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Nouveaux sels d'antibiotiques céphalosporines et procédé pcur les préparer.
Cotte invention concerne certains sels nouveaux d'antibiotiques céphalosporines qui possèdent une solubilité limitée dans les fluides aqueux, co qui permet de les administrer dans des véhicules aqueux pour fournir une activité antibiotique plus grande par unité de volume sous une forme à action plus durable que celle que l'on peut obtenir à partir de formes d'antibiotiques céphalosporines solubles dans l'eau disponibles dans le commerce,et un procédé pour préparer ces sels.
Les composés céphalosporines de formule (1)
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dans laquelle R ost choisi parmi la groupe composé
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du thiényl-2-méthyle, du fur.yl-2-mdthyla, du phénylmercapto- méthyle, du benzyle, du trifluorométhylphénylmorcaptométhyle et du nitrobonzyle, et R' est choisi parmi. le groupe composé de l'hydrogène et de l'acétoxy, sont actifs contre une grande variété d'organismes à Gram positif et à Gram négatif. Ils peuvent être utilisés sous leur forme saline soluble dans l'eau. Par exemple, la céphalotino de
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sodium ou thiényl-2-acétamido-7-céphalosporanato de sodium, qui est disponible dans le commerce, est soluble dans l'eau à raison d'environ 220-250 mg par millilitro de solution.
Les solutions aqueuses de céphalotine de sodium et les sols solubles dans l'eau qui en dérivant sont administrés par voie parentérale et passent presque immédiatement dans la sang ot sont assimilés ou en sont excrétés en 6 heures environ. Ainsi, il faut injecter environ quatre doses do la forme soluble dans l'eau de l'antibiotique céphalosporine pour administrer la dose journalière recom.mandée d'habitude d'environ 2 à 6 grammes de céphalosporine, et pour maintenir los taux sanguins au cours de la journée.
On a donc besoin d'une forme médicamenteuse des antibiotiques céphalosporines qui possède un taux antibiotique plus élevé par unité de volume de dose et qui fournis- se aussi uno forme do médicament en forme de dépôt, c'est- à-dire sous une forme qui ne so dissolve que lentement dans le sang de façon que le nombre de doses journalières, et l'incommodité endurée par le patient, soient réduits tout en maintenant le taux désiré de substance antibiotique dans la sang.
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Cependant, la découverte d'une forme d'antibiotique céphalosporine qui posséda à la fois une activité antibiotique élevée par unité de volume et une enduranco prolongée, a été rendue difficile pour un certain nombre de raisons.
Les sels de pénicilline no fournissent pas de ligne de conduite car il n'existe pas de corrélation directe entre les sels de pénicilline et ceux dos antibiotiques céphalosporines en ce qui concerne la solubilité, Par exemple, la procaine forme un sol insoluble dans l'eau de la péni- cilline G, mais pas avec la céphalotine.
En outre, la dose recommandée de céphalotine de sodium est habituellement do 2 à 6 grammes par jour. Une très grande activité antibiotique de la céphalosporine par unité de volume est nécessaire si l'on veut obto..ir uno dose peu importante. En même temps, le sol de céphalo- sporine choisi doit être tel que ses suspensions aqueuses lourdes puissent quand même s'écouler à travers une aiguille.
Certains sols do céphalotine, avec les amines dont l'équivalent - gramme est suffisamment faible, ont malheureusement tendance à cristalliser sous dos formes qui conduisent à des suspensions aqueuses très épaisses même aux faibles concentrations, et ainsi ils ne .peuvent être facilement administrés. Par exemple, une suspension aquouso contenant
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250 mg. par millilitre du sel dibenzyléthylénodinmino do la céphalotino, est presque solide.
Une autre limitation dont il faut encore tenir compte est quo la solubilité du sol désiré dans le sang doit être limitée à un domaine très étroit. Ainsi, par exemple, un sel do céphalotino dont la solubilité dans l'eau est supérieure à environ 10 milligrammes do céphalotine par millilitre de solution, est contre-indiqué par la fait qu'il se dissoudrait dans le sang trop rapidement pour qu'on obtienne l'effet antibiotique de longue durée
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désiré, tandis qu'un sol dont la solubilité dans l'eau est inférieure à environ 1 milligramme d'activité céphalotine par millilitre, se dissoudrait trop lentement pour donner des concentrations sanguines suffisantes do l'antibiotique.
Le but do cette invention est de fournir des sels de céphalosporine qui puissent être mis on suspension dans l'eau pour être administrés par voie parentérale dans des concentrations qui fournissant une activité antibiotique plus grande par unité de volume de dosa quo celle qui peut être obtenue à partir de sels solubles dans l'eau disponibles dans le commerce et même d'antibiotiques céphalosporines, et qui fournissent des concentrations sanguines à la fois rapides et prolongées de l'antibiotique de façon que la nombre de dosas nécessaires puisse être réduit,
Plus précisément, cette invention fournit, en tant que composés nouveaux, des sols bis(céphalosporine) d'une aminé choisie parmi le groupe composé de la trans-1,3 et
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de la trans-1,4-cyclohoxanediamine, de la trans-1,
3 et do la trans-1,4-cyclohaxanc-bis(alcoylènoamino) dans lesquelles l'alcoylène contient de 1 à 3 atomes do carbone, et do la 1,3-et do la 1,4-xylônc-alpha, alpha'-diamine, et un acide céphalosporr.nique do formule I ci-dossus.
Cette invention fournit en outre un procédé pour préparer un sol de céphalosporine pratiquement insoluble dans l'eau et pouvant être dispersé dans l'eau, qui comprend le mélange, dans un milieu aqueux, d'un sel soluble dans l'eau d'une amino choisie parmi le groupe composé de
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la trans-1,3-et de la trr.ns-1,4-cyclohowncsdïamino, de la trnnn-1,3 et de la trans-1,4-cyclohaxanubis (elcoylèneamine) contenant do 1 à 3 atomes do carbone dans le groupement alcoylène, et do la 1,3 et de la 1,4-xyl&ne-alpha,alpha'- diamine, avec une forme solublo dans l'oau de céphalosporine
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possédant la formule indiquée ci-dessus dans laquelle R et R' ont la même signification quo celle qui a été indiquée ci-dossus,
pour former un sul pratiquomont insoluble dans l'eau, et la recueil du sel ainsi obtenu.
Ces nouvor.ux sols, pratiquement insolubles dans
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l'o;u, dos antibiotiques ?6phalosporincs, cristallisant sous uns forme qui peut être facilement disparate pour produire des suspensions aqueuses pharmaceutiques élégantes,
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et lorsqu'ils sont administrés per voie parcnt6ralo, cons-- tituont une forme do dépôt do l'antibiotique céphalosporine
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qui sc dissout lentement dans le sang pour donner dcr, taux sanguins prolongés d'antibiotiques, s'étondnnt sur environ 24 heures. Cette invention répond donc à un besoin
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de forme médicnmonteusc do céphalosporine qui réduise le nombre de dosas journalières.
Des exemples spécifiques dos sols do cette
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invention comprennent la bis l (thii:riyl-2-acétamido)-?c6phlocporùnate-! de trans-1,3- et do trans-1,4cyclohcxanebis (méthylénicmine) la bis L (furyl .-2-acétamido)-7-céphalosporanattoJ de trans-1,3- et de trGns-l,4-cyclohoxanebis (méthyléneaminc) le bis ±Tphénylmercaptoacétamido)-7-céphnlosporanat é de trins-1,3- et de trans-l,4-bis cyclohexancbis
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(mëthylèncamino) ? le bis -(o-trifluoromêthylphénylmorcaptoacétamido)- 7-céphalûsporanatQ7de trans-1,3- et de trans-1,4-cyclohexanebis (éthylèncam.ine) le bis Z-(p-nitrophénylacéta,aido)-7-céphalosporanate de trans-1,3-et de trans-1,4-cyclohexanabis (propylèneamine)t le bis ,"-(thiény.-2-actamido) -?-cphalosporanat de trans-1,3- et de trans-1,
-cyclohexanediaminet le bis (phénylmercaptoacétamido)-7-céphalosporanat±7 de trans-1,3- et de trans-l,4-cyclohexanediamine; le bis ±-(p-trifluorom,6thylphénylmercaptoacétamido)- 7-céphalosporanate-7 de trans-1,3 et de trans-l,4-cyclohexane- diamine;
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le bis ,"'(m-nitrophénylacétacnf.doi '7-eiphaloapo ranate-7 de 1,3- et de l,4-xylènc-alpha,alpha'-diaminer Io bis t(furyl-2-acétamido)-7-désacétoxycéphalosporanti7 de 1,3- et do 1,4-xy.éne-alpha,alpha'-diaaina le bis -(thiényl-2-acétamido)-7-désacétoxycéphalosporanbto¯7 do 1., 3- et de 1,4-xylène-alpha,alpha'-
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diamine:
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la bis ,"(thiényL-2-acëtrmïdo)-7-déaacétocycéphalosporanate-7 de trans-1.3- et de trans-1,4cyclohexanobis (m.4thylènoamine)l le bis (phénylmercaptoacétamido}-7-désacétoxycéphalosporanatc-7 de trans-1,3 Gt de trans-1,4-cyclohcxancbis (éthylènaaminc); le bis Z-(p-trifluorom6thylph6nylniorcaptonc6tamido)- 7-désac4toxycdphalosporanato¯7 de trans-1,3- et de trans-1,4cyclohcxancbis (propylèneamine)1 le bis tEuryl-2-acétamido?--désucëtoxycépha.osporanato,¯,/ de trans-1,3- et de trans-l,4-cyclohexanebis (mêthylènoamino)t le bis ±-(thiényl-2-acdtamido)-7-désacétoxyc6phalosporanate." de trans-1,3- et de trans-1,4-cyclohexanediaminet le bis -(phénylmercaptoacétamido)-7-d6sacétoxycéphalosporanatc-7 do trans-1,3- et de trans-1,4-cyclohexane-
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diamine;
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le bis -(m-trifluorométhylphénylmercaptoacétamido)- 7-désacétoxycéphalosporanatcs""7 de trans-1,3- et de trans-1,4cyclohexanodiamine;
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Les sels de diamine dérivés de l'acide cêphalosporanique désirés peuvent être préparés par dos procédés classiques de formation do sols d'amine. Un procédé approprié consiste à mélanger une solution aqueuse d'une forme saline soluble dans l'eau de la diamine choisie avec une solution aqueuse do l'antibiotique céphalosporine choisi sous la forme de sel soluble dans l'eau. On préfère
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mélanger les solutions on ajoutant ot en agitant simultanément les solutions do sel d'amine et de sol d'acide céphalosporanique dans un récipient approprié.
Lorsqu'on utilise un sel do trans-1,3-ou de trans-1,4-cyclohexanebis (alcoylèneamine), soluble dans l'eau, pour préparer les sels pratiquement insolubles dnns l'eau de cette invention, on préfère séparer la trans-1,3- ou la trana-1,4- cyclohcxanebis (alcoylèneamine) dos isomères cis par des méthodes connues avant de mélanger l'isomère trans avec le produit céphalosporine, pour éviter des problèmes de séparation ultérieure ou l'effet de dilution da à la @ présence du sel d'isomère cis,maiscette séparation n'est pas essentielle, puisque les isomères cis forment dos sels qui sont solubles dans l'eau.
Les sols préférés do diamine cycloaliphatique des antibiotiques céphalosporines préparés suivant la description précédente, précipitent des milieux aqueux sous la forme de cristaux sensiblement sphériquespllutôt que sous la forme de cristaux en aiguilles, co qui est courant pour d'autres sols. Les cristaux sphériques sont très denses ot forment d'excellentes suspensions aqueuses lorsqu'ils sont réduits à une dimension de particule appropriée inférieure à 100 microns onviron. Cos sels peuvent être administrés on suspension aqucuse ou dans d'autres milieux de suspension courants acceptables du point do vue pharmaceutique, par exempta dans un mélange lécithine-(citrate de sodium)-eau.
Los sols pratiquement insolubles dans l'eau dos antibiotiques cépalosporines de cette invention peuvent être utilisés seuls pour combattro une variété étendue do microorganismes, comprenant à la fois los organicmos pathogènos à Gram positif et à Gram négatif.
Ils sont compatibles et peuvent être utilisés on combinaison avec des sels solubles dans l'oau dos mûmes molécules de céphalosporine. Un exemple consiste à administrer par voie
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parentérale un mélange d'environ 20 pour cent en poids
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du thinyl-2-acétamido-7-céphaloeporanato do sodium, soluble dans l'eau, avec 80 pour cent on poids du sol bis-thidnyl-2-acétamido-7-céphalosporanato de trans-1,4cyclohexanobis-(m6thylèneaminc), dans un milieu aqueux, pour obtenir à la fois un taux sanguin d'activité céphalosporinc initial élevé grâce au sel soluble dans l'eau de l'antibiotique, ot uno activité céphalosporine prolongée grco au sel insoluble dans l'eau.
L'invention sera plus facilement comprise à partir des exemples d'application suivants, qui sont présentés en tant qu'illustrations seulement et non on guiso do limitation.
