BE648892A - - Google Patents

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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
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    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
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Description


   <Desc/Clms Page number 1> 
 



   "Acides phénylacéthydroxamiques et phénoxyacéthydroxamiques substitués" 
La présente invention concerne la synthèse et les appli- cations à l'industrie pharmaceutique des acides phénylacéthydroxami- ques et phénoxyacéthydroxamiques substitués. Les composés de ce genre répondent aux formules générales suivantes (I et II). 
 EMI1.1 
 

 <Desc/Clms Page number 2> 

 où R représente un radical alcoyle, cycloalcoyle ou alcoxyle. 



    @   
 EMI2.1 
 Dans celte formule , R1. R2, R3 peuvent désigner de l'hydrogène, un radical alcoyle, un radical alcoxyle, un halogène, simultanément 'ou non, tandis que R4 et R5 désignent de l'hydrogène ou un radical alcoyle, par exemple méthyle ou éthyle. R1 et R2 peuvent également former un cycle polyméthylénique (par exemple comme dans l'hydrin- dène et la tétraline). 



   La demanderesse a découvert que ces composés ont une activité analgésique,   antiinflammatdire,   tranquillisante et 
 EMI2.2 
 hypocholesterolemiante. 



  Les composés suivants constituent quelques exemples de 
 EMI2.3 
 produits actifs répondant a la formule générale It acide p-isoamyl phénylaçéthydroxamique acide p-n-propylphénylacéthydroxamique 
 EMI2.4 
 acide p-cyc...lohexylphénylacéthydroxamique acide p-isobutoxyphénylacéthydroxamique acide p-n-amy-lo-x-y-ph6nylacéthydroxamique acide p-isobutylphénylacéthydroxamique acide   p-tertbutylphénylacéthydroxamique   acide p-tertamylphénylacéthydroxamique 
Les produits ci-dessous illustrent la formule générale II (cette liste n'est pas limitative):

   
 EMI2.5 
 acide 0( -éthyl-(4-indanoxy;acéthydroxamique acide 0( -éthyl-(4-chlorophénoxy)acéthydroxamique acide 0(-éthyl-(2.3-diméthylphénoxy)acé'thydroxamique acide d -éthyl-(2,3,5-trimétüylphénoxy)acéthydroxamique 

 <Desc/Clms Page number 3> 

 acide   [alpha]     -éthyl-(2-éthylphénoxy)acéthydroxamique     acide ci   -éthyl-(2,4-dichlorophénoxy)acéthydroxamique 
 EMI3.1 
 acide ol -éthyl-(4-bromophénoxy)acéthydroxamique acide od -diméthyl-(3,4-diméthylphénoxy)acéthydroxamiqus acide 0( -méthyl-(4-méthoxyphénoxy)acéthydroxamiqus acide o -4-sec.butylphé.-ioxyacéthydroxamique acide ,a -diméthyl-(4-chlorophénoxy)acéthydroxamiqua 
En ce qui concerne la préparation des acides, suivant l'invention, on part, pour les composés de la formule (I),

   d'un halogénure de p-alkylbenzyle que l'on condense avec un cyanure alcalin pour obtenir le p-alkylphénylacétonitrile correspondant que l'on traite par un acide, tel que l'acide sulfurique, et un 
 EMI3.2 
 alcool pour obtenir le p-alkylphén lacétate correspondant qua l'on fait réagir à l'état brut sur l'hydroxylamine pour obtenir l'acide hydroxamique correepondant. 



   Dans le procédé de préparation des acides de la formula (II), un phénate de métal alcalin substitué est condensé avec les   acides o(   -halogénocarboxyliques aliphatiques C2 à C4 ou avec les esters de ces acides pour obtenir l'ester correspondant que l'on fait réagir sur l'hydroxylamine pour obtenir l'acide hydroxamique correspondant. 



   Dans un cas particulier d'application du procédé pour les acides de la formule (II), un phénate de   K   substitué est   conden-   sé avec les   acides p(     -halogénocarboxyliques   aliphatiques C2 à C4 pour former l'acide phénoxyacétique substitué correspondant, on forme ensuite un ester alcoylique de cet acide que l'on fait réagir sur l'hydroxylamine pour obtenir l'acide hydroxamique correspondant, 
Dans un autre cas   particulier   d'application du procédé pour les acides de la formule (II), un phénate de Na substitué est condensé avec les esters alcoyliques, tels qu'éthyliques ou méthyli- ques,

   des acides   o(-halogénocarboxyliques   aliphatiques C2 à C4 pour 
 EMI3.3 
 former l'ester correspondant que l'on fait réagir avec l'hydroxylani- ne pour obtenir l'acide hydroxamique correspondant. 

