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,"Acides p-alkényloxy-, p-alkynyloxy- et
EMI1.1
p-cycloalkényloxyphénylacétîques substitués et leurs pro- cédés de préparation"
La présente invention est relative à la synthèse et aux applications à l'industrie pharmaceutique des acides p-alkyloxy-, p-alkényloxy-, p-alkynyloxy- et p-cycloalkényloxyphénylacétiques et de leurs sels,
Ces acides sont représentés par la formule suivante;
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EMI2.1
dans laquelle ;
R1 représente un radical alkyle linéaire ou ramifié C2 C8 un radical alkényle linéaire ou ramifié C2 -C4 un radi- cal alkynyle C3 C4 ou un radical cycloalkényle C5 C6 R2 et R3 représentent chacun un radical alkyle linéaire ou ramifié C1 C3 un radical alkényle inférieur C2 - C4 un radical alkoxy inférieur C1 C4 ou un halogène, R2 et R3 étant identiques ou dif- férents, l'un des R2 et R3 pouvant être de l'hydrogène;
R4représente de l'hydrogène ou un radical alkyle inférieur linéai- re ou ramifié C1 C4
L'invention se rapporte également,aux sels de métaux alcalins et alcalino-terreux et aux sels d'amines de ces acides,
La demanderesse.a découvert que ces composés possèdent de nombreuses applications en pharmacie à cause de leur activité antipyrétique, anti-inflammatoire, analgésique et antispasmodiqu La toxicité de ces composés s'est révélée faible.
Les dérivés suivants constituent quelques exemples de produits actifs répondant à la formule générale 1 Acide 3-chloro-4-allyloxyphénylacétique
EMI2.2
Acide 3-chlorom4-propargyloxyphénylàcétique Acide 3-chloro-4-crotyloxyphényl.acétique Acide 3-chloro-4'isopropyloxyphénylanétique Acide 3-chloro--métallyloxyphénylacétxque Acide 3-chloro-4--n-amyloxyph6nylacétique Acide 3-méthoxy-4-allyloxyphénylacétique Acide 3-méthoxy-4-n-propyloxyphénylacétique Acide 3-méthoxy-4-métallyloxyphénylacétique 'Acide 3-méthoxy-4-crotyloxyphénylacétique Acide 3-méthoxy-4-propargyloxyphénylacétique Acide 3-méthyl-4allyloxyphénylacétique
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Acide 3-méthyl-4-propargyloxyphénylacétique Acide
3-méthyl-4-métallyloxyphénylacétique Acide 3-méthyl-4-crotyloxyphénylacétique Acide 3-méthyl-4-n-butyloxyphénylacétique Acide 3-bromo-4-allyloxyphénylacétique Acide 3-fluoro-4-allyloxyphénylacétique Acide 3-bromo-4-propargyloxyphénylacétique Acide 3-fluoro-4-propargyloxyphénylacétique Acide 3-bromo-4-n-butyloxyphénylacétique Acide 3-fluoro-4-crotyloxyphénylacétique Acide 3-fluoro-4-n- butyloxyphénylacétique Acide 3-éthyl-4-allyloxyphénylacétique Acide 3-éthyl-4-n-propyloxyphénylacétique
EMI3.1
Acide 3.isopropyl-4-n-butyloxyphénylacêtique Acide 3-isopropyl-4-allyloxyphénylacétique Acide 3-éthoxy-4-propargyloxyphénylacétique Acide 3-éthoxy-4-allyloxyphénylacétique
Acide 3-éthoxy-4-n-propyloxyphénylacétique Acide 3,5-dichloro-4-allyloxyphénylacétique
EMI3.2
Acide 3,5-dibromo-+-propargyloxyphénylacêtique , Acide 3,5:dibromo-+-allyloxyphênylacetique Acide 3,5-diméthyl-4-allyloxyphénylacétique Acide 3,5-dirnéthyl-+-n-propyloxyphénylacétique Acide 3,5-diméthyl-4-propargyloxyphênylacétique Acide 3,5-dichloro-4-propargyloxyphénylacétique Acide 3,5-dichloro-4-n-propyloxyphénylacétique Acide 3-chloro-5-méthyl-4-allyloxyphénylacétique Acide 3-chloro-5-méthyl-4-n-propyloxyphénylacétique
EMI3.3
Acide 3-.chloro-'+-allyloxy-5-méthoxyphênylacétique Acide c( (3-chloro-4-allyloxyphényl)propionique Acide 0( (3-bromo-4-allyloxyphényl)propionique Acide ( 3-bromo-4-propargyloxyFhê:,-I:
J juopionique
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Acide 0((3-fluoro-4-allyloxyphényl)propionique Acide l (3-chloro-4-n-pfopyloxyphényl)propionique Acide t?(3-chloro-4-propargyloxyphényl)prop.onique Acide 3-bromo-5-chloro-4-allyloxyphénylacétique Acide 3-méthoxy-5-bromô-4-allyloxyphénylacétique Acide 3,5-dichloro-4-allyloxyphénylacétique
EMI4.2
Acide 3-bromo-5-m6thyl-4-allloxyphénylacétique Acide 3-bromo-5-méthyl--propargy7.oxyphénylacétique Acide 3-bromo-5-méthyl-4-crotyloxyphénylacétique Acide 3-chloro-4-( 2-cyclohexényloxy)phénylacétique Acide 3-chloro-4-( 2-cyclopentényloxy)phénylacétique Acide 3-méthyl-4-(¯ 2-cyclohexényloxy)phénylacétique Acide 3-méthoxy-4- ¯ 2-cyclohexényloxy)
phénylacétique
Des exemples de sels des acides de formule I, qui sont lntéressants suivant l'invention, sont:
EMI4.3
3-'il.4ro.-+-allyloxyphénylacétate de sodium ,'- '-:-'1'0.-allyloxyphénylacétate de magnésium - '.1..z ,-t-al.y.oxythe;nylncËaate d' éthanolamine ?-t]u0ro--proparGyloxyphénylacétate d'éthanolamine .1;-fl'..l"'r\..i-: .,!.l:!loxyphénylacétate d'éthanolamine .
Le procédé général de préparation des acides de la . : # ^;alc I. tzr,.'.tnte consiste à hydrolyser un composé de la for- mule
EMI4.4
EMI4.5
:,1!1 Lh1\wlle R1, 1 R, R., et R4 ont la signification donnée précé.. dement et X représente la fonction nitrile - CN ou la fonction ester COOR5 dans laquelle R5 représente un alkyle inférieur.
Dans le cas où X représente la fonction nitrile - CN
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dans la formule 11 l'hydrolyse se fait en milieu acide ou basique pour obtenir l'acide recherche.
Dans le cas où X représente la fonction ester COOR5 dans la formule IIon obtient ce compose ester en partant d'un
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ester d'acide a-hycroxyphérayïaotique substitué répondant à la formule II
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dans laquelle les symboles ont la signification donnée, on alkyle cet ester en position para par un halogénure d'alkyle, d'alkényle, d'alkynyle ou de cycloalkényle, puis l'ester ainsi obtenu est hydrolysé en acide désiré.
Divers exemples de préparation des acides substitués et de leurs sels suivant l'invention sont donnés ci-après, ces exemples n'étant cependant nullement limitatifs.
Exemple 1
EMI5.3
Acide -chloro-4-crotyloxyphênylaoétique 100 g de 3-ohloro--hydroxyphënylacétate de méthyle (0,5 mole), 67,5 g de bromure de crotyle (0,5 mole), 69 g de car- bonate de potassium anhydre et 150 ce d'acétone sont portés au reflux pendant 6 heures avec agitation vigoureuse. Après refroi- dissement, on dilue avec de l'eau et on extrait à l'éther. La phase éthérée est lavée à l'eau, au carbonate, puis à l'eau, séchée sur sulfate de magnésium et évaporée. La distillation du résidu donne 91,4 g de 3-chloro-4-crotyloxyphénylacétate de méthyle.
Eb 150-164 /2 mm ; n25 = 1,5300; Rendement= 72%
50,8 g de 3-chloro-4-crotyloxyphénylacétate de méthyle (0,2 mole), 22 g de Dotasse caustique, 50 ce d'eau et 150 cc de méthanol sont portés au reflux pendant 2 heures. On évapore le méthanol, on dilue le résidu par de l'eau et de la glace et on aci-
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difie par HCl àd 20%. Le solide est filtre, lavé à l'éther de pétrole et séché Le produit brut, 39,8 g (83%), est recristali
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st dans un m41ange benzene-êther de pétrole. FO: 82-830 (benzène- éther de pétrole).
Analyse % calcule : c 59,88 H 5,44 @ trouvé : C :59,75 H 5,25 Exemple 2
Acide 3-méthoxy-4-allvloxyphénylacétique
EMI6.2
10 g de 3-mcahoxy-4..hydroxyphénylacêtate de méthyle (0,051 mole), 7 g de carbonate de potassium anhydre, 6,2 g de bromure d'allyle et 20 cc d'acétone sont portés au reflux pendant 6 heures avec agitation vigoureuse. On dilue avec de l'eau, on extrait à l'éther, on lave la phase éthérée à l'eau, au carbonate, puis à l'eau, on sèche sur du sulfate de sodium et on évapore. Le résidu rectifié sous vide donne 9,4 g de 3-méthoxy-4-allyloxyphé- nylacétate de méthyle. Eb: 160-161/2,5 mm ; n25 = 1,5264; Rende- ment: 78%.
4,7 g de 3-méthoxy-4-allyloxyphénylacétate de méthyle, 1,2 g de potasse, 20 cc de méthanol et 5 cc d'eau sont portés au reflux pendant 2 heures. On évapore le maximum d'alcool, on dilue le résidu par de l'eau et de la glace, on acidifie par du HCl à 20% et on filtre le solide, On obtient 3,3 g d'acide 3-méthoxy-
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+-al.yïoxyphênylacêtiue.
F : 81-82 (éther de pétrole-benzène); Rendement: 77% Analyse 5 calcule : C : 64,85; H : 6,35 trouvé : C : 64,62; H : 6,24 Exemple 3
EMI6.4
Acide 3.-rnêthyl-4-allyloxyphénylacêtique
45 g de 3-méthyl-4-hydroxyphénylacétate de méthyle (0,25 mole), 34,5 g de carbonate de potassium, 30,5 g de bromure
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d'allyle et 100 ce d'acétone sont portés au reflux pendant 6 heures avec agitation vigoureuse. On dilue avec de l'eau et on extrait à l'éther. La phase éthérée est lavée à l'eau, au bicarbonate, et à l'eau. On sèche sur du sulfate de magnésium, on évapore le sol- vant et on rectifie le résidu sous vide, On obtient 43 g de 3- méthyl-4-allyloxyphénylacétate de méthyle. Eb: 138-140/1,5 mm ; n25 = 1,5157; Rendement; 78,2%.
11 g de 3-méthyl-4-allyloxyphénylacétate de méthyle (0,05 mole), 2,8 g de potasse, 2,5 cc d'eau et 25 cc de méthanol sont portés au reflux pendant 2 heures. On évapore le maximum d'alcool, on dilue le résidu avec de l'eau et de la glace, on aci- difie par du HCl à 20% et on filtre le solide, On obtient 10,5 g de produit brut qui, recristallisé deux fois dans un mélange ben- zène-éther de pétrole, donne 6,5 g d'acide 3-méthyl-4-allyloxyphé- nylacétique. Rendement : 63,1%; F : 65-67 (éther de pétrole-ben- zène).
Analyse % calculé : C : 69,88; H : 6,84 % trouvé : C :69,68; H : 6,85 Exemple 4
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Acide 3-chloro-4-allyloxyphénylacétique
23 g de 3-chloro-4-hydroxyphénylacétate d'éthyle, 16,2 g de carbonate de potassium, 14,5 g de bromure d'allyle et 50 cc d'acétone anhydre sunt portés au reflux pendant 6 heures avec agitation. On refroidit le mélange, on dilue par de l'eau et on extrait à l'éther. La phase éthérée est lavée au carbonate à 10% et à l'eau, séchée sur sulfate de magnésium et évaporée. Le résidu rectifié sous vide donne 22,5 g d'ester. Rendement: 81,6%; Eb: 120-122/0,2 mm; n25 = 1,5331.
22 g de 4-allyloxy-3-chlorophénylacétate de méthyle 'et 50 cc de soude à 20% sont portés au reflux pendant 1 heure. On refroidit et on lave la solution à l'éther. On acidifie par HCl
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à 20%,on filtre et on lave le précipité à l'eau. On recristallise dans le cyclohexane; on obtient 16,1 g de produit. Rendement : 78%; F ; 91-92 C.
Analyse @ calculé : C : 58,29; H : 4,89 ; Cl : 15,64 % trouvé . C ; 58,32; H : 4,71 ; Cl : 15,51 Exemple 5
Acide 3-fluoro-4-propargyloxyphénylacétique .
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On mélange 40 g de 3-fluoro-4-hydroxyphénylacétate de méthyle, 31 g de carbonate de potassium anhydre, 26,5 g de bro- mure de propargyle et 100 cc d'acétone anhydre. On porte au re- flux pendant 6 heures avec agitation. On refroidit le mélange, on dilue par de l'eau et on extrait à l'éther, La phase éthérée est lavée au carbonate à 10%, puis à l'eau, séchée sur du sulfate de magnésium et évaporée. Le résidu rectifié sous vide donne 43,8 g d'ester. Rendement : 94%; Eb: 140-142 (1 mm); n25 1,5130
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22,2 g de 3-fluoro-4-propargyloxyphénylacétdte de méthyle (0,1 m), 10 g de potasse, 20 cc d'eau et 100 ce de méthanol sont portés au reflux pendant 2 heures. On distille l'alcool et on dilue le résidu par de l'eau. On lave la phase aqueuse à l'éther et on acidifie par de l'acide chlorhydrique à 20%.
Le précipité est filtré, lavé à l'eau et recristallisé dans un mélange cyclo- hexane-benzène 1 93-95 C.
Analyse % calcule : C : 63,46; H : 4,36
5 trouvé . C 63,52; H : 4,18 Exemple 6
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Acide c¯cratyloxy-éthoxyphénylacêtï4ue 47 5 de 3-étlioxy-4-hydroxyphénylacétate de méthyle, 31 g de carbonate de potassium anhydre, 33g de bromure de crotyle et 100 cc d'acétone anhydre sont portés au reflux avec agitation
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pendant 6 heures. On refroidit le mélange, on dilue par de' l'eau et on extrait à l'éther. La phase éthérée est lavée au carbonate à 10%, puis à l'eau, séchée sur sulfate de magnésium et évaporée.
Le résidu rectifié sous vide donne 44 g d'ester. Rendement: 74%;
EMI9.1
Eb; 140-144 (1 mm); ng5 1,5210.
15 g de 4-crotyloxy-3.-éthoxyphénylacétate de méthyle, 10 g de soude, 20 cc d'eau et 100 cc de méthanol sont portés au reflux pendant 2 heures. On distille l'alcool et on dilue le ré- sidu par de l'eau. On lave la phase aqueuse à l'éther et on aci- difie par de l'acide chlorhydrique à 20% Le précipité est filtré, lavé à l'eau et recristallisé dans le cyclohexane; P 75-77 C.
Rendement: 73%.
Analyse % calculé : C : 67,18; H : 7,25 % trouvé :c 67,21; H : 7,17 Exemple 7
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Acide 4-crotyloxy-3-méthylphénylacétique
17 g de 4-hydroxy-3-méthylphénylacétate de méthyle, 13,2 g de carbonate de potassium anhydre, 12,9 g de bromure de crotyle et 50 cc d'acétone sont portés au reflux avec agitation pendant 6 heures. On refroidit, on dilue par de l'eau et on ex- trait à l'éther, La phase éthérée est lavée au carbonate à 10%, puis à l'eau, séchée sur sulfate de magnésium et évaporée. Le ré- sidu rectifié sous vide donne 19,4 g d'ester. Rendement,, 87,4%; Eb: 137-139/1 mm; n25 = 1,5186.
9,5 g de l'ester précédent et 50 cc d'une solution aqueuse de soude à 20% sont agités à la température ordinaire pen- dant 2 heures. On lave à l'éther et on acidifie par HCl à 20%.
Le précipité est filtré, lavé à l'eau et recristallisé dans l'éther de pétrole; F : 86-87,5 C.
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Analyse % calculé : C : 70,88; H : 7,32 % trouvé : C : 70,52; H : 7,28 Exemple 8
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Acide 3-bromo-5-méthyl-4-propargyloxyphénylacétique
52 g de 3-bromo-4-hydroxy-5-méthylphénylacétate de méthyle, 27,2 g de carbonate de potassium, 24 g de bromure de propargyle et 60 ce d'acétone sont portés au reflux pendant 6 heu- res avec agitation. Après refroidissement, on dilue par de l'eau et on extrait à l'éther. La phase éthérée est lavée au carbonate à 10%, puis à l'eau, séchée sur sulfate de magnésium et évaporée, Le résidu rectifié sous vide donne 48,5 g d'ester. Rendement: 81%; Eb: 150 /0,8 mm; n25= 1,5452.
EMI10.2
25 g de 3-bromo-5-mêthyl.-4-propargyaoxyphénylacétate de méthyle, 6 g de KOH, 10 cc d'eau et 100 cc de méthanol sont portés au reflux 'pendant 4 heures. On refroidit et on lave à l'éther. La phase aqueuse est acidifiée par HCl à 20% Le préci- pité est filtré, lavé à l'eau et recristallisé dans un mélange d'éther et d'éther de pétrole (50-60). On obtient 13,5 g de pro- duit. Rendement: 60%; F : 151-153 C.
Analyse % calculé : C ; 50,90; H : 3,91 % trouvé ; C : 50,89; H : 3,92 Exemple 9
Acide 4-allyloxy-3,5-dichlorophénylacétique
56 g de 3,5-dichloro-4-hydroxyphénylacétate de méthyle, 32 g de carbonate de potassium anhydre, 20 cc de bromure d'allyle et 100 cc d'acétone anhydre sont portés au reflux pendant 6 heures avec agitation. Après refroidissement, on dilue par de l'eau et on extrait à l'éther. La phase éthérée ,est lavée au carbonate à 10%, puis à l'eau, séchée et évaporée. Le résidu rectifié sous vide.donne 43,5 g d'ester. Rendement: 70%; Eb : 146-148/1 mm ;
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n25 = 1,5365
20 g de 4-allyloxy-3,5-dichlorophénylacétate de méthyle et 50 ce de soude à 20% sont agités pendant 2 heures à la température ordinaire.
La solution est lavée à l'éther et acidi- fiée par HCl à 20%. Le précipité est filtré, lavé à l'eau et recristallisé dans le cyclohexane. On obtient 15,1 g. Rendement : 82%; P 118-119 C.
Analyse % calculé ; C : 50,60; H : 3,86 % trouvé ; C ; 50,76; H : 3,80 Exemple 10
Acide 3-éthyl-4-propargyloxyphénylacétique
43 g de 3-éthyl-4-hydroxyphénylacétate de méthyle, 30,5 g de carbonate de potassium anhydre, 29 g de bromure de propargyle et 60 cc d'acétone sont portés au reflux pendant 6 heu- res avec agitation,, Après refroidissement, on dilue par de l'eau et on extrait à l'éther. La phase éthérée est lavée au carbonate à 10%, puis à l'eau, séchée sur sulfate de magnésium et évaporée.
Le résidu rectifié sous vide donne 38,6 g d'ester. Rendement: 75,9%; Eb: 124-127 C/0,5 mm; n25 = 1,5238
EMI11.1
38 g de 3-êthy3.-4-propargylo;:yphénylacétate de méthyle ét 100 cc de soude à 20% sont agités pendant 2 heures à la tempé- rature ordinaire. On lave à l'éther et on acidifie par HCI à 20%.
Le précipité est filtré, lavé à l'eau, séché et recristallisé dans le cyclohexane. On a 22,3g. Rendement: 60%; F : 81,5-83 C, Analyse % calculé : C : 71,54 ; H : L,47 % trouvé : C : 71,48 ; H : 6,38 Exemple 11 , Acide 4-allyloxy-3-chloro-5-méthoxyphénylacétique
74 g de 3-chlôro-4-hydroxy-5-méthoxyphénylacétate de
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méthyle, 44 g de carbonate de potassium anhydre, 46 g de bromure d'allyle et 120 cc d'acétone sont portés au reflux pendant 6 heu- res avec agitation. Après refroidissement, on dilue par de l'eau et on extrait à l'éther. La phase éthérée est lavée au carbonate à 10%, puis à l'eau, séchée sur sulfate de magnésium et évaporée, Le résidu rectifié sous vide donne 43 g d'ester.
Rendement: 50%; Eb: 157-162/3 mm ; n25 = 1,5291.
21 g de l'ester précédent et 100 cc d'une solution aqueuse de soude à 20% sont agités pendant 2 heures à la tempéra- ture ordinaire. On lave à l'éther et on acidifie par HCl à 20%.
Le précipité est filtré, lavé à l'eau, et recristallisé dans un mélange benzène-éther de pétrole ; onobtient 15 g, Rendement: 72% ; P 123,5-125,5 C.
Analyse % calculé C : 56,15 ; H : 5,10 % trouvé ; C : 56,05; H : 5,21 Exemple 12
Acide 4-allyloxy-3,5-diméthylphénylacétique
46,8 g de 3,5-diméthyl-4-hydroxyphénylacétate de méthyle, 27 g de carbonate de potassium anhydre, 25 g de bromure d'allyle et 100 cc d'acétone sec sont portés au reflux avec agita- tion. Après refroidissement, on dilue par de l'eau et on extrait à l'éther. La phase éthérée est lavée au carbonate à 10%, à l'eau, séchée sur sulfate de magnésium et évaporée. Le résidu rectifié sous vide donne 32 g d'ester. Rendement:,70$; Eb: 146 /2 mm ; n25 = 1,5095.
16 g de l'ester précédent et 50 cc d'une solution aqueuse de soude à 20% sont agités 2 heures à la température ordi- naire, On lave à l'éther, on acidifie par HCl à 20%, on filtre le précipité qui est recristallisé dans le méthanol aqueux. On obtient 9,9 g. Rendement: 70; F : 88-89 C.
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Analyse % calculé : C : 70,89; H : 7,32 % trouvé: C : 71,07 ; H : 7,30 Exemple 13
Acide (4-allyloxy-3-chlorophényl)propionique
21,4 g de Ó (3-chloro-4-hydroxyphényl) propionate de méthyle, 13,8 g de carbonate de potassium anhydre, 12,5 g de bro- mure d'allyle et 50 cc d'acétone sont portés au reflux pendant 6 heures avec agitation. On refroidit, on dilue par de l'eau et on extrait à l'éther. La phase éthérée est lavée au carbonate à 10%, puis à l'eau, séchée sur sulfate de magnésium et évaporée. Le résidu rectifié sous vide donne 19,4 g (76%) de produit; Eb: 170- 173/3 mm; n D 25 = 1,5297.
10 g de l'ester précédent et 50 cc d'une solution aqueuse de soude à 20% sont agités pendant 2 heures à la tempéra- ture ordinaire. On lave à l'éther, on acidifie par HCl à 20% et le précipité est filtré et lavé¯à l'eau. On recristallise dans un mélange d'éther et d'éther de pétrole; F : 38-41 C.
Analyse % calculé : C ; 59,88 ; H : 5,44 % trouvé ; C ; 59,76; H : 5,32
De la même manière, on a préparé les composés suivants :
EMI13.1
Acide 3-méthoxy-4-propargylox¯yphénylacétique F : 108,5 -109 C (benzène-éther de pétrole) % calculé : C : 65,44; H 5,49 % trouvé C : 65,16 ; H ; 5,42
EMI13.2
Acide 3-méthox'/-4-n-propyloxyphénylacétique P 72-74 C (cyclohexane) % calculé : C : 64,27; H : 7,19 % trouvé :C : 64,18 ; H : 7,30
EMI13.3
Acide 4-allYlox-3-éthoxyhénlacétique P 59-60,5 C (cyclohexane)
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%'calculé : C : 66,09 ; H : 6,82 % trouvé ; C : 66,28; H : 6,69
EMI14.1
Acide 3-6thoxy-4-Dropargyloxyphénylacétique P 96-98 C (benzène-éther de pétrole) % calculé ; C : 66,05;
H : 6,02 % trouvé : C : 66,25 ; H : 5,99
EMI14.2
Acide 3-éthoxv-+-n-proylophénylacétic3ue F : 72-73 C (cyclohexafie) % calculé : C : 65,53; H : 7,61 % trouvé . C ;' 65,23; H : 7,45
Acide 4-allyloxy-3-bromo-5-méthylphénylacétique F : 118-119 c (méthanol-eau) % calculé : C ; 50,54; H : 4,60 % trouvé . C : 50,53 ; H : 4,61
EMI14.3
Acide 3-bromo-4-métallyloxy-5-méthylphénylacétique F : 109-110 C (cyclohexane) % calculé : C : 52,19; H : 5,05 % trouvé : C : 51,96 ; H : 5,01
EMI14.4
Acide 4-allyloxy-3-chloro-5-méthrlihénylacêtique F : 111,5-112,5 C (méthanol-eau) % calculé .
C : 59,88 ; H : 5,44 % trouvé ; C ; 59,60; H ; 5,38
Acide 3,5-dichloro-4-propargyloxyphénylacétique P 156-159 C (éthanol-eau) % calculé : C : 50,99; H : 3,11 % trouvé . C : 51,02; H : 3,07
EMI14.5
Acide 3,5-diohloro-4-n-propyloxyphénylacétique F : 89-91 C (éther de pétrole) % calculé : C : 50,21 ; H : 4,60 % trouvé : C : 50,27 ; H : 4,57
<Desc/Clms Page number 15>
EMI15.1
Acide 4-allyloxy..3.5-diméthylphénylacétique P 88-89 C (méthanol-eau) % calculé : C :70,89; H : 7,32 % trouvé: C : 71,07; H : 7,30
EMI15.2
Acide 3.,5diméthyl^4-propargy-loxyphénylacétique F ; 122-123 C (méthanol-eau) % calculé : C : 71,54; H : 6,47 $ trouvé . C : 71,48 ;
H : 6,36
EMI15.3
Acide 3,5-dïmêthyl--n-propyloxyphénJlacétique P 66,5-68 C (éthanol-eau) % calculé C 70,24; H : 8,16 % trouvé : C ; 70,32; H : 8,08
EMI15.4
Acide 4-crotyloxy-3,5-diméthylphénylacétique P 83-84 5 c (éthanol-eau) % calculé : C : 71,77; H : 7,74 % trouvé ; C : 71,85 ; H : 7,73
Acide 3-bromo-4-n-butyloxyphénylacétique P 84-86 C (méthanol-eau) % calculé C 50,19; H : 5,26 % trouvé : C : 50,02; H : 5,15
EMI15.5
Acide 4-n-butyloxy-3-isopropylphénylacétique P 129-131 C (méthanol-eau) % calculé : C : 71,97; H : 8,86 % trouvé : C : 71,96; H : 8,68
Acide 4-allyloxy-3-isopropylphénylacétique P 51-53 C (acide acétique-eau) % calculé . C : 71,77 ; H : 7,74 % trouvé .
