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1 pl t' fi 4 14 : Agent de contraste pour rayons-X.
BREVET D'INVENTION
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1:.a pi!'6rJQnt.') 1.n:r?ntfl.rn. 1J0t l'ûlotivo t.. ;lem CIO ctnttiiatn 'cs' 'erm( Cace C#nti!innon%, Ti?mQ s;>bm.UinocD rai#Snr.>opr,q;;:n#, 40s o:1poo10 ::'úpondDnt à la Corntilc gsx;ieJlc ouivo,tc
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dans laquelle lorsque n *= 0, les substituants R et 1,%. P repré- sontont des groupes alkyle infëpie<K'a ot, lorsque n - 1 ces gucatitucnte R 1 et R 2 représentent de l'hydrogène ou un groupe înférieur, sous la forme des acides libres ou de leurs saceavec des bases physiologiquement acceptables.
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Il est connu que des acides succinamiques du type A, en particulier du genre I et II, présentent des propriétés
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disgnoatiques avantageuses lorsque l'on pratique des cholari giographies orales. Leur pouvoir de résorption rapide rend possible un- cholarigiographie dite "rapide" et une bien meilleure visualisation des canaux cystiques . Ces indications étaient jusqu'à présent réservées aux préparations applicables
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par la voie intraveineuse, préparations qui ne sont relative- ment pas bien tolérées en comparaison avec les agents adminie- trablea par la voie orale.
Malheureusement, les composés du type A se sont encore révélés être relativement toxiques, si bien que leurs avantages diagnostiques n'ont pu être exploi- tés.
Parmi d'autres classes de composés que l'on a proposé d'utiliser comme agents de contraste biliaire administrables par la voie orale, en particulier les acides [gamma]-(2.4,6-triodo- 3-acylaminophénoxy) aliphatiques on sait aussi que les isomères individuels des composés obtenus par allongement de la chaîne, y compris ceux qui se formel par substitution des groupes-CO- et -NR-, possèdent environ la même activité physiologique en ce qui. concerne la toxicité et l'aptitude à se concentrer ou s'accumuler dans la vésicule biliaire.
Il est surprenant de constater à la lecture du tableau I que ces considérations ne s'appliquent en aucune manière à la substance I et aux composés isomères III à VII. La LD50 après: l'administration pérorale aussi bien que l'intensité de l'ombre biliaire changent de manière considérable. Les substances ;
IV, V et VI selon la présente invention possèdent à cet égard des propriétés particulièrement intéressantes. Les composés
IV et V sont de multiples fois moins toxiques que le composé I et se concentrent tout au moins aussi rapidement et aussi inten- , sivement que le composé I dans la vésicule biliaire.
Le compo- sé VI à bonne activité se distingue par une toxicité particu- lièrement faible. Le composé VI montre encore que la con- centration des préparations dans la vésicule biliaire n'impli- que pas la présence du groupement -N(alkyl)-CO-. La LD50 des substances V et VI selon la présente invention est nettement
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supérieure à celle observée pour l'acide Ó-(2,4,6-triodophé- noxy) -butyrique (tableau 1) cliniquement utilisa.
Les agents de contraste pour rayons X selon la présente invention s'administrent en comprimés, granulés, dragées, capsules, poudres, suspensions ou solutions préparées de ma- nière classique, sous forme des acides libres ou de leurs sels, en doses de 2 à 5 g pour un examen chez l'homme.
La préparation des composés s'effectue par des procédés connus en soi, par réaction de m-nitroaniline, avec, par exem- ple, de l'anhydride glutarique, de l'anhydride ss-méthylgluts- rique, de l'anhydride méthylcynnamique, de l'anhydride ita- conique, de l'anhydride citraconique, de l'anhydride thylcin- namique, hydrogénation du groupe nitro en groupe amino, comme des doubles liaisons éventuellement présentes, provenant d'an- hydrides d'acide dicarboxyliques insaturés de départ, iodation subséquente et n-alkylation de groupe -CO-NH-. Il est parti- culièrement avantageux d'utiliser pour la préparation des com- posés de la présente invention l'acide itaconique de qualité technique.