 <Desc/Clms Page number 4> 

 



   Les procédés de préparation seront décrits plus en détails ci-après. 



  Méthode de préparation des composés de formule généraleI 
On part d'un chlorure de p-alkylbenzyle (I) (obtenu par chlorométhylation d'un   p-alkylbenzène),   lequel est   condensé   avec un cyanure alcalin pour donner le   p-alkylphénylacétonitrile   corres- pondant (2);

   ce dernier corps traité par l'acide sulfurique et un      alcool (méthanol, éthanol ou   propanbl)   conduit au p-alkylphénylacé- tate correspondant (3) que l'on fait réagir à l'état brut sur l'hydroxylamine pour obtenir l'ecide phénylacéthydroxamique corres- pondant (4) 
 EMI4.1 
 Exemple 1 
 EMI4.2 
 Préparation de l'acide n-tertbutylphénylacéthydroxamique 
 EMI4.3 
 a) A une solution de 15,5 g de NaCN dans 15 cc d'eau, on ajoute en 30 minutes une solution de 45 g de chlorure de p-tertbutylbenzyle [point d'ébullition (3   mm/Hg):     88-89 ;   obtenu par chlorométhylation 
 EMI4.4 
 du tertbutyltenzène) dans 45 ce d'éthanol. 

 <Desc/Clms Page number 5> 

 



   Le mélange ainsi obtenu est chauffé au reflux   @@@   4 heures, puis refroidi; le précipité inorganique est filtré lavé avec un peu d'alcool. L'alcool du filtrat est   alor     dis@@@@é,   le résidu repris dans l'éther est lavé à l'eau et   sécné   sur du sulfate de magnésium. Après évaporation de l'éther, on   distille   sous pression réduite et on recueille le p-tertbutylphénylacétoni- trile, point d'ébullition (16 mm): 149-152). b) Mélanger sous agitation et en refroidissant 20 g (25 ml) de métha- nol et 20 g (10,9 ml) d'acide nulfurique concentré. Placer ensuite 17,3 g de   p-tertbutylphënylacétonitrile   et chauffer le tout à reflux pendant 10 heures. Refroidir et verser le mélange réactionnel aans un mélange eau-glace.

   Séparer la couche organique, la sécher sur MgSOt et distiller le méthanol. On obtient ainsi à l'état brut le p-tertbutylphénylacétate de méthyle qu'or n'isole pas. b) Dissoudre à part 5 g de   /la   dans 150 ml de méthanol absolu et 7 g de   MH20H-HC1   dans 100 ml de méthanol absolu. Mélanger les deux solu- tions et filtrer le précipité de NaCl formé. 



  Au filtrat obtenu, ajouter le p-tertbutylphénylacétate de méthyle brut et chauffer à reflux pendant 1 heure. 



  Après refroidissement, acidifier par HC1 à 20% et recueillir le pré- cipité d'acide p-tertbutylphénylacéthydroxamique formé. 



  Recristalliser dans l'acétone et recueillir le produit blanc d'un point de fusion de 115-118 . Le produit dissous dans le méthanol donne une coloration rouge-vin avec le chlorure ferrique (test des acides hydroxamiques). 



    Analyse élémentaire : trouvé C : 69,2H : 8,4 N : 6,68   le calcul donne C : 69,5 H : 8,21 N :6,76 Exemple 2 
 EMI5.1 
 Préparation de l'acide p-n-bUtYTphénvlacéthydroxamique On suit la même technique à partir du n-butylbenzène 
 EMI5.2 
 ester correspondant non isolé 
 EMI5.3 
 

 <Desc/Clms Page number 6> 

 
 EMI6.1 
 Point de fusion: 149-151 ; coloration rouge-vi avec FeCl3 Analyse élémentaire: trouvé : C : 69,42 et 69,43 H : 8,48 et 8,42 
N : 6,68 et 6,80   Calculé : C : H : N : Par la même technique à partir de l'alkylbenzène adéquat,   on a préparé les acides suivants: 
 EMI6.2 
 
