dans 250 ml de pyridine. On agite le   mélange à   60 C pendant 30 minutes, ot l'on obtient une solution limpide jaune-rouge. Par refroidissement, le produit réactionnel est obtenu cristallisé, sous la forme du sel pyridinique. On filtre le produit sur un filtre aspirant, on le récolte, puis on le sèche danc un dessiccatour sous vide et à acide sulfurique, jusqu'à 

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 ce que le poids soit constant.

   On obtient 49 g, c'est- à-dire 77 % de la quantité théorique, de 2,5-dichloro- 
 EMI7.1 
 1,4-phénylène-bis-dithiocarbamate [5-bhta-méthoxy-éthoxy- pyrimidyle-(2)]. Après recristallisation soignée dans la diméthylformamide, le composé forme de gros prismes légèrement jaunâtres, dont le point de fusion (décom- position) est   142 C.   



   D'une manière analogue ,  on 1 obtient   les composés suivants 
 EMI7.2 
 l'ester de L5-isopropoxypyrimldyï,e.-2) de l'acide ,5-dichloro-1,4-phénylène-b.s-.dithïocarbamiquv ? petites aiguilles presque incolores (pyridine) ayant un point de fusion (décomposition) de 145 c. l'ester de   [5-méthoxy-pyrimidyle-(2)]   de   l'acide   2,5- 
 EMI7.3 
 dichloro-1,4-phénylène-bis-dithiocarbsmique , cristaux incolores (par cristallisation dans la diméthyl- formamide) et dont le point de fusion   (décomposition)     est. 177 0.   
 EMI7.4 
 l'ester de 15-bgta-méthoxy-éthoxy-pyrimidyle-(2)] de l'acide   1,4-phénylène-bis-dithiocarbamique,   cristaux presque incolores (obtenus dans la pyridine), et se décomposant au-dessus de   150 C.

Claims

RESUME A. Procédé de fabrication de dérivés de l'acide dithiocarbamique, caractérisé par le fait que (a) on fait réagir des 1,4-diisocyanates de phénylène, de formule générale : EMI7.5 <Desc/Clms Page number 8> (où R2 est un atome d'hydrogène, de chlore ou de brome) avec des dérivés de la pyrimidine) de formule générale : EMI8.1 (où R:, représente un ou plusieurs atomes d'hydrogène, groupes alcoyle, alcoxy ou alcoxy-alcoxy inférieurs) ; ou (b) on fait réagir des chlorures d'esters d'acides EMI8.2 pyrimidyldithiocarboniques de formule générale EMI8.3 avec des 1,4-phénylènediamines de formule générale :

EMI8.4 ou (c) on fait réagir des sels d'acides 1,4-phénylène- bis-dithiocarbamiques de formule générale EMI8.5 (où Me est un atome de métal alcalin)) avec des halo- génopyrimidines de formule générale : <Desc/Clms Page number 9> EMI9.1 (où X est un atome de chlore ou de brome) ;et l'on isole du mélange réactionnel les composés de formule générale : EMI9.2 (où. R1 est un reste pyrimidine) qui peut être substitué par un ou plusieurs groupes alkyle, alcoxy ou alcoxy- alcoxy inférieurs, et R est un atome d'hydrogène, de , chlore ou de brome).

B. Composés de formule générale : EMI9.3 (où R est un reste pyrimidine, pouvant éventuellement 8tre substitué par un ou plusieurs restes alkyle;. alcoxy ou alcoxy-alcoxy inférieurs, et R2 est un atome d'hydrogène, de chlore ou de brome) et notamment : EMI9.4 (o.j le 2,5-dichloro-1,4-phénylène-bis-dithïooarbamate de 5-b@ta-méthoxy-éthoxy-pyrimidyle-(2) ; <Desc/Clms Page number 10> EMI10.1 (b) le ,5-diçh.oro-1,4phényiène-bis-dith.ocarbaruate de 5-isopropoxy-pyrimidyle-(2) ; (c) le 2 ,5-dichloro-1,4-phényléne-bis-dijhiocarbamate de 5-méthoxy-pyrJ.midyle-(2) ; (d) le 1,4.-phény3.ène--bis-.c3.ih3.ocarbamate de 5-bêta- méthoxy-éthoxy-pyrimidyle-(2).

C. Procédé pour inhiber la croissance des cham- pignons, et consistant à appliquer aux champignons à inhiber 0,1 à 10 microgrammes, par millilitre de solu- tion nutritive) d'un composé tel que défini sous (B).