Les exemples qui suivent illustrent la présente invention sans pour autant la limiter.
EXEMPLE 1
Un mélange.de 100 g d'acide N-méthyl-N-(2,4,6,-triodo- 3-amino-phényl) glutaramique (IV dans le tableau 1) et de 12 g d'ultra amylopectine est humidifié par 28 ml d'eau, On procède . ensuite à un tamisage, puis on sèche, on ajoute 1,0 g d e stéarate de calcium au produit granulé sec et on transforme celui-ci en comprimé contenant 0,5 g de substance active.
EXEMPLE 2
De l'acide N-méthyl-N-(2,4,6-triiodo.3-aminophényl)méthyl- succinamique (V dans le tableau I) est dissous en chauffent
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en la quantité calculée dans une solution mthanolique d'hydro- xyde de sodium. Lors du refroidissement jusqu'à 0 C, le sel
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de sodium se sépare sous,:forme d'aiguille? qui sont séparées par succion et séchées.
Le sel de sodium est introduit dans des capsules en géla- tine. Pour la préparation industrielle des capsules on mélange le sel de sodium à 45% d'une huile végétale.
EXEMPLE
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De l'acide N-méthyl-N-(2,4,6.trikdo-'-aminophényl)- méthyl succinamique (V dans le tableau I) est dissous dans de l'eau dans un petit excès de lessive sodique. Par l'addition d'une solution aqueuse de chlorure de calcium on provoque la précipitation du sel de calcium difficilement soluble. Ce produit est séparé par succion, lavé avec un peu d'eau et séché.
10 g du sel de calcium réduit en poudre sont intimement mélangés à 17 g de sucre en poudre. On ajoute alors 2 g de Tinct. Aurantii ( 1 goutte d'huile de citronelle sur 20 g de Tinct. Aurantii) et 8 gouttes d'Admovon à 10 %, puis on procède à un nouveau broyage et on fait passer le produit à travers un tamis possédant des mailles de 0,315 mm. On intro.. duit dans un flacon à large col de 30 à 50 mm une quantité du mélange correspondant à 3 g de sel de calcium.
La bouteille doit être remplie par de l'eau et vigoureusement secouée avant d'utiliser son contenu.EXEMPLE 4- 1> EXEMPLE 4'
A partir d'acide N-(2,4,6-triiodo-3-aminophényl).-p-méthyl- glutaramique (VI dans le tableau 1), on prépare un produit en granules de la manière décrite à l'exemple 1, à partir duquel on prépare des noyaux par compression. On enrobe ces noyaux
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dans une cuvette de dragéfication d'un enrobage de sucre.
Les nouvelles substances actives selon la présente invention peuvent se préparer, par exemple, selon les procédés suivants :
0,1 mole de menitroaniline et 0,1 mole de l'anhydride d'acide dicarboxylique en question sont portée à l'ébullition au reflux pendant 10 à 30 minutes dans une quantité telle d'acétone en ébullition que tous les produits passent en solu- tion à la fin. On ajoute ensuite du benzène et on laisse le cristallisation s'opérer.
Rendement :60 à 93 % par rapport à la théorie d'acide
N-(m-nitrophényl-méthylsuccinsmique, point de fusion 150 ; -itaconamique, point de fusion 153-154 C avec formation de mousse ; -citraconsmiquee point de fusion 158 C avec formation de mousse; -éthylsuccinamique, point de fusion 130 C; -gluts- ramique, point de fusion 156 à 157 C; -ss-méthylglutaramique, point de .fusion 136 Ce dydrogénation et iodation: a) 200 g du produit d'addition précédemment obtenu sont dissous dans 2 à 4 1 de méthanol à l'aide d'ammoniac concentré à pH de 7 à 8.