 EMI6.3 
 P.F.: 148-50*; coloration rouge-vin avec FE13 Analyse élémentaire: trouvé :

   C : 70,52 et 70,33 H: 8,56 et 8,58 --- N: 6,33 et 6,35 Calculé C: 70,58 H: 8,59 N: 6,33 
 EMI6.4 
 acide p-isobutylpit4nylacéthydroxami¯que: 
 EMI6.5 
 P.F.: 145-6 ; coloration rouge-vin avec FeC13 
 EMI6.6 
 acide p-isoamylphènylacéthYdroxdmique: 
 EMI6.7 
 P.F.: 152 ;coloration rouge-vin avec FeC13 
 EMI6.8 
 acide n-isopropvlphénylacthvdroXamiQue: 
 EMI6.9 
 
 EMI6.10 
 P.F.s 138-41  coloration rouge avec FeCl3 

 <Desc/Clms Page number 7> 

 
 EMI7.1 
 acide p-n-propvlphénylacéthydroxamigue: 
 EMI7.2 
 P.F.: 140 ; coloration rouge-vin avec   FeC13   
Aucun de ces acides hydroxamiques n'avait encore été décrit jusqu'à présent dans la littérature. Ils sont destinés soit seuls, soit mélangés avec d'autres composés, à la préparation de produits pharmaceutiques. 
 EMI7.3 
 



  METHODE DE PREPARATION DES COMPOSES ut! FORMULE GENELE II A) en milieu aqueux 
Un phénate de K (1) substitué est condensé avec les 
 EMI7.4 
 acides p(-halogénocarboxyliques aliphatiques (C2 à C4) pour former l'acide phénoxyacétique substitué correspondant (2). On forme en- suite l'ester méthylique (3) de l'acide que l'on fait réagir sur l'hydroxylamine pour obtenir l'acide hydroxamique correspondant (4). 
 EMI7.5 
 



   Un exemple d'une telle préparation est donnée ci-après: Exemple 3 
 EMI7.6 
 Acide" -éthYl-(2.3-diméthylphpnoxy)acéthYdroxamiQue 
 EMI7.7 
 

 <Desc/Clms Page number 8> 

   a) A   une solution de 24,4 g de 2,3-diméthylphénol dans 50 ml d'éthanol, on ajoute 26,2 g de KOH dans 20 ml d'eau, et ensuite 
 EMI8.1 
 33,4 g d'acide oC-bromobutyrique. 



   Le mélange est chauffé à reflux pendant une heure; le KBr précipite dès le début. 



   Après refroidissement, diluer avec H20, acidifier avec HCl à 20%, extraire le précipité ou l'huile à l'éther et traiter l'éther au bicarbonate à   5%.   Après acidification, filtrer le préci- pité qu'on recristallise dans l'eau-alcool   @1.   On obtient ainsi 
 EMI8.2 
 l'acide *(-éthyl-(2,3-diméthylphénoxy) acétique d'un point de fusion de 103-104 . b) 20,8 g de l'acide précédent dans 34 ml de méthanol et 3 ml de H2S04 concentré sont portés au reflux pendant 5 heures. Après re-   froidissement   et dilution avec H20, on extrait à l'éther. La phase organique est alors lavée au carbonate puis à l'eau et séchée sur du sulfate de magnésium. 



   L'éther est chassé et le résidu distillé sous pression réduite. On obtient ainsi   le -éthyl-(2,3-diméthylphénoxy)   acétate de méthyle d'un point d'ébullition (4 mm) de   134-135 .   c) Dissoudre à part 5 g de Na dans 150 ml de méthanol absolu et 7 g 
 EMI8.3 
 de NH20li.HCI dans 100 ml de méthanol absolu. 



  Mélanger les deux solutions et filtrer le précipité de NaCl. Ajouter au filtrat 24 g dé fl(-éthyl-(2 ,3-diméthylphénoxy) acétate de méthyle et porter à reflux pendant une heure. 



  Refroidir, acidifier par HCl à 20% et filtrer l'acide hydroxamique obtenu. 



    Recristalliser   dans un solvant approprié (acétone ou benzène). On 
 EMI8.4 
 obtient ainsi l'acide 0-thyl-(2,3-diraéthylphénoxy)acéthydroxamique joue forme d'aiguilles incolores; P.F.: 122 ; coloration rouge-vin avec   ieCl3.   

 <Desc/Clms Page number 9> 

 



  B) en milieu non aqueux 
Un phénato de Na (1) substitué formé par l'éthoxy Na dans l'alcool absolu est condensé avec les esters éthyliqu   @   méthyliques des acides   [alpha] - halogéno   carboxyliques aliphatique- (C2 à C4) pour former l'ester correspondant (2). Ce dernier   réagit   ensuite avec l'hydroxylamine pour donner l'acide hydroxamique   (@)   correspondant. 
 EMI9.1 
 



   Des exemples de cette préparation en milieu non aqueux sont donnés ci-après. 



  Exemple Acide p-tertbutylphénoxyacéthydroxamique 
 EMI9.2 
 Dissoudre 7,2 g de Na dans 200 ml d'éthanol absolu, y ajouter 46 g de p-tertbutylphénol et ensuite 38 g de chloracétate d'éthyle. 



   Chauffer 1 heure à reflux ; le NaBr précipite dès le début de la réaction. Distiller alors l'alcool, diluer avec H20 et extraire 2 fois l'éther. Laver l'éther au carbonate à 10%, puis à l'eau, et sécher sur du sulfate de magnésium. Evaporer l'éther et distiller ensuite sous pression réduite. 

 <Desc/Clms Page number 10> 

 



   .On obtient ainsi le p-tertbutylphénoxyacétate déthyle d'un point   d'ébullition   de 180-182 /15 mm. b) Dissoudre à part 5 g de Na dans 150 ml de méthanol absolu et 7 g de NH2OH.HCl dans 100 ml de méthanol absolu. Mélanger les deux solutions et filtrer le précipité de NaCl forme. Au filtrat obtenu, ajouter 23,6 g de l'ester ci-dessus et chauffer 1 heure à reflux. 



  Après refroidissement, acidifier par HC1 à 20% et recueillir le    précipité formé. Recristalliser dans le benzène ; obtient ainsi   l'acide p-tertbutylphénoxyacéthydroxamique d'un point de fusion de 149  - coloration rouge avec   FeC13.   



  Exemple 5 
 EMI10.1 
 Acide, -diméthyl(p-bromophénaxv) acéthydroxamique On suit la même technique à partir du p-bromophénol. 
 EMI10.2 
 aiguilles incolores; P.F.:  125-126  -   coloration rouge-vin avec FeC13 Analyse élémentaire: calculé : C :   43,79   H : 4,4 N: 5,11 
 EMI10.3 
 trouvé t C: 44,58-44,36 H: 4,49-4,69 N: 5,15-5,24 
REMARQUE 
Pour des questions de rendement et de difficultés d'iso- lement des esters (2), il est parfois utile d'isoler les acides aryloxyacétiques. On reforme à nouveau les esters (2) en chauffant avec un alcool en présence d'acide sulfurique. 



   Autres Exemples (liste non limitative) 
 EMI10.4 
 acide ( -êthyl-,3-diméthylphénoxy)-acéthydroxamiçus acide -éThyl-(2,<4-dinéthylphénoxy)-acéthydroxamique acide -êthyl-(2,5-diméthyiphénoxycéthydroxamique      

 <Desc/Clms Page number 11> 

 
 EMI11.1 
 acide ot -éthyl-(2,6-diméthylphénoxy)-acéthydroxamique acide -éthyl-(3,4-diméthylphénoxy)-acéthydroxamique acide ot-éthyl-(3,5-diméthylphénoxy)-acéthydroxamique acide Il -éthyl-(2,3,5-triméthylph-noxy)-acéthydroxamique acide c -é.hyl-(2-éthylFhénoxy)-acéthydroxamique acide / -éthyl-(3-éthylphènoxy)-acéthydroxamique acide o -éthyl-(4-chlorophénoxy)-acéthydroxamique acide d -éthyl-(4-bromophénoxy)-acéthydroxamique acide -éthyl-(4-fluorophénoxy)-acéthydrcxamique acide -éthyl-(4-méthoxyphénoxy)-acéhydroxamique acide d-dimêthyl-(2,3-diméthylphnoxy)

  -acéthydroxamique acide(o(-Cimêthyl-(2,4-diméthylphënoxy)-acéthydroxamique acide d-dimêthyl-(2,5-diméthylphênoxy)-acéthydroxamique acide(l-diméthyl-(2,6-diméthylphênoