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"Procédé de préparation, de nouveaux
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2.ami noznéthyl.,2, 3.dihydro-be nz of'ura.nne a"
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;La présente invention ooncerne la px'êpa:t'o.t10D. de nouveaux lesT4pWp6ilJidAO V3.nlWay r 41,d,dlMiAdT4IVMeb'4A4VCd de formule g6n6rale 1
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da!UI r laque3.:1.e RI ep:t'6KieQtl un radical aromatique Óu un xd. .
6al d'une nature aromatîquet chlicun des garouPoo ale, et 0.1 2 x6, des rad10âux a10011es inf4P10uPS et 8épaan les atomes d'azote par deux atomes do'oarbone, chacun des s;vmboles Ra et R3 xxav d 1'hydrogène ou
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un radical alcoyle inférieur, tandis que Ph représente un
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radical 1,,2-ph.èa;
l'invention concertie également les
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coapooôs rjuai:>rn<.izrei di c.c no;,,vi;:ix,2-(4F-Ej-pipé>µzino)- ïM hyl-2 3"lro"b ns ûfur&nace< ' Le radical El de la formule 1 est, de prétérènoèt un. rad,ical Iùonocyclique aromotiqu.c ou un radical monocyclique
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d'une nature contenant, au maximum,.
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deux hétéro-atomes, de préférence dôH atomes d'azote, d'oxy*" gène et/ou de soufre, par >temple les radicaux phényle, pyridyle, furyle, thiényle, pyridazylet pyrimidyle, pyrazinyle, oxazinyle ou thiazinyle.
Ces radicaux sont Ma substitués ou substituas par un ou plusieurs substituants identiques ou dlf±érentb4 Ces substituants sont, pan exemple, des radai-
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eaux alcoyles inférieurs tels que les radicaux méthyle,
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éthyle, n- ou 1-pnopylo ou n- ou 1-butyle, des radicaux . nit...'co.t( c-u hydroxy ,HihÓr fis 1,311 que des 'ad1.:)B.UX alcoxy inférieurs, alcoyléne intârieur-cuoxy ou alcoyl inférieur** morcapto, par exemple métho.,,.y, 6thoxy, n- ou i-propoxy ou n- ou i-butoxy, méthylènQ-t;.oxy, méthylmezeapto ou éthyl- marce.pto, hydroxy éther.iM!} -;;OlH que les halogènes, par exemple le fluor, Io chlore ou le broMe, le eadical tri±luoP9- 1I1éth;yJ,e, nitro ou innino, ail pu:-tdculit!;!1' les radicaux dialoeyi. inférieur-amino, par exemple w,1I1GthyJJ.amino ou diéthylamiae, ou encore don radicaux àcyioJ, de préfé.feMtSa dos radioaux &lcsnoyl3 in:
±êrioul'f3 pue exemple les radicaux aOIt;11e propionylo ou butyryle. es :t'a.d.1IL\\1X:Rl pn4fÀrés SC)ut les radiôaux phényle, (alooyl inférieuMphésyles (aleoxy îbtéri9Ur)Rylea di-(alcoxy iaf trieur phnyleSi, (al6)eyla9 :Lnt'éI'ieud;t ox1) ....pl1én;ylês" < aloo;yl inrérieur.me>ivapto> phénylae, (halogaû)"phéttyle8, (tFifl'uoî'oathyl)'pb4ayle, (nitro)-ph6nyiot (dialooyl iM.fériaur.-.amiïio)-'phényl'38t (aléa" noyl in.f.ér1our)-phÓnylos, pyridylo, (alcoyl inNrioùr)pyridyloa, furylo, (aloo11 inf'Ór1oU1")..fur.ylos, 1:b:i.én;ylQ, (alcoyl înfèrïour)-thiényles, pyz.idazyle, (alcoyl inférieur )-
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pyridazyles, pyrimidyle, (alcoyl 3,néxieurj.-pyrimidyies.. pytazinylo, (alcoyl ,nârieurj:.pyraz.nyles, oxazinyle, '(alcoyl infr.ourj-oxaz.ny.QS, thiazinyle ou (alcoyl 3.ni'érieurjtbiaziny1os.
Les radicaux alcoylènes inférieurs alc et alc2 représentent; de préférence, 10 radical l,2-éthylène, mais également les radicaux 1,2-propylène, 1,2- ou 2,3-butylène, 1,2ou 2,µ-pôntyléne ou 3s4-locylna.
Les symboles R2 et R3 représentent} de préférence, l'hydrogène, mais également des radicaux alcoyles inférieurs, par exemple un radical alcoyle inférieur mentionné ci-dessus.
Le radical 1,2-phénylène Ph est non substitué ou substitué comme un radical R1. Le radical Ph correspond, de
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préférencot aux radicaux Ri substitués ou non substitués préférés.
Les composés quaternaires sont,do préférence, dos composés quaternaires d'alcoyles inférieurs ou d'aralcoyles, par exemple des composés quaternaires de méthyle, d'éthylo, de propyle, de benzyle, de 1- ou do 2-phényléthyle.
Les composés do la présente invention possèdent dos propriétés pharmacologiques intéressante. Outre leurs effets de blocage adrénergique, les nouveaux composés exercent principalement des effets hypotensifs que l'on peut déceler: dans dos essais sur animaux, par exemple sur des mammifères tels que.les chiens auxquels ils sont administrés par voie
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orale en une dose comprise entre environ 0,1 et 15 mg;kg/jour, de préférence entre environ 0,3 et 3 mg/kg/jour, en particulier on une dose unitaire d'environ 0,4 à 1.,? mg/kg/jour.
En conséquence, les nouveaux produits obtenus par le procédé de la présente invention peuvent être employés comme agents anti-hyportonsifs, par exemple dans le traiteront de l'hypor- tonio essentielle, les états vasospasmodiquos et la toxémie @
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do la grossesse.