Après addition de 100 g de nickel de Raney humecté de méthanol,on procède à l'hydrogénation à 50 C et à la pression atmosphérique jusqu'à ce que la quantité théoriquement cal- culée d'hydrogène ait été absorbée (la double liaison des acides! insatur és présents est simultanément saturée), on chasse prati- quement tout le méthanol par distillation classique, on dissout le résidu dans 35 1 d'eau, on acidifie avec de l'acide chlorhy- .drique jusqu'à obtenir un pH de 1 et l'on iode avec une solution' de 2 mm NaC1. ICI contenant une excès de 5 à 10 % d'iode par rapport à la quantité calculée pour l'introduction de 3 atomes d'iode
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dans le noyau.
On introduit ensuite goutte à goutte un tiers de cette solution en l'espace de 15 minutes, on agite alors pendant 30 minutes, puis on introduit le second tiers de la solution en l'espace de 15 minutes et on poursuit l'agitation pendant une heure encore pour finalement introduire le dernier tiers à nouveau en l'espace de 15 minutes et chauffer ensuite à 80 C pendant 2 heures. Après refroidissement on isole le produit iodé foncé de la manière classique.
Rendement :75 à 90% de produit brut par rapport à la théorie. b) 8,0 à 10,0 g du produit d'addition susmentionné sont dissous dans 100 ml d'eau à l'aide d'ammoniac à un pH de 7 à 8. Après addition de nickel de Raney on procède à une hydrogénation dans un autoclave secoueur à une température de 50 C et sous une pression d'environ 100 atmosphères. On sépare ensuite le nickel par succion, on remplit le récipient a vec de l'eau jusqu'à obtenir un volume de 1,6 litre et l'on procède à une iodation comme décrit en a) ci-dessus.
Rendement : 89 à 97% d'un produit brut foncé par rapport à la théorie.
Les acides N-(2,4,6-triiodo-3-aminophényl)-mthyl succi- namiques obtenus au départ d'acide N-(m-nitrophényl)-méthyl- succinamique, -itacocaamique et -citraccnamique. possèdent un point de fusion (237 C avec décomposition ) et un point de fusion mixte identique après recristallisation dans un mélange de diméthyl formamide et d'acide acétique (petites aiguilles brunes) et précipitation dans de l'ammoniac méthano- lique avec utilisation de charbon activé. La constitution adoptée VIII (tableau I) est confirmée par le fait que de l'aniline donne avec de l'anhydride méthylcinnamique un acide N-phényl-méthylauccinnamique vraisemblablement analogue comme
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produit principal, produit dont la structure est connue avec certitude.
Ce fait est aussi vrai pour le composé VII (tableau 1) possédant un point de fusion de 215 à 216 C avec décompo- sition, après recristallisation dans un mélange de diméthyl formamide et d'acide acétique (aiguilles).
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L'acide N-(2,4,6-triiodo-3-aminophényl)-glutaramique est recristallisé dans de l'acide acétique à l'aide de charbon activé, et l'on obtient ainsi de longues aiguilles brunâtres possédant un point de fusion de 223 à 225 C avec décompo- sition .
Le composé VI brut (tableau I) est précipité dans une solution aqueuse-méthanolique d'ammoniac à l'aide de charbon activé (bâtonnets), et possède alors un point de fusion de 210 à 213 C.
N-alkylation :
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25 g d'acide N-(2,4,6-triiodo-3-aminophfnyl)-glutaro- mique ou -méthylsuccinamique sont dissous dans 66,2 ml d'une solution aqueuse contenant 10 % d'hydroxyde de sodium, 16,6 ml d'eau et 40 ml d'acétone. On ajoute ensuite goutte à goutte, en l'espace de 5 minutes, 5,95 ml de sulfate de diméthyl ou une quantité équivalente de sulfate de diéthyle et l'on procède ensuite à une agitation de 16 heures.
La solution homogène est diluée par de l'eau et précipitée par addition d'acide chlorhy- drique. La r ésine ( 29 à 30 g)est amenée à cristalliser par ébullition avec de l'acide acétique.
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Composé IV (tableau 1) : Point de fusion 169 C après recriotal- lisation dans de l'acide acétique, Composé V (tableau 1): Point de fusion 226 à 228 C, avec dé- composition après recristallisation dans un mélange de diméthylformamide et d'acide acétique (Petits prismes.).
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TABLEAU 1 I Essai d'activité A après administration orale à un chien
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C02 'H, Composés hD50 premier contraste contraste effets
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<tb> I <SEP> orale <SEP> contras- <SEP> maximal <SEP> maximal <SEP> secondaires
<tb> orale <SEP> te <SEP> après <SEP> après <SEP> de <SEP> la. <SEP>
<tb> heures <SEP> heures <SEP> vésicule
<tb>
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X Y Z ¯¯¯¯¯¯ ¯fif ¯ ¯ ¯ ¯ ¯ ¯ ¯ ¯ ¯ ¯ ¯ ¯ ¯ ¯]] ¯ ¯ ¯ ¯1#(E$ɵ ¯ ¯ ¯ ¯ ¯ ¯ ¯ ¯ ¯ ¯¯ ¯ ¯ ¯ ¯¯ [ ¯ xxx) -OH -NH-CO- -(CH 2)2- XX) Y500 3,5 6,o +(+j vomissements -OH -N{C3H7n)-CO- -(CH2) Il+). 950 1,5 7,0 - vomissements répét -NH 2 -N(C H 5)-rO- -(CH2)z- 1 650 1,0 bzz ++) vomiss.occasionnel -NH -CO-N{C2H5)- -(CH2)- 111 2500 2p5 8,0 T(tj pas de vomissement -NH 2 -N{CH3)-C0- -(CH 2)3- IV 1275 1,0 4,0 +++ nas de vomissement -NH -N(CH3)-CO- -CH 2-CH(CH3)- Y 3700 1,0 .,0 -n.
pas de vomissement -NH2 -NH-CO- -CH2 CH(CH3j-CH2- VI 6350 2,0 6,0 +++ pas de vomissement
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-NH2 -NH-CO- -CH2-CH{C2H5)- VII >2000 pas d'ombre vomissements bzz -NH2 -NH-CO- -CH -CH(CH3)- VIII 1>4000 pas d'ombre pas de vomisseaMit a 00 -P:H2 -N(CH3)-CO- -CH-CH(CH)-CH- il 2,0 4,0 +(+) pas de vomiss;:nt acide a-(2,4,6-triiodo-phénoxy)-butyrique 1800 2,0 7,0 +++ yomiss.mccaa.n'e., t) vcir i.Bekker et H.Cassebaum, Lie Pharmazie 18,642,1963;
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<tb> xx) <SEP> H. <SEP> Cassebaum <SEP> et <SEP> K.Dierbach, <SEP> Die <SEP> Pharmazie <SEP> 16, <SEP> 389 <SEP> (1961)
<tb> xxx) <SEP> Mesure <SEP> plus <SEP> ancienne <SEP> avec <SEP> autres <SEP> animaux <SEP> voir <SEP> xx)
<tb> +) <SEP> Brevet <SEP> de <SEP> la <SEP> République <SEP> Démocratique <SEP> allemande <SEP> 48 <SEP> 600;
<SEP> ++) <SEP> Brevet <SEP> Autrichien <SEP> 239 <SEP> 960.Kl.30 <SEP> f,6;
<tb> +++) <SEP> DAS <SEP> 1 <SEP> 085 <SEP> 648 <SEP> (+++ <SEP> signifie <SEP> une <SEP> très <SEP> bonne <SEP> ombre <SEP> biliaire).
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