C : 71,80; H : 7,68
Acide 4-allyloxy-3-éthylphénylacétique P 43-44,5 C (méthanol-eau) % calculé : C : 70,88; H : 7,32 % trouvé . C : 70,62 ; H : 7,34
<Desc/Clms Page number 16>
EMI16.1
Acide 3-chloro-5-méthyl-4-propyloxyphénylacétique F : 81-83 C (éther de pétrole) % calculé ; C : 59,39 ; H : 6,23 % trouvé : C : 59,48 ; H : 6,27
Les exemples suivants illustrent la préparation d'acides suivant l'invention en partant.d'un nitrile substitué, Exemple 14
Acide 4-allyloxy-3-chlorophénylacétique
103,7 g de 4-allyloxy-3-chlorophénylacétonitrile (0,5 m) dans 500 cc d'éthanol, 100 g de potasse et 100 cc d'eau sont portés au reflux pendant 4 heures. On évapore le maximum d'alcool, on dilue par de l'eau et de la glace, et on lave la phase aqueuse à l'éther.
On acidifie par de l'acide chlorhydrique à 20% et on filtre le solide qui est lavé à l'eau et à l'éther de pétrole.
On obtient 91,5 g ( Rendement: 81%) de l'acide qui est recristal- lisé dans le méthanol aqueux; F : 92-93 C.
Analyse % calculé C : 58,29; H : 4,89 Cl : 15,64 % trouvé : C : 58,42; H : 4,93; Cl ils,55 Exemple 15
EMI16.2
Acide 4-allyloxy-<3-fluorophénylacétique
95 g de 4-allyloxy-3-fluorophénylaoétonitrile (0,5 m) dans 500 cc d'éthanol, 100 g de potasse et 100 cc d'eau sont portés au reflux pendant 4 heures; On évapore le maximum d'alcool, on dilue par de l'eau et de la glace, et on lave la phase aqueuse à l'éther. On acidifie par de l'acide chlorhydrique à 20% et on filtre le solide qui est lavé à l'eau et à l'éther de pétrole. On obtient 87,2 g (rendement: 83%) d'acide qui est.recristallisé dans le cyclohexane; P 77-78,5 C.
Analyse % calculé : C : 62,85; H 5,27 % trouvé : C : 62,86 ; H : 5,25
<Desc/Clms Page number 17>
Exemple 16
Acide 4-crotyloxy-3-méthylphénylacétique
100,5 g de 4-crotyloxy-3-méthylphénylacétonitrile
0,5 m) dans 500 cc d'éthanol, 100 g de potasse et 100 cc d'eau sont portés au reflux pendant 4 heures. On évapore le maximum d'al- cool, on dilue par de l'eau et de la glace, et on lave la phase aqueuse à l'éther. On acidifie par de l'acide chlorhydrique'à
20% et on filtre le solide qui est lavé à l'eau et à l'éther de pétrole. On obtient 79,5 g (rendement: 78%) d'acide qui est re- cristallisé dans l'éther de pétrole; P 86-87,5 C.
Analyse % calculé : C : 70,88; H : 7,32 % trouvé : C : 70,52 ; H : 7,28 Exemple 17
Acide 4-n-amyloxy-3-méthylphénylacétique
103,5 g de 4-n-amyloxy-3-méthylphénylacétonitrile (0,5 m) dans 500 cc d'éthanol, 100 g de potasse et 100 cc d'eau sont portés au reflux pendant 4 heures. On évapore le maximum d'alcool, on dilue par de l'eau et de la glace et on lave la phase aqueuse à l'éther. On acidifie par de l'acide chlorhydrique à 20% et on filtre le solide qui est lavé à l'eau et à l'éther de pétrole, On obtient 85,1 g (rendement: 81%) d'acide qui est recristallisé dans le méthanol aqueux; F : 134-135 C.
Analyse %. calculé : C : 71,16; H ; 8,53 % trouvé : C : 71,02; H : 8,48
De la même manière, on a préparé les composés suivants,
EMI17.1
Acide 3-chloro-4-métallyloxyph;nylacéti ue P 77,5-78,5 c (éther de pétrole-benzène) % calcule : C : 5:,88; H : 5,44 % trouvé C 60,08 H : 5,49
<Desc/Clms Page number 18>
EMI18.1
.Acide 3-chloro-4..Dropargyloxyphénylacêtiue F : 101-102 c (éther de pétrole-benzène) % calculé: C : 58,81 ; H ; 4,04 % trouvé : C : 58,73 ; H : 3,95
Acide 4-n-amyloxy-3-chlorophénylacétique F : 51-52 C (acide acétique-eau) % calculé : C ; 60,82 ; H : 6,67 % trouvé : C ; 60,88 ;
H : 6,68
EMI18.2
Acide 4-n-butyloxy-3-chlorophénylacétique F ; 101-102,5 (hexane) % calculé : C : 59,39 ; H : 6,23 % trouvé : C : 59,25 ; H : 6,15
EMI18.3
. Acide 3-chloro-4-iso2ropyloxyphénylacétique F : 90-92 C (hexane) % calculé ; C : 57,78; H : 5,73 % trouvé : C : 57,90; H : 5,70
EMI18.4
Acide 3-chloro-4-n-Ero2yloxy2hénylacétique F : 62-63 C (cyclohexane) % calculé : C : 57,77 ; H : 5,73 % trouvé : C : 57,68; H ; 5,65
Acide 3-fluoro-4-propargyloxyphénylacétique F ; 93-95 C (cyclohexane-benzène) % calculé .