EXEMPLE 1
Une solution de 28,5 g. (0,13 molo) de dihydro-
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chlorure do trans-1,4-cyclohexanabis(m6thylènaaminc) dans 200 cc d'eau et une solution de 105 g. (0,25 mole) do
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cdphalotina de sodium al de sodium de l'acide thiényl-2acôtamido-7-cephalosporanique¯J7 dans 500 cc d'oau, sont combines en les ajoutant goutte à goutte à une suspension bien agitée d'environ 1 g. du sol bis-céphalotino de
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trans-l,4-cyclohoxanobis (méthylèncamine) dans 200 cc d'oau. Le produit sol de bis-amino ainsi obtenu forma de grosses particules denses et insolubles dans l'eau qui sont du forme presque aphériquo. Le rendement du sol bis- anine est d'environ 95 g. (85 % do la théorie).
Par suite do la formo cristalline unique du sol
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bris- céphalotino do trana-1, l-eyelohQxanobia (méthylène- amine), une suspension aqueuse do celui-ci, qui contient 60 % do solides, est encore assez fluide pour être injectée à travers uno petite aiguilla (NI 20-24). après broyage du solide h uno dimension do particule appropriée.
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En combinant la sol bis-céphalotîne do trans-1,4cyclohoxanobis (mêthylènoamino)f insoluble dans l'oau, avec
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la céphalotino do sodium soluble dans l'eau, on peut obtenir jusqu'à environ 625 mg. do céphalotine active par centimètre cubo de volume liquida. La concentration maximum do la céphalotine active dans une solution de la ferme sel do sodium soûle,est d'environ 220-250 mg. par centimètre cube do volume liquide.
EXEMPLE 2
Le procédé de l'Exemple 1 est répété, sauf qu'une quantité équivalente de dihydrochlorurc de 1,3-xylène alpha, alpha'-diamine est substituée au sel dihydrochloruro
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de trans-l,4-cyclohexanobis (méthylènoamine) pour fermer le sol bis-céphalotine de 1,3-xylène-alpha, alpha'-diamine pratiquement insoluble dans l'eau.
EXEMPLE 3
Le procédé de l'Exemple 1 est répète, sauf qu'une quantité équivalente do dihydrochloruro de 1,4xylène-alpha, alpha'-diamine est substituée au sel
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dihydrochloruro de trans-1,4-cyclohexanobis (méthylèneamino), pour former le sel bis-c6phalotine de 1,-xylëne-tlpha, alpha'-diamine insoluble dans l'eau.
EXEMPLE
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Le sol bis2ÎPhénylmercaptoacétamido)-7-désacétoxycéphalosporanato-7 de trans-1,4-cyclohexanebis (méthylène- amine) a été préparé en mélangeant une solution aqueuse du sel de potassium de l'acide phénylmercaptoncétamido-7-
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désac6toxy-céphalosporaniclue avec une solution aqueuse de dihydrochlorure de tra-r.s-3., -cyclohexanc;bis (méthylêneamine) à température ambiante, et en recueillant le précipité qui s'est formé.
EXEMPLE 5
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La sel bis Z-(o-trifluorométhylphénylmorcaptoacétamido)-7-céphal.osporanata' de trans-1,4-cyclohexanebis (mdthylèneaminc) a été préparé en mélangeant une solution aqueuse de o-trifluorométhylphénylmarcaptoacétamido-7- céphalosporanate de potassium avec une solution aqueuse
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do dihydrochloruro do tran6-1,4-cyclohoxanobis (méthylèno- amine), et on recueillant le précipité qui s'est formé.
EXEMPLE 6
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Le sol bis "(p-nitrophénylacétamido)-7-désacétoxycéphnloeporanato-7 de trans-1,4- .cyclohexnnibiB (méthylèneamine) a été préparé en mélangeant uno solution aqueuse do p-nitroph6nylncêtamido-7-désacétoxycéphalosporanate do potassium avec une solution aquouso do dihydrochlorure de tr;
ns-1,4-cyclo%xancbis (m3thylèneamin4) , et en recueillant le précipité qui s'est formé. L'acide p-nitrophénylacétamido- 7-désac6toxyc6phalosporaniquo no fait pas partie do cette invention. Seul ce sel particulior en fait partie.
EXEMPLE 7
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Lo sol bis ,"(uryl-2-acétamidd-7-céphaloaporznatQ de trans-1,4-cyclohoxanobis méthylèneamina a été préparé on mélangeant une solution aqueuse de furyl-2-acétamido-7-
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c6phûlosporanate do potassium avec une solution aqueuse de dihydrochlorurc de trans-1,4 cyclohcxancbis (méthylèneamine) à température ambiante, et en recueillant la précipité qui s'est formé.
EXEMPLE,8
Cet exemple illustre l'utilité des sols antibiotiques insolubles dans l'eau de l'acide céphalosporanique de cette invention, on tant que moyen pour maintenir une activité antibiotique de typo céphalotino dans le sang pendant des périodes do temps prolongées, par rapport à un sel soluble dans l'eau disponiblo dans le commerce de
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la mdmo céphalotino.
Dans cette expérience, on a injocté à des chiens des doses uniques do (a) le sol do sodium de
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la céphalotine en solution aqueuse équivalente à 10 milligrammes par kilogramme do poids corporel, ou (b) le sel bis-céphalotino de trans-l,4-cyclohexanebis (méthylèneamine) en suspension aqueuse en quantité équivalente à 10 milligrammes par kilogramme do poids corporel.
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Ensuite, des échantillons sanguins ont été prélevés des chiens à des intervalles de temps d'une demi-heure, 1 heure, 2 heures, 4 heures, 6 heures [dans le cas du composé (a)], 7 heures /*dans le cas du composé (b)], et 24 heures. La teneur en céphalotine des échantillons de sérum sanguin a été analysée par la méthode référenciée dans un article do J. S. Welles et autres,
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dans "Antimicrobial Agents and Chvtctherapy-l9bS", pages 863 à 869. Les résultats sont résumés dans le Tableau suivant.
TABLEAU 1
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<tb>
<tb> Temps <SEP> après <SEP> Teneurs <SEP> du <SEP> Sérum <SEP> Sanguin
<tb> injection <SEP> Composé <SEP> Composé
<tb> (heures) <SEP> (a) <SEP> (b)
<tb>
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¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯ (en microgrammes/ml.1 )¯¯¯¯¯¯¯
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<tb>
<tb> 0,5 <SEP> 13,0 <SEP> 1,41
<tb> 1 <SEP> 7,2 <SEP> 1,72
<tb> 2 <SEP> 2, <SEP> 2 <SEP> 1,47
<tb> 4 <SEP> 0,36 <SEP> 1,16
<tb> 6 <SEP> 0,13 <SEP> ----
<tb> 7 <SEP> ---- <SEP> 1,31
<tb> 24 <SEP> 0,25 <SEP> 0,25
<tb>
EXEMPLE 9
Cet exemple illustre la concentration améliorée et prolongée du niveau sanguin en céphalotine obtenue - en administrant une combinaison d'un dos sels de céphalotine insolubles dans l'eau de cette invention avec un sol do céphalotine soluble dans l'eau.
Pour cet exemple, deux groupes de chiens ont été soumis à une injection intramusculaire de (a) un mélange aqueux de 10 mg. du sel bis-céphalotine do trans-1,4-
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cyclohexanobie (methyleneamino) et do 2,5 mg/kg du sel ,do sodium do la céphalotine par kilogrammo de poids
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corporel, ou (b) 20 mg/kg du sol b3.s-céphalotinrs do transl,4-cyclohoxanebis (méthylnamina) en suspension aqueuse,
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et 5 mg/kg du sel de sodium de la céphalotine en solution aqueuse.
Les échantillons ont été prélevés des chiens à intervalles d'une demi-heure, une heure, 2 heures, 4 heures, 7 heures, et 24 heures après injection. La teneur en cépha- lotino des échantillons de sérums sanguins a été analysée comme à l'Exemple 4. Los résultats sont résumés dans le Tableau suivant.
TABLEAU
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<tb>
<tb> Temps <SEP> après <SEP> Dose <SEP> Concentration <SEP> du <SEP> Taux
<tb> injection <SEP> mg/kg <SEP> Sanguin
<tb> (heures) <SEP> (microg,/m1,)
<tb> 0,5 <SEP> 10 <SEP> plus <SEP> 2, <SEP> 5 <SEP> 6,47
<tb> 1 <SEP> " <SEP> 4,27
<tb> 2 <SEP> " <SEP> 1, <SEP> 96 <SEP>
<tb> 4 <SEP> " <SEP> 2,18
<tb> 7 <SEP> " <SEP> 2,11
<tb> 24 <SEP> " <SEP> 0,2
<tb> 0,5 <SEP> 20 <SEP> plus <SEP> 5 <SEP> 15, <SEP> 43 <SEP>
<tb> 1 <SEP> " <SEP> 8,67
<tb> 2 <SEP> " <SEP> 4,5
<tb> 4 <SEP> " <SEP> 5,7
<tb> 7 <SEP> " <SEP> 3, <SEP> 41 <SEP>
<tb> 24 <SEP> " <SEP> 0,
<SEP> 3 <SEP>
<tb>
EXEMPLE 10
Cet exemple illustre la perte réduite d'activité céphalotinc par excrétion urinaire par administration des scia de céphalotine insolubles dans l'eau de cette invention par rapport aux portos subies on administrant un sel de céphalotine soluble dans l'eau,
Pour cette expérience, des chiens ont été soumis à des injections intramusculaires de :
(a) le sel de sodium de la céphalotine en solution aqueuse en doses équivalentes à 10 mg. de céphalotine active par kilogramme de poids corporell
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(b) le sel bia-cfspha7.otina de la trant-'l,4cyclohexanobis (mdthyli3naamir.e) en suspension aqueuse en doses équivalentes à 10 mg. do céphalotine activa par kilogramme do poids corporels (c) la sol bis-céphalotino de trans-1,4-
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cyclohoxanobis tmdthylèneamina) en suspension aqueuse en doses équivalentes à 10 mg.
par kilogramme do poids corporel, plus le col de sodium do la céphalotino on solution aqueuse on doses équivalentes A 2,5 mg/kg de poids corporels ou
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(d) le sol bis-cdphalotine do trans-1,4cyclohexanobis (mLthylnenmine) en suspension aqueuse en doses équivalentes à 20 mg./kg. , plus le sel de sodium de la céphalotine en solution aqueuse en doses équivalentes à 5 mg/kg de poids corporal.
L'urine des chions traités a été recueillie aux intervalles notés ci-dessous et sa tenour en céphalotino a été analysée par la méthode référenciée par J.S. Welles et autres, ci-dessus, dans "Antimicrobial Agents and Chemotherapy-1965", publication annuelle de la Société
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Tméricaino do Microbiologie, pages 863 à 86q.- -t- nnr c.c. Lee et autres, dans la même publication, 1961, pages 555 à 567.
Les résultats sont résumés dans le Tableau suivant :
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TABLEAU 3.
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<tb>
<tb> Forme <SEP> de <SEP> Intervalle <SEP> Pourcentage <SEP> de <SEP> Récupération
<tb> Céphalothine <SEP> do <SEP> Temps <SEP> Urinairo <SEP> de <SEP> la <SEP> Dose
<tb> Tostée <SEP> (Heures) <SEP> Administrée
<tb> (a) <SEP> 0-6 <SEP> 69
<tb> (b) <SEP> 0-2 <SEP> 4,5
<tb> 2-6 <SEP> 8
<tb> 6-24 <SEP> 16
<tb> (c) <SEP> 0-2 <SEP> 14,5
<tb> 2-6 <SEP> 10
<tb> 6-24 <SEP> 18
<tb> (d) <SEP> 0-2 <SEP> 18
<tb> 2-6 <SEP> 12
<tb> 6-24 <SEP> 18
<tb>
EXEMPLE 11
Les avantages do l'obtention de l'antibiotique céphalosporine désiré sous une forme cristalline sphérique sont illustrés par l'exemple suivant.
Des volumes sensiblement égaux des trois sols
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d'amine indiqués de l'acide hibnyl-2-acétarido-'7-céphalo- sporanique ont été pesés, puis les poids déterminés ont été utilisés pour calculer l'équivalent - gramme de la céphalothine active libre.
Les résultats sont les suivants :
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<tb>
<tb> Sel <SEP> Poids <SEP> Céphalcthine <SEP> Active
<tb> (g.) <SEP> Pourcentage <SEP> (g)
<tb> (a) <SEP> Dibenzylamine <SEP> 2, <SEP> 5 <SEP> 67 <SEP> 1, <SEP> 68 <SEP>
<tb>
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(b) Dibenzyléthyléne-
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<tb>
<tb> diamine <SEP> 2,8 <SEP> 77 <SEP> 2,15
<tb> (c) <SEP> Trans-1,4-cyclohexanebis-
<tb> (m6thylèncamine) <SEP> 6 <SEP> 85 <SEP> 5,1
<tb>
Les sols do dibcnzylamine ot do dibenzyléthylène diamine étaient des poudros cristallines blanches tandis
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que le sel de trana-1,4-cyelohexanebis(méthyléneamine) se trouvait sous une forme do particule de forme sphérique et de couleur blanche tannée, d'aspect presque granulaire.