En outre, les produits de ce procédé peuvent être employés comme produits intermédiaires pour la préparation d'autres composés intéressants, en particulier les com-
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posés pharmaaolosiquement actifs, Sont particulièrement int6roOBonts du point do vuo de leurs propriétés anti-hypertensives, los composés de formule I, dans laquelle R1 représente un radical phényle,
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(alcoyl inférieur)-phényle, (alcoxy inférieur)-phényle,
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di-(alcoxy inf4rieur)-phônylo, (alcoylèno intériour-dioxy)ph6nylo,'(alcoyl înférieur-morcapto)-phényloq (halogéno)-
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phényle, (trifluorométhyl)-phényle, (nitro)-phényle, (di-
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alCOyWnfér,aur. amino)-phdny.cs, (alcanoyl inférieur )-phényle, pyridyle, (alcoyl infriaur)-pyrïdy.c, furyle, (alcoyl infé- ',x.pür)urylQ' thiényle, (alcoyl .ncxiour)-thinyla pyrida-.
zyle, (alcoyl infér16ur)-pyridazyle, pyrimidyle, (alcoyl 7 .nriaur)-pyrimidylc 'pyrazinyle, (alcoyl 1nf'rieur)-pyrazinylo, oxazinylo, (alcoyl intricur)-oxaz1nylo, thiazinylo ou (alcoyl inférieur)-thiazinyle, chacun des groupes aie., et a102 représentant un radical alooylène inférieur et séparant
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les atomes d'azote par doux atomes do carbone, chacun des,
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symboles Rc et R représentant de l'hydrogène ou un radical alcoyle inférieur, tandis que Oh représente un radical 1,2phényléne, (alcoyl infEriaur)--1 a2-phénylne' (alooxy infé-' r.aur)-.3.,2-phény7.nQ, di-(alcoxy inférieur)-1#2-phénylèneg (a7.csylëna .nfériour-dioacy-1,2-phényl.èna (alcoyl inférieur-.
mercaµ%o)-1,2-phényléno, (halogéno)-1,2-phénylènet (trifluoro méthyl)-1,2-phényléne, (nitro)-1,2-phényléne, (di-alcoyl înférieur-amîno)-192-phényléne ou (alcanoyl inférieur)-1,2phény1ène, leurs composés quaternaires d'alcoyle inférieur et do phnyl-.alco fle inférieur,'mais également dos composés do formule I, dans laquelle nl représente un radical phényle, (alcoyl infénieur)-ph6nyle, mono- ou di-(alooxy inférieur)-
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phényle, (alooyl inférieur-imercapto)"phénylet (halogéno)phényle, (trltluoro#êthyl).phényle.
(alcanoyl inférieur)phényle, pyridyle ou (alooyl infér1eur)-pyridyle, chacun des groupes aloi et alc2 représentant un radical 1,2-éthylène, chacun des symboles R2 et R3 représentant de l'hydrogène ou le radical méthyle et Ph représentant un radical 1,2-phény'-
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lène, (alcoyl intérieur)-1,2-phénylène, mono- ou di-(alcxy LnfénieuP)-1,2-phényléno, (alcoyl inrrieur-meroaptç)-lt2phénylène, (halogéno)-1,2-phényléne, (tri!luorométhyl)-1,2phênylène ou (alcanoyl intérieur)-1,2-phênylèneSont particulièrement importants en ce qui concerne leurs effets anti-hypertensifs, les composés de formule If:
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dans laquelle chacun des symboles R4 et R5 représente de l'hydrogène, le radical méthyle, méthoxy, chloro ou acétyle,
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principalement la .-(?méthoxy-.phénl)-l+-(5..méthOxr-23. dihydro-2-benzofuryl)-méthyl-pipénazine'nacémique et ses formes d et 1 optiquement actives. Chez des chiens normaux ou atteints d'hypertension d'origine rénale, lors d'une administration orale ou lors d'une application dans la lumière de l'intestin grêle, en une dose préférée de 0,3 à
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5 mgjkg/,our, ces composés exercent des effets hypotensifs remarquables.
On prépare les nouveaux composés par des méthodes connues en soi, par exemple (a) On condense des composés de formules :
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dans lesquelles un des symboles X et Y représente un groupe hydroxy estérifié réactif ou un groupe bis-(ss-hydroxy-alcoyl inférieur)-amino estérifié réactif et l'autre représente'le Groupe de formule:
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ou la groupe amine primaire, X et Y ensemble ne,contenant que deux atomes d'azote ou b) on fait réagir des composés de formula :
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dans lesquelles chacun des symboles Z1 et Z2 représente un groupe hydroxy estérifié réactif ou c) dans des composés de formule ;
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dans laquelle chacun des groupes alc3 et alc4 représente un radical alcoylène inférieur ou alcanoyle inférieur et T représente un radical alcoylidène inférieur, un radical
1-hydroxy-alcoylidène inférieur ou carbonyle ou, dans leurs dérivés 2-déhydro, contenant au maizla un groupe carbonyle dans alc3, alc4 et T, un groupement hydroxy-méthylène dans
T et/ou un atome de carbone quaternaire en position 2, on réduit ces groupements en méthylène ou méthylidyne et, lorsqu'on le désire, on transforme un composé libre obtenu,
en ses sels ou ses composés quaternaires, ou on transforme
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un sel obtenu ou un composé quaternaire en un compose libre et/ou, lorsqu'on le désire, on sépare un mélange d'isomères obtenu en ses différents isomères et/ou on transforme un composé obtenu on un autre composé suivant l'invention.
Un ester réactif des alcools mentionnés dans les réactions a) et b) est, par exemple, un ester d'un acide minéral ou d'un acide sulfonique, par exemple l'acide sulfu- rique, l'acide méthane-sulfonique, l'acide éthane-sulfonique ou l'acide p-toluène-sulfonique, de préférence un ester d'un hydracide halogéné, par exemple l'acide chlorhydrique ou l'acide bromhydrique. Un ester réactif d'un phénol mentionné sub a) est, de préférence, un ester de l'acide fluorhydrique ou chlorhydrique.
Los réactions précitées sont effectuées suivant des méthodes connues en soi, en présence ou en absence do diluants, de préférence dans des diluants qui sont .inertes vis-à-vis des réactifs et qui dissolvent ces derniers, dos catalyseurs, des agents de condensation ou dos agents de réduction et/ou dans une atmosphère inerte,avec refroidissement, à la température ambiante ou à des températures élevées, sous pression normale ou sous forte pression. Los agents do condensation sont employés, en particulier, dans la réaction des esters réactifs précités pour fixer les acides formés.
Ces agents do condensation sont dos matières basiques,par exemple los alcanolates inférieurs ou les carbonates de métaux alcalins ou alcalino-terreux, ou encore dos bases azotées organiques, par exemple la pyridine ou la collidine, de préférence les amines aliphatiques tertiaires, par exemple les tri-alooyl inférieur-amines toiles que la triéthylamine.
La réduction des groupes carbamoyles est effectuée conformémont à la réaction c),de préférence avec des hydrures complexes de métaux légers tels que les hydruros ou les borohydrures de
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métaux alcalins et d'aluminium, par exemple l'hydrure de lithium-aluminium, ou par réduction électrolytique. L'élimi- nation d'un groupe hydroxy ou d'uno double liaison dans la réaction c) est effectuée, do préférence, avec de l'hydrogè- ne,'en préschce do catalyseurs d'hydrogénation, par exemple des catalyseurs de platine ou de nickel. '
Les composés obtenus peuvent être transformés en autres composés suivant l'invention conformément à des métho- des connues on soi.
C'est ainsi que, par exemple, on peut réduire un groupe nitro d'un produit en un groupe amino ou introduire un groupe nitro par nitration, par exemple par traitement avec de l'acide nitrique dans des conditions an- hydres ou par traitement de nitrates avec des acides forts, par exemple l'acide trifluoroacétique. Dos groupes acyles, peuvent être introduits suivant la réaction de Friedel-Crafts, notamment par réaction avec des halogénuros d'acides en pré- . sonco do chlorure d'aluminium. Un groupe amino primaire d'un produit du procédé pout être substitué par le radical d'hydro- carbure correspondant par réaction avec un ester réactif d'un alcool.
Toutefois, par la réaction de Sandmoyer, on peut également échanger le groupe amino par un groupe hydroxy ou . un halogène. C'est ainsi que, par diazotation et hydrolyse du groupe diazonium obtenu, on peut échanger le groupe amino par un groupe hydroxy ou le remplacer par un atome d'halogène lorsqu'on chauffe les halogénures ou les tétrafluoroborates de diazonium, do préférence, en présence do poudre do cuivro ou des halogénures cuivreux. Les aminée tertiaires obtenues peuvent être quaternées, par exemple par réaction avec des halogénurcs d'alcoylo inférieur ou des halogénuros d'aralcoyle, par exemple avec les chlorures, les bromures ou les iodures correspondants.
Suivant les conditions du procédé et suivant les
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matières premières, on obtient le produit final sous forme libre ou sous forme do son sel d'addition aoido, cette forme rentrant également dans le cadre de l'invention. C'est ainsi que, par exemple, on peut obtenir des sels basique;, neutres, acides ou mixtes, éventuellement également leurs hémihydrates, monohydratos, sesquihydrates ou polyhydratos.
Los sels d'addition acide dos nouveaux composes peuvent ôtro transformés en composés libres do façon connue en soi, par exemple avec des agents basiques tels que les alcalis ou les échangeurs d'ions, D'autre part, la base libre obtenue peut former des sels avec dos acides organiques ou inorganiques', Pour préparer des sels d'addition acide, on emploie, on particulier, des acides pouvant être utilisés on thérapeutique, par exemple de? acides minéraux tels que les hydracides halogénés, l'acide sulfurique, les acides phosphoriques, l'acide nitrique ou l'acide perchlorique, les acides carboxyliques ou sulfoniques aliphatiques, alioyoliques, aromatiques ou hétérocycliques tels que l'acide formique, l'acide acétique,
l'acide propionique, l'acide succinique, l'acide glycolique, l'acide lactique, l'acide maliquo, l'acide tartrique, 1-'acide citri- que, l'acide ascorbique, l'acide maléique, l'acide hydroxy- maléique ou l'acide pyruvique, l'acide phényl-acétique, l'acide benzoïque, l'acide p-amino-benzoïque, l'acide anthra- nilique, l'acide p-hydroxy-benzoïque, l'acide salicylique ou l'acide p-amino-salicylique, l'acide ombonique, l'acide niootinique, l'acide méthane-sulfonique, l'acide éthanesulfonique, l'acide hydroxyéthane-sulfonique,l'acide éthy- lène-sulfonique,
les acides halogéno-benzène-sulfoniques, toluène-sulfoniques, naphtalène-sulfoniques ou l'acide sulfa- nilique, la méthionine, le tryptophanne, la lysine ou l'argi- nine.
Ces sels ou d'autres sels des nouveaux composés tels
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que, par exemple, les picrates, peuvent également être employés pour purifier los composés libros obtenus on transfor- mant le composé libre en sols, en.. séparant ces derniers et on libérant à nouveau le composé libre des sols,
Par suite de la relation étroite entre le nouveau composé sous forme libre et sous forma do sos sois d'addition acide) dans la description ci-dessus et ci-après, l'expression "composé libre" englobe évidemment et opportunément les vols - d'addition aoido correspondants également.
L'invention concerne également los formes de réalisation du procédé suivant lesquelles on part d'un composé obtenu sous forme d'un produit intermédiaire à n'importe quelle étape du procédé, pour effectuer ensuite les étapes manquantes, ou encore los formes de réalisation suivant lesquelles on forme les matières premières dans les oonditions do la réaction, ou encore celles dans lesquelles on emploie les oomposants de la réaction éventuellement sous forme de leurs sels. C'est ainsi que, par exemple, dans les variantes a) et b), on peut employer les amines précitées sous forme de leurs sols de métaux alcalins, par exemple les sols do sodium ou de potassium.
Dans le procédé do la présente invention, on emploie, de préférence, des matières premières conduisant aux composés spécifiés initialement comme composés particulièrement utiles.
Les matières premières sont connues ou, si elles sont neuves, elles peuvent être préparées suivant dos méthodes connues en soi, par exemple d'une manière analogue aux procédés décrits dans les brevets américains n 3.070.60, 3.20.132 et 3.565.453. C'est ainsi que, par exemple, on peut obtenir une matière première de la réaction a) par condensa- tion d'un ester réactif d'un 2-(ss,#-dihydroxy-alcoyl inférieur)-phénol, on présence d'alooolatos do métaux alcalins, .
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ou par réaction d'une pipérazine N-non substituée ou d'une
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bia-(P-halogéno-alcoyl)-amine avec un ester réactif d'un 2-hydroxyméthyl-2,-dihydro-benzo!uranne.
La matière première employée dans,la variante b) du procédé pout être préparée
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"-.-. ¯,¯ ¯¯ par condensation d' une N-<halog.a0-¯;\;I:-i; .- : . r s .4¯ - -..- .-* --amino-méthyl-293-d3.hyârobenzouranno primaire d'une manière analogue à celle de la réaction a). La matière première mentionnée dans la réaction c) peut être obtenue, par exemple,
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on faisant réagir un ha.ag6nuro de ..bcnzouray.o ou un halogénure de 1-(2-benzofuryl)-alooylo inférieur ou d'un 2-alcanoyl-benzofuranno, ou encore leurs dérivés 2,,-dihyâro, avec une 1--R1-pipôrazino ou une .-Rl-mona- ou -dioxo-pipéra- zine, ou encore leurs sels métalliques dans lesquels R1 a la signification indiquée ci-dos sus.
Les matières premières ou les produits finals qui sont dos mélanges d'isomères, peuvent être séparés on leurs différents isomères par dos méthodes connues on soi, par exemple par distillation fractionnée, cristallisation et/ou chromatographie. Les produits racémiques peuvent également être séparés en antipodes optiques, par exemple par séparation de leurs sels diastéréoisomèros, par exemple par cristallisation fractionnée dos d-,ou 1-tartrates, dos d- ou 1-mala-
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tes, dos d- ou 1-manàéiates ou des d- ou 1-camphoeulfonateos
Les nouveaux composés peuvent être employés comme médicaments, par exemple sous forme do préparations pharmaceutiques pour la médecine humaine, ces préparations contenant ces composés avec des matières supports pharmaceutiques, organiques ou inorganiques,
solides ou liquides convenant pour l'administration entéralo, par exemple l'administration orale ou parentérale, Pour former ces préparations, on emploie
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dos matières qui ne réagiasont pas avec les nouveaux composé a, par exemple l'eau, la gélatine, le sucre, par exemple le lac-
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tose, le glucose ou le sucra de canne, l'amidon, l'acide stéarique, le stéarate de magnésium, le stéarate de calcium, l'alcool stéarylique, le talc, les huiles végétales, les alcools benzyliques, la.gomme, les polyalcoylènes-glycols ou d'autros supports connus de médicaments.
Les préparations pharmaceutiques peuvent se présenter, p'ar exemple, sous forme de comprimés, de dragées ou de capsules, ou encore sous des formes liquides telles que les solutions, les suspensions ou les émulsions. Eventuellement, on les stérilise et/ou elles contiennent des substances auxiliaires telles que des agents de conservation, des agents de stabilisation, des agents mouillants ou des agents émulsifiants, des matières colorantes ou aromatisantes, ainsi que des sels en vue de,modifier la pression osmotique ou des agents tampons. Oes préparations peuvent également encore contenir d'autres matières thérapeutiquement utiles. Les préparations pharmaceutiques sont préparées suivant des méthodes connues en soi et elles contiennent environ 0,1 à 75 %, en particulier 1 à 50 % de la matière active.
L'invention sera décrite d'une manière plus détaillée dans les exemples suivants. Les températures sont indiquées en degrés Celsius.
Exemple
Pendant 24 heures, tout en agitant, on fait bouillir, à reflux, un mélange de 2-bromométhyl-5-méthoxy-2,3-dihydro- benzoturanne, do 4,05 g de 1-(2-chlorophényl)-pipérazine, de 3 g de carbonate de sodium anhydre et de 20 ml d'isoprQpanol.
Après refroidissement, on filtre le mélange de la réaction, on évapore le filtrat sous vide, on dissout le résidu dans de l'éther, on lave la solution avec de l'eau et on l'extrait avec de l'acide chlorhydrique à 5 %' On refroidit la solution aqueuse, on filtre le précipité obtenu et on le recristallise
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dans de l'éthanol, On obtient le chlorhydrate de 1-(2-ohloroph6nyl)-4-(;-méthoxy-2,3-d1hydro-2-bonzoturyl)-méthyl-pipéra- zine de formule ;
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d'un point do fusion de 220 - 223 ..
Exemple 2
En partant de quantités équivalentes des matières correspondantes, on prépare les composés suivants d'une maniè- re analogue au procédé décrit à l'exemple 1. Si le produit obtenu ne cristallise pas dans l'extrait aqueux, on l'isole alors de la manière suivante la solution aqueuse acide est rendue basique avec de l'hydroxyde de sodium, puis on l'extrait - avec de l'éther, on sècho l'extrait,puis on le filtre et l'évaporé. Lorsque cola est nécessaire, on recristallise le résidu comme indiqué ci-après. On obtient la base libre.
On dissout oelle-ci dans de l'éthanol, on acidifie la solution
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aveo de l'acide chlorhydrique éthanolique et l'on vecristalli- se les chlorhydrates ainsi obtenues éventuellement dans de l'éthanol
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a) la 1-phényl-4-(5-néthoxy-2,3-dihydro-2-benzofunyl)méthyl-pipérazine, 'PoIl. l-..17 (dans de '.sapropaao.)' dont le dichlorhydrate fond à 234-235 , b) la l-(2-méthyl-phényl)-4-(5-méthoxy-2,3-dihydro-2- benzofuryl)-méthyl-pipérazine dont le dichlorhydrate.fond à. 228-230 , .
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a) la 1-(2-méthoxy-phényl)-4-(5-méthoxy-2,5-dihydro-2- ' benzofur,Yl)-méthyl-p1pérazine, PoF. 81"-85", dont le diohlor-. hydrate fond à 210-212 , d) la 1-(4-méthoxy-phényl)-4-(5-méthoxy-2,µ-dihydro-2- benzofuryl)-méthyl-pipérazine, P.F.
90-94 , dont le dichlorhy-
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drate fond .à 220-22; , e) la É-(2,6-diméthoxy-phényl)-4+(,5-nithoxy-2,µdihydro-2-bensofuryl)-methyl'-piporazine, dont le dïchlorhy. drnte fond 195-20Q , f) la 1-(4-ohlo ophényl)-4-(µ-méthoxy-2,µ-dihydro-2bonzoturyl)-m6tliyl-pipérazinel P F* 10Q-l0E6 G, dont le dichlorhydrate fond à 220-225", ,g) la l-(2'-ohlorophënyl)-4-(5-.méthyl-2,3-'dihydyo-2benzotur.y1)-mthyl-pipérazinet dont! le chlorhydrate fond à 215-219 , Exemple 3
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Pendant 4 heures, dans un tube acellét@on chauffe, à environ 150, un mélange de 5tl g de 2' mb romométhyl-5-acétyl- 2,3-dihydro-benzofuranse,de 5t9 g de 1-phényl-pipérazine et de 30 ml d'éthanol.
On filtre le mélange réactionnel, on éva- pore le filtrat, on dissout le résidu.dans une quantité minimum d'ester acétique, on acidifie la solution avec de l'acide
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chlorhydrîquo dans de l'ester acétique et l'on recristallise le précipité obtenu dans de Ilisopropanol, On obtient le chlorhydrate de 1-phényl-4-(5-acé,tyl-2,µ-dihydro-2-benzofuryl)- méthyl-pipérazine de formule :
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d'un point de fusion de 204-205 .
On prépare la matière première de la manière suivantes
Tout en agitant) pendant 8 heures, on fait bouillir,
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. à reflux', un mélange de 95,2 g de 4-hydro-aoétophénone, de 84,7 g de bromure d'allyle, de 98 g de carbonate de potassium et de 150 ml d'acétone et on laisse reposer pendant une nuit à la température ambiante. On dilue le mélange réaotionnel
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avec 1000 ml d'eau, on l'extrait trois fois avec 350 ml d'éther, on le sèche, le filtre et 1'évapore, on distille le résidu et l'on recueille la fraction d'un point d'ébulli-
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tion de l12-l18 /0,? mm de Hg.
On obtient'la 4-ellyloxy- acétophénone.
Pendant 1 1/2 heure, sous une atmosphère d'azote,
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on chauffe 109 g do --al.ly.oxy-aaftaphrrnonc: ; 'ï=5 .
Ensuite, on ajoute, 153 ml d'anhydride acétique, on fait bouillir le mélange réactionnel à reflux pendant 3 heures, on l'évaporé et le distille. On recueille la fraction d'un
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point d'ébullition do 12µ-12µ /0,5 mm de Hg. On obtient la µ-allyl-4-acétoxy-acétophénone.