C : 63,45 ; H : 4,36 % trouvé ; C : 63,20 ; H : 4,29
Acide 4-crotyloxy-3-fluorophénylacétique F : 84-86 C (cyclohexane) % calculé : C : 64,27 ; H : 5,84 % trouvé : C : 64,55; H : 5,80
<Desc/Clms Page number 19>
Aoide 3-fluoro-4-métallyloxyphénylacétique P 82-84 C (cyclohexane) % calculé : C : 64,27; H : 5,84 % trouvé : C : 64,31; H ; 5,79
Acide 4-n-butyloxy-3-fluorophénylacétique F : 85-86 C (éther de pétrole) % calculé : C : 63,71; H : 6,63 % trouvé : C : 63,82; H : 6,58
EMI19.1
Acide 3-fluovo-4-n-pvopyloxyphénylacétique F ; 99,5-101 C (cyclohexane) % calculé : C : 62,26 ; H : 6,17 % trouvé : C : 62,09 ;
H : 6,15
EMI19.2
Acide 3-méthyl-4-proaryloxyphénylacétïque F ; 94,5-95,5 c (éther de pétrole-benzène) % calculé ; C : 70,57 ; H : 5,92 % trouvé : C : 70,58 ; H : 5,84
Acide 4-métallyloxy,-3-méthylphénylacétique F : 57 -60 C (méthanol-eau) % calculé : C : 70,89; H : 7,32 % trouvé .
C : 70,96 ; H : 7,28
Acide 3-méthyl-4-propyloxyphénylacétique F : 75-76 C (hexane) % calculé C 69,21; H : 7,74 % trouvé : C : 68,98; H : 7,72
Acide 4-allyloxy-3-bromophénylacétique F : 82-83 C (cyclohexane) % calculé , C : 48,73; H : 4,09 % trouvé : C : 48,51; H : 3,92
En ce qui concerne la préparation des sels alcalins et alcalino-terreux des acides suivant l'invention, elle se fait de façon classique, c'est-à-dire par traitement de l'acide en so-,
<Desc/Clms Page number 20>
lution alcoolique avec une solution alcoolique d'un sel alcalin ou alcalino-terreux, avec ensuite évaporation du solvant.
Exemple 18
Sel sodique d'acide 3-chloro-4-allyloxyphénylacétique
A 22,6 g de l'acide 3-chloro-4-allyloxyphénylacétique dans 100 cc de méthanol anhydre, on ajoute 4'g de soude dans 200 cc de méthanol anhydre. On évapore le méthanol sous vide. Le résidu est agité avec 100 cc d'éther anhydre, filtré et séché sous vide.
On prépare de façon similaire les sels alcalins ou alcalino-terreux des divers acides suivant l'invention.
En ce qui concerne les sels d'amines des acides sui- vant l'invention, on traite une solution de l'acide envisagé dans un solvant non polaire, avec l'amine voulue,
Exemple 19 4-allyloxy-3-chlorophénylacétate de butylamine
150 g de l'acide 4-allyloxy-2-chlorophénylacétique sont dissous dans 500 cc d'éther anhydre. On ajoute goutte à goutte
50 g de n-butylamine en agitant énergiquement à la température ordinaire. On filtre le précipité qui est lavé à l'éther; on obtient 190 g; F : 98-100 C (éther méthanol).
'Exemple 20
EMI20.1
4-allvloxv-3-ohlovophénylacétate'd'éthanolamine
160 g de l'acide 4-allyloxy-3-chlorophénylacét'ique sont dissous. dans 500 cc d'éther anhydre. On ajoute goutte à goutte l'équivalent d'éthanolamine en agitant énergiquement. On filtre le sel et on le lave à l'éther. On obtient 173 g; F : 73-74,5 C (éther- méthanol).
De la même manière, on prépare:
EMI20.2
4-allyloxv-3-chlÓrophénylacétate de triéthanolamine P 82-83 C (éther-méthanol) 4-allvloxv-3-chlorophénvlacétate de cyclohexvlamine P 133-134,5 c (éther-méthanol)
<Desc/Clms Page number 21>
4-allyloxy-3-chlorophénylacétate de /3 -phényléthvlamine P 101-102 c (éther-méthanol)
EMI21.1
4-allyloxy-3-ehZorophénrlacétate de N-diéthylamino- éthanol P 54-56 C (éther-méthanol)
EMI21.2
4-all-yloxy-3-ehlorophénVlac-étate de papavérine 4-allyloxy-3-ehlorophén,ylacétate de codéine
Les acides suivant l'invention et leurs sels sont de faible toxicité.et ils sont intéressants comme produits pharmaceu- tiques, en particulier comme agents anti-inflammatoires, analgési- ques,
antipyrétiques et antispasmodiques.
Ces propriétés des nouveaux acides sont mises en évidence ci-après.
Les valeurs LD50 de toxicité sont données en mg/kg de poids de corps sur souris, 1 administration se faisant per os, les valeurs entre parenthèses donnant les limites de confiance à
95%.
Les essais concernant le pouvoir analgésique ont été faits par la méthode de Siegmund voir E. Siegmund, R. Cadmier et
G. Lu, Proc. Soc. exp. Biol., N. Y. 95: 729 1957 et par la mé- thode de Randall et Selitto ±:voir Arch int Pharmacodyn. III,
409 (1957) 7
La méthode de Siegmund donne les résultats pour la valeur ED50 en mg/kg, les valeurs entre parenthèses donnant les limites de confiance à 95%
La méthode de Randall et Selitto donne en g l'augmen- tation maximum du seuil de la douleur.
<Desc/Clms Page number 22>
TABLEAU
EMI22.1
<tb> Analgésie
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> R1 <SEP> R2 <SEP> R3 <SEP> LD50 <SEP> Siegmund <SEP> Randall <SEP> et
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> Selitto
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> Allyl <SEP> Cl- <SEP> H <SEP> 1100 <SEP> (815-1485) <SEP> 25 <SEP> (17-38) <SEP> 110 <SEP> - <SEP> 400
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> Allyl <SEP> CH3 <SEP> H <SEP> 850 <SEP> (556-1301) <SEP> 140(95-206) <SEP> 108-400
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> Allyl <SEP> CH30- <SEP> H <SEP> 2250(1730-2925) <SEP> 102(66-158) <SEP> 33-400
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> Allyl <SEP> Cl- <SEP> CH3- <SEP> 30(20-45) <SEP> - <SEP>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> Allyl <SEP> F- <SEP> H <SEP> 22,5(15-33,5) <SEP> -
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> Allyl <SEP> Br- <SEP> CH3- <SEP> 75 <SEP> (47-120) <SEP> 64-400
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> Allyl <SEP> Cl- <SEP> Cl- <SEP> 975 <SEP> (757-1257)
<SEP> - <SEP> -
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> Allyl <SEP> CH3 <SEP> CH3 <SEP> 1425 <SEP> (1207-1681)
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> ' <SEP> Crotyl <SEP> CH3- <SEP> H <SEP> >400, <SEP> 13-400
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> Crotyl <SEP> Cl- <SEP> H <SEP> 73 <SEP> (51-104)
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> -Crotyl <SEP> F- <SEP> H <SEP> 98
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> Crotyl <SEP> C2H50- <SEP> H <SEP> 1825(1351-2463)
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> Propargyl <SEP> Cl- <SEP> H- <SEP> 66 <SEP> (45-97) <SEP> 117-400
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> Propargyl <SEP> CH3- <SEP> H <SEP> 920(752-1168) <SEP> 310 <SEP> (207-465) <SEP> 191-400
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> Propargyl <SEP> CH30- <SEP> H <SEP> 102(51-204) <SEP> 153-400
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> Propargyl <SEP> Br- <SEP> CH3 <SEP> 960(653-1411) <SEP> 47 <SEP> (26-85)
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> Propargyl <SEP> F- <SEP> H <SEP> 22,5(14,
2-35,6)
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> Propargyl <SEP> C2H50- <SEP> H <SEP> @ <SEP> 2350
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> Propargyl <SEP> CH3 <SEP> CH3 <SEP> 1425(1168-1738)
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> n-propyl <SEP> Cl- <SEP> H <SEP> 1160(947-1421) <SEP> 37(26-52,5)
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> Isopropyl <SEP> Cl- <SEP> H <SEP> 1400(1120-1750)
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> Métallyl <SEP> Cl- <SEP> H <SEP> >4000 <SEP> '72(53-97)
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> Métallyl <SEP> F- <SEP> H <SEP> 920(613-1380) <SEP> 42(19-92)
<tb>
Témoins
EMI22.2
<tb> Aspirine <SEP> 76(46,8-120) <SEP> 125
<tb>
<tb> Phénacétine <SEP> 94(63-141) <SEP> 53
<tb>
<tb> Propoxyphène <SEP> 30,5 <SEP> (21,5-43,3) <SEP> 311
<tb>
<tb> Codéine <SEP> 17(11,3-25,5) <SEP> -
<tb>
<tb> Aminopyine <SEP> 110(71-171)
<SEP> 83
<tb>
<Desc/Clms Page number 23>
L'activité anti-inflammatoire peut être déterminée par la méthode de Benitz.et Hall Arch int. Pharmacodyn, 144: 1-2, 185 1963 donnant la réduction de poids d'un abcès provoqué par la car agénine
Si on considère que, suivant cette méthode, la phényl- butazone bien connue comme agent anti-inflammatoire a une valeur de 1, l'acide 3-méthyl-4-allyloxyphénylacétique a, à titre d'exem- ple, une valeur comparative de 0,5.
En ce qui concerne l'activité antipyrétique, si on considère que l'aspirine a une valeur de 1, l'activité sous ce
EMI23.1
rapport de l'acide 3-chloro-4-allyloxyphénylacétique est de 4 à 5 et celle de l'acide 3-méthyl-4-allyloxyphénylacétique est de 2.
Les acides et sels suivant l'invention peuvent être administrés seuls ou en combinaison avec d'autres produits pharma- ceutiques ayant une activité similaire ou différente.
Les nouveaux composés suivant l'invention seront uti- lisés de préférence sous forme de comprimés ou de liquides pour ïnjection.
A titre d'exemple de, l'utilisation de l'acide 3-chloro-
4-allyloxyphénylacétique sous forme de comprimés, on peut utiliser la composition suivante:
EMI23.2
<tb> Acide <SEP> 50 <SEP> mg
<tb>
<tb> Aerosil <SEP> comme <SEP> 40 <SEP> mg
<tb>
<tb>
<tb> Avicell. <SEP> 210 <SEP> ma
<tb>
<tb> 750 <SEP> mg
<tb>
L'acide et l'Aerosil sont comprimés, puis rebroyés et calibrés, pour être ensuite mélangés avec l'Avicell', On peut aussi ajouter un certain pourcentage d'éthyl vanilline pour com- penser la mauvaise odeur.
Pour l'utilisation du sel d'éthanolamine de l'acide 3-chloro-4-allyloxyphénylacétique sous forme de liquide injectable, on peut prévoir la composition suivante:
<Desc/Clms Page number 24>
EMI24.1
<tb> Sel <SEP> d'acide <SEP> 0,166 <SEP> g/ml
<tb>
<tb> Xylocaine <SEP> 0,010 <SEP> g/ml
<tb>
<tb> Alcool <SEP> benzylique <SEP> 0,015 <SEP> g/ml
<tb>