En une période do 2 heures, on fait réagir un mélange de 103 g de 3-allyl-4-acétoXy-acétophénone et de 350 ml de sulfure de carbone avec 75,1 g do brome,à une température comprise entre -5 et 0 . On évapore le mélange réactionnel sous vide, on dissout le résidu dans 500 ml d'éther et on laisse reposer la solution pondant 2 1/2.jours on glacière.
On obtient la 3-(2,3-dibromo-propyl)-4-acétoxy-acétophénone que l'on emploie sans autre purification.
On dissout 179 g de ce produit dans 500 ml d'éthanol et, tout en agitant, on fait réagir la solution goutte à goutte avec une solution préparée à partir de 11 g de sodium ot do 475 ml d'éthanol. Ensuite, pondant 1 heure, on fait bouillir le mélange à reflux, on le refroidit, le filtre et l'on évapore le filtrat. On absorbe le résidu dans 1000 ml d'eau, on extrait la solution avec de l'éther, on sèche l'extrait,on le filtre, on l'évapore, on distille le résidu et l'on recueille la fraction d'un point d'ébullition de
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170%,05 mm de iig. On obtient le 2-bnomonéthyl-5-acétyl-2,3dihydro-banzoturanne.
D'uno manière analoguo, on partant de la 2-hydroxy-
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acétophénone, on obtient le 2bromQméthy9.r?-aaétyl-,3-dihy. dro-benzofurànne d'un point d'ébullition de 147-1500/0,05 mm de Hg.
Exemple 4
Pendant 4 heures, dans un tube scollé, on chauffe, à
EMI16.2
150 , un mélange de 5,1 g de 2.'bromomthy.-7-actyl-.l;dihydro-benzofuranno, de 5,9 S da 1-phényl-pipôrazine et do 30 ml d'éthano'l< Ensuite, on évapore le mélange réactionnel, ,on absorbe le résidu dans 200 ml d'éther, on filtre le mélange, on lave la filtrat avec do l'eau, on le sèohe, le filtre et l'évapore. On absorbe le résidu dans une quantité minimum d'ester acétique, on acidifie la solution avec de .1'acide'chlorhydrique dans de l'ester acétique et l'on recristallise le précipité obtenu dans de l'éthanol* On obtient
EMI16.3
le chlorhydrate de 1-hény2.-4.(7-aeétyl.2'3.-dihydro--bonza 'ury.métùyh.iprazinc de formule :
EMI16.4
d'un point de fusion do 212-213 .
En partant do quantités équivalentes de matières premières correspondantes, on prépare les composés suivants d'une manière analogue :
EMI16.5
a) le chlorhydrate de 1-(2-mêthyl-phênyl)-4-(?-aoétyl- 2$3-dihydro-2-bonzoluryl)-mèthyl-pipérazîne d'un point de fusion de 242-244 , b) le chlorhydrate de 1-(5-méthyl-phényl)-4-(?-aaétyl- 2t3-di'hydro-2-bonzofuryl)-méthyl-pîpèrazine d'un point de fusion de 189-190 , le) le chlorhydrate de l-'(2-ohlorophényl)-4(7-acétyl 2,3-dih7dro-2-bonzotu.ryl)-m6thyl-pipérazîne d'un point de
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fusion do .9-240 .
Exemple 5
Tout on agitant, pendant une nuit, on fait bouillir',
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à reflux, un mélange do 1,9 g do -aminométhy..--acétyl-2,â-dîhydro,-benzoluranne, de 2 g de N,IJ-bis-(-oh7.aréthyl.j.-an.l.- ne, de 4 g de carbonate de potassium et de 50 ml d'éthanol.
Ensuite), on filtre le mélange réactionnel à chaud, on lave le résidu avec de l'éthanol et l'on évapore le filtrat sous vide. On absorbe le résidu dans de l'ester acétique, on aci- difie la solution avec de l'acide chlorhydrique dans de l'ester acétique et l'on recristallise le précipité obtenu dans do l'isopropanol. On obtient le chlorhydrate do 1-phényl-
EMI17.3
4-(5-acétyl-2,µ-dihyoo-2-benzofoeyl)-méthyl-pipénazine d'un point de fusion de 203-204 . Le produit est identique à celui de l'exemple 3.
On prépare la matière première do la manière suivan- to :
Pendant 10 heures, on'fait bouillir, à reflux, un mélange de 2,55 g de 2-bromométhyl-5-acétyl-2,3-dihydrobenzo- furanne, de 1,86 g de phtalimide-potassium, d'un cristal
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d$iodure de potassium et de 10 ml do diméthyl-1'ormamide.
On verso le mélange réactionnel sur de la glace, on extrait le mélange avec du chloroforme, on lave l'extrait avec de l'hydroxyde de potassium aqueux, de l'acide chlorhydrique 0,5 N et de l'eau, puis on le sèche et l'évapore. On absorbe le résidu dans une solution de 2 ml d'hydrate d'hydrazine dans 20 ml de méthanol et, pondant 3 heures, on fait bouillir le mélange à reflux.
On refroidit le mélange réactionnel, on l'acidifie avec de l'acide chlorhydrique concentré, puis on le fait à nouveau bouillir à reflux pendant 30 minutes et on le filtre* On évapore le filtrat sous pression réduite, on absorbe le résidu dans de l'eau, on rend la solution basique
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avec do l'hydroxyde de potassium aqueux et on l'extrait avec
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de l'ôthor. On sécha l'extrait, on le filtre et l'évaporé. On obtient le 2-aminÉ-mé%hyl-5-a9étyl-2,µ-dihydro benaofUTanne que l'on omploie sans autro purification.
±*±ce 6 -Tout en'agitant, pondant une nuit, on fait bouillir)
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à reflux, un mélange do 3,1 g do N-phényl-X'-(?-açétyl-2,3dihydro-'2-bcnzofuryl)-!aéthyl-éthylène'-diamine do 1188 g de bromure d'éthylène, do 4 g de carbonate do potassiup, do 3.0 ml de n-.b.ztaao. et d'une goutte d'eau.
On filtre le mélange rationnel à chaud, on lave le résidu avec de l'éthanol et l'on évapore le filtrat. On absorbe le résidu dans do l'ester acétique, on acidifie la solution avec de l'acide .chlorhydrique dans do l'acide acétique et l'on recristallise le précipité obtenu dans do l'éthanol* On obtient la 1-phényl'
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4.(,.aodty5,-2, ,..dihyâro-2..banzotury, )-méthyl-pipérazino d'un point de fusion do 210-212 . Le produit est identique celui do l'exemple 4.
On prépare la matière première de la manière suivante
Pendant 10 heures, on maintient au bain-marie' dans
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un tube scellé, un mélange de 1,36 g de B-phényl-éthylènediamine, de 2, 55 g do 2-bromométhyl-7-acétyl-2e3-dihydro- benzofuranne et de 15 ml d'éthanol. Ensuite, on évapora le mélange réactionnel, on pend le résidu basique avec do l'hy- droxydo de potassium aqueux, on extrait avec du benzène, on .sèche l'extrait et on l'évapore. On obtient la N-phényl-N'-
EMI18.5
" .aotyl--2, ..dihydra.-.benzofuryl )-mêthy..éthylèned3,amine que l'on emploie sans autre purification.
Tout en agitant, on ajoute goutte à goutte une solu-
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tion de 16, g de l'-phényl-4-(5-méthoxy-2,3-dihydro-2-benzo-
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funoyl)àpipénazino dans 100 mi de tétrahydrofuranne à un mélange de 2,5 g d'hydrure de lithium.aluminium et de 500 ml
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de tétrahydrofuranne. Ensuite, pendant'une nuit, on fait bouillir le mélange réactionnol à reflux et, après refroidissement, on le fait réagir, dans l'ordre, avec 2,5 ml d'eau, 2 ml d'hydroxyde de sodium aqueux a 20 % et 9 ml d'eau. On filtre le mélange, on évapore le filtrat et l'on recristallise le résidu dans do l'isopropanol. On obtient la 1-phényl- 4-(5-méthoxy-2,3-dihydro-2-benzofuryl)-méthyl-pipérazine d'un point de fusion de 115-117 .
Le produit est identique à celui de l'exemple 2, a).
Exemple 8
Pondant 24 heuros, on fait bouillir, à reflux, un
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mélange do 6,17 g do 2bromométhyl-?-m6thoxy-2,3-dihydrobenzofuranno, de 5 g de 1-(2-ghlotophényl)-pipérazine, de 2,68 g de carbonata do sodium et de 30 ml d'isopropanol.
,Après refroidissement, on filtre le mélange réactionnel, on lave le résidu avec de l'eau, on le sèche et le recristal- lise dans do l'éthanol. On obtient la 1-(2-ohlorophényl)-4-
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(7-méthoxy-2,3-dihydro-2-benzofuryl)-méthyl-pipérazino do formule :
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d'un point de fusion de 96-100 .
Son chlorhydrate est obtenu à partir d'une solution éthanoliquo saturée que l'on acidifie avec do l'acide chlorhydrique dans do l'éthanol. P.F. :248-250 .
Exemple 9
Pendant 24 heures, on fait bouillir, à reflux; un
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mélange de 5g da -bromom6th.--mhox.2 3d,h;dr cbanc-
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furanne, do 4 g de 1-méthoxyphény.).-iprazino, de 2,8 g do carbonate do sodium ot de 0 ml s"isoxopazo7.. On refroi- dit le mélange réactionnel, on le filtre et lave le résidu avec de l'eau* On évaporo le filtrat, on absorbe le résidu dans de l'éther, on lavo une fois l'extrait avec de l'eau et on l'extrait avec de l'acide chlorhydrique à 5 %. On rend la solution aqueuse basique avec do l'ammoniaque et on l'ex- .trait avec de l'éther.
On lave l'extrait avec de l'eau, on le sèche, le filtre et l'évapore. On acidifie le résidu avec de l'acide chlorhydrique éthanolique, on filtre la matière cristalline et on la recristallise dans un,mélange d'éthanol et d'éther. On obtient le dichlorhydrate do 1-(2-
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mthoary-phényl ) ^4. c?-mthoacy.2 3.dihydro2-benzofuryl )-méthyl- pipérazine de formule
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d'un point de fusion do 200-203 .
En partant de quantités équivalentes do matières premières correspondantes) on prépare les composés suivants ! a) le chlorhydrate do 1-(3-méthoxy-phényl)-4-(5-
EMI20.4
môthoxy-2,3-dihydro-2-bonzofuryl)-méthyl-pipérazine d'un point de fusion de 211-214 (dans l'éthanol), b) le dichlorhydrate de 1-(3-chlorophényl)-4-.( mâthQac..'3=d3.hydro.2.-bonzofur9l)-méthyl-pipérazina d'un point de fusion de 213-214" (dans l'éthanol) et b) le chlorhydrate do h.(,â-d.méthoac,y.phnyl)45tathoxß.3adihydro--benofury.?..mthyx-pipraino d'un point do fusion de 182-190 (dans un mélango d'éthanol et d'éthor)..
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Exemple 10
Préparation de 10.000 comprimés contenant chacun 50 mg de la substance active.
Composants :
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Chlorhydrate de l-(2-chlorophényl)-4- (5-m ethoxy-2,3-dihydro-2-benzo furyl)méthyl-pipérazino 500 g
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<tb>
<tb> Lactose <SEP> 1706
<tb> Amidon <SEP> de <SEP> maïs <SEP> 90
<tb>
EMI21.3
Polyéthylàno-glyool 6000 90 g
EMI21.4
<tb>
<tb> Talc <SEP> 90 <SEP> g
<tb> Stéarate <SEP> de <SEP> magnésium <SEP> 24 <SEP> g
<tb> Eau <SEP> pure <SEP> q.s.
<tb>
Procédé
On tamise toutes les poudres avec un tamis à mailles de 0,6 mm. Ensuite, dans un mélangeur approprié, on mélange la matière active, le lactose, le talc,le stéarate do magnésium et la moitié de l'amidon* On mot le reste de l'amidon en suspension dans 50 ml d'eau et l'on ajoute .la suspension à une solution en ébullition de polyéthylène-glycol dans 50 ml d'eau. On ajoute la pâts obtenue aux poudres-mélangées et l'on transforme la masse en granules en ajoutant éventuel- loment une quantité d'eau supplémentaire.
On sèche les granules pendant une nuit à 35 ,on les fait passer à travers un tamis à mailles de 1,2 mm et on les transforma on comprimés (diamètre: 7,1 mm, avec. rainure médiane de découpage).
Exemple 11
Préparation do 160.000 comprimés contenant chacun 0,025 g de la substance active.
Composants :
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Dichlorhydrate de 1-(2-méthoxy-phényl - 4-(5-méthoxy-2,3-dihydno-2-benzofuryl -
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<tb>
<tb> méthyl-pipérazine <SEP> 4.000 <SEP> g
<tb> Lactose <SEP> ' <SEP> 28.289 <SEP> g
<tb>
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<tb>
<tb> Amidon <SEP> de <SEP> mais <SEP> 3.410 <SEP> g <SEP> @
<tb> Sucre <SEP> en <SEP> poudra <SEP> 2.800 <SEP> g
<tb>
EMI22.2
Silioo oo11odalc, 1.000 p
EMI22.3
<tb>
<tb> Acide <SEP> stéarique <SEP> (poudre) <SEP> 400 <SEP> g
<tb> Stéarate <SEP> de <SEP> calcium <SEP> 100 <SEP> g
<tb> Eau <SEP> pure <SEP> ' <SEP> q.s.
<tb>
Procédé
A travers un tamis à mailles de 1 mm, on fait passer dans un mélangeur, la substance active', le lactose, 2.500 g de l'amidon de mais, le sucre en poudre et la silice colloïdale, puis on les mélange lentement pendant 20 minuter On mot le reste de l'amidon do mais en suspension dans 1000 ml d'eau froide et on le transforme en pâte par addition progressive do 4.000 ml d'eau bouillante. En ajoutant éventuellement une quantité d'eau supplémentaire, on granule les poudres mélangées avec la pâte eci-dessus.
On tait passer la masse humide obtenue à travers un tamis à mailles de 4 mm et on la sécho à 38 sur des plaques jusqu'à une teneur en humidité do 2 - 3 %. Dans un broyeur à croisillon (tranchants dirigés vers l'avant), on tamise les granules à travers un tamis à mailles de 1 mm et on los traite avec de l'acide stéarique et du stéarate de magnésium (que l'on a préalablement tamisés avec un tamis à mailles de 0,8 mm), On mélange toute la masse pendant 20 minutes et on la presse en compri- més.
Exemple12
Pendant 24 heures, on fait bouillir, à reflux, un
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mélange de 5 g de 2-bromométhyl--méthoxy-2,dihydrobenzo.. furanne, do 3,35 g d.e 1-(2-pyridyi)-pipénazine, de 3 g de carbonate de sodium et do 35 ml d'isopropanol. On refroidit le mélange réactionnol, on le filtre et on lave la résidu avec do l'oau. On évapore le filtrat, on absorbe le résidu .
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dans de l'éther, on lave, une fois la solution avec de 1*eau et on l'extrait avoc do l'acide chlorhydriqup aqueux à 5 %.
On rend la solution aqueuse basique avec de l'ammoniaque et on l'extrait avoc de l'éthor. On lave l'extrait avec do l'eau, on le sèche, le filtre et l'évaporé. On recristallise
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le résidu dans do l'éther. On obtient la l-(2-pyridyl)'-4-(3méthoxy-2,3-dihydro-2-benzofuryl)-méthyl-pipérazino de for- mule !
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d'un point de fusion de 98-100 . Après recristallisation dans un mélange d'éthanol et d'éther, son dichlorhydrate à
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une molécule d' eau. t'ond 260263* (décomposition).
Exemple 15
On fait réagir une solution de 5,68 g de 1-(2-métho-
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xy-phényl)-4-(5-méthoxy-2,3-dihydro-2-bonzofuryl)-méthyl- pipérazine (exemple 2c) dans 20 ml d'éthanol chaud avec une solution de 2,4 g d'acide d-tartrique dans 40 ml d'éthanol chaud et on laisso reposer le mélange pendant une nuit dans un réfrigérateur. On filtre le précipité obtenu et on le recristallise 6 fois dans do l'éthanol. On obtient le d-tar-
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trate de d-.-2-méthoxy phényl)-4-(5-méthocy.-2,3dihyd.ro-2-. benzofuryl)-méthyl-pipérazine d'un point de fusion do 148-
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153 . à5 = +18,9 (24,5 mg/ml sulfoxyde de diméthylc).
On dissout 1,6 g de co produit dans une quantité minimum d'eau, on rend la solution basique avec de l'ammoniaque aqueuse et on l'extrait avec de l'éther. On sèche l'extrait, on le filtre et l'évapore sous vide. On obtient la d-l-(2-
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m éthoxy-phényl )..4- ( 5-mlthoxy-2, 3-dihydro-2-.'benx o ury7. )méthyl-pipérazine. fi Jµ5* -'-36)2" (38 mg/mi chloroforme). . On dissout 0,8 g do ce produit dans uno quantité
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.minimum d'éthanol et on acidifie la solution avec de l'acide chlorhydrique éthanolique. On filtre le précipité obtenu et on le recristallise dans de l'eau.
On obtient le chlorhydrate
EMI24.1
de d -méthoty-ghnyxa-44. hoxy-3-dhydro2-bno furyl)-méthyl-pipérazine de formule
EMI24.2
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d'un point de fusion do 35- '? . 25 go +52,0 (17,6 mg/ml sulfoxyde de d..méthy,a) .
Exemple 14
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-On fait réagir une 'solution do 2,34 g de l'-(2-méthoxyphÓnyl)-4-(5-méthoxy-2,3-dihydro-2-benzofuryl)-méthyl-pipéra- zino (exemple 2 ) dans 10 ml d'éthanol chaud avec 0,99 g d'acide 2 -tartrique dans 10 ml d'éthanol chaud et on laisse reposer le mélange dans un réfrigérateur pendant une nuit.
On filtre le précipité obtenu et on le recristallise dans de
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l'éthanol, On obtient Io .#tartrate de <-l-(2-méthoxy-' phény, )--(5-m éthaxy-2 3..âihydro-2-bcn2ofuryl )-méthyl pip érazine d'un point do fusion de 145-15a . DS ° -19,9 (23,3 mg/ml sulfoxyde de diméthyle).
On dissout 0,5 g de co produit dans une quantité minimum d'eau, on rond la solution basique avec-de l'ammonia- que aqueuse et on l'extrait avec de l'éther. On sèche l'ex- trait, on le filtre et l'évapore sous vide. On obtient la
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1G .-,¯(2-.méthocy phényl)-.4.-(5-méthoxy-2,3-dihydro- benzofuryl)m.éthyl-piQérazine. ."7D5 -35,7 (37,4 mg/ml chloroforme).
On absorbe 0,32 g de ce produit dans uno quantité minimum d'éthanol ot on acidifie la solution avec do l'acide chlorhydrique éthanoliquo. On filtre le précipité obtenu et on le recristallise dans de l'eau. On obtient le chlorhydrate
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de -1-(2-méthoxy-phényl)-4-(5-méthoxy-2,3-dihydro-2-bonzo-
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tur.rl).méthl1-pipéazine d'un point de fusion do 26-27 .
25 m '-49" 2e,3 mg/ml aul.toxydo do dim6thylo)# Exemple 15
Tout en agitant, pendant 48 heures, on fait bouillir,
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à reflux, un mélange de 32 g de 1-(2-méthoxy-phényl)-pipérasine, de 50 g de 'bromomëthyl.-mthca^,y..2'.d3hydrobono- furanno, do 24 g de carbonate du sodium ot de 400 ml d'iso- propanol, On filtre le mélange réactionnol, on évapore la filtrat sous vide, on absorbe le résidu dans de l'éthor, on lave la solution avec de l'eau et on l'extrait avec do l'acide chlorhydrique à 5 %.
La solution acide est rendue basique avec de l'ammoniaque aqueuse, puis on extrait le mélange avec do l'éther, on sèche l'extrait, on le filtre et l'évarore, On dissout le résidu dans 100 ml d'éthanol et l'on acidifie faiblement la solution avec de l'acide chlorhy- drique 6 N. On filtre le précipité obtenu et on le reoristal- lise dans de l'eau. On obtient le chlorhydrate de 1-(2-métho-
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c,y-phényl .-4.. ( -méthoxy-2 3-ri.hyàro--bnzouryl -méthyl- pipérazine fondant à 225-227 , avec décomposition*
On dissout 1 g de co produit dans 10 ml d'acide chlorhydrique aqueux 6 N, on fait réagir la solution avec 100 ml d'acétone et on laisse reposer le mélange pendant une nuit'dans un réfrigérateur.
On filtre la précipité obtenu et on le recristalliso dans un mélange d'éthanol et d'éther.
On obtient le dichlorhydrate correspondant d'un point de fusion do 210-212 . Le produit est identique à celui de l'exemple 2c).
Exemple 16
On acidifie une solution de 5 g de 1-(2-méthoxy-
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phérx -4-. 5.-mthox,y-2 ! 3-dihydro--bozaxouryï )-méthyl.-pipéra . zinc dans 25 ml d'éthanol chaud avec de l'acide sulfuriquo éthanoliquo 4 N fraîchement préparé. Après refroidissement,
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. on filtre le précipita obtenu et on 10 recristallise dans
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de l'éthanol aqueux à 95 %* On obtiont le diettfate oorrospondant fondant à 19>0 avec déoompooîtiont
Si on laissa,reposer une solution aqueuse à 10 % de cc produit pendant une nuit dans un réfrigérateur, on obtient
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le monosulfato correspondant tondant à 225-230Ó, aveo décom- position.
Exemple 17
On fait réagir une solution do 1 g de 1-(2-méthoxy-
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phényl)-4-(5-péthoXy-2,3-dihydno-2-benzofunyl)ôm4bhyl-piPérasine dans une quantité minimum d'éthanol avec une solution éthanoliquo saturée de 1,5 g d'acide oyolohoxyl-aulfamiquet On filtre le précipité obtenu et on le recristallise dans de l'éthanol. On obtiont le sultamate de dicyclohexyle cor- respondant fondant à 138-141 .
Exemple 18
Préparation de 10,000 comprimés contenant chacun 1 ml de la substance active t Composants :
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Chlorhydrate do d-l-(k-m6thoxy-phényl)- ....{,-mh.oxy.-2, ..dhydro-?-bonzo'uryl j. mèthyl-pipérazino 10 g
EMI26.5
<tb>
<tb> Lactose <SEP> 828 <SEP> g
<tb> Amidon <SEP> do <SEP> mais <SEP> 50 <SEP> g
<tb>
EMI26.6
901yéthyléne-slyaol 6000 50 g
EMI26.7
<tb>
<tb> Talc <SEP> 50 <SEP> g
<tb> Stéarate <SEP> de <SEP> magnésium <SEP> ' <SEP> 12 <SEP> g
<tb> Eau <SEP> pure <SEP> q.a.
<tb>
Procédé ! On tamise toutes les poudres avec un tamis à mailles .de 0,6 mm. Ensuite, dans un mélangeur approprié, on mélange la matière activât le lactose, le talc, le stéarate de magnésium et la moitié do l'amidon, On mot le reste do l'amidon @
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en suspension dans 25 ml d'eau et l'on ajoute la suspension à une solution on ébullition de polyéthylène-glycol dans 100 ml d'eau.
On ajoute la pâte obtenue aux poudres mélangées et l'on granule la masse en aj outant éventuellement une
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quantité supplémentaire d'eau, uii . ^.he 1,.. giP=;."-= -m4aqt une nuit à 35 , on les fait passer à travers un tamis à mailles de 1,2 mm, puis on les presse on comprimés de 4,8 mm de diamètre comportant une rainure médiane de découpage.
D'une manière analogue, on prépare également dos comprimés avec l'antipode lévogyre do la matière activa.
Exemple 19
Préparation de 10.000 comprimés contenant chacun 50 mg de la matière active Composants:
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Bulfamato de d.cyalahey,e de la 1-(2-méthoxyphényl)-4-(5-méthoxy-2t3-dihydro-2-bonAoturyl)-
EMI27.3
<tb>
<tb> méthyl-pipérazino <SEP> 500 <SEP> g <SEP>
<tb> Lactose <SEP> 1706 <SEP> g
<tb> Amidon <SEP> de <SEP> mats <SEP> 90 <SEP> g
<tb> Polyéthylène-Glycol <SEP> 6000 <SEP> 90 <SEP> g
<tb> Talc <SEP> 90 <SEP> g
<tb> Stéarate <SEP> de <SEP> magnésium <SEP> 24 <SEP> g
<tb> eau <SEP> pure <SEP> q.s.
<tb>
Procédé!
On tamise toutes les poudres avec un tamis à mailles de 0,6 mm. Ensuite, dans un mélangeur appropria on mélange la matière active, le lactose, le talc, le stéarate de magnésium et la moitié do l'amidon. On mot le reste do l'amidon on suspension dans 45 ml d'eau et.l'on ajouta la suspension
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à une solution en ébullition do pa3rthy.bnc..glc4x dans 180 ml d'eau. On ajoute la pâte obtenue aux poù4;.><.< !TI61angÓoa et l'on granule la masse en ajoutant éventueliement uno quantité d'eau supplémentaire.
On sèche los granules pondant
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uno nuit à 35 , on les fait passer à travers un tamis à mailles de 1,2 mm et on les presse on comprimés de 7,1 mm de diamètre comportant une rainuro médiane de découpage.
Exemple 20
On fait réagir une solution chaude de 1,1 g de
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.-. "c '-mthoacy-phényZ }=4- 5-m é thoacy-' -d3hydro-2-bano f'uryl }méthyl-pipérazino (-A) dans 20 ml d'éthanol avec 0,6 g d'soi40 citrique dans 10 ml d'éthanolt On évapora la mélange sous vide, on tritura le résidu avec de l'éther, on le filtre et on le sèche sous vide sur du pentoxyde de phosphore.
On obtient le citrate correspondant à 1/2 molécule d'oau d'un point de fusion do 78-83 .
On fait réagir une solution chaude de 0,23 g de (A) dans 2 ml d'éthanol, tout d'abord avec 0,07 ml d'acide phosphorique à 85 %, puis avec 3 ml d'éthor. On filtre la précipité obtenu et on le recristallise dans un mélange aqueux d'éthanol et d'éthor. On obtient le diphosphato cor- respondant à 1 molécule d'eau d'un point de fusion de 159 - 163 .
On fait réagir une solution chaude do 0,12 g do (A) dans 2 ml d'éthanol avec 0,035 g d'acide maléiquo dans 0,5 ml d'éthanol, puis on évapore le mélange sous vide. On triture le résidu avec do l'éther et on le filtre. On obtient 10 maléate correspondant d'un point do fusion de 161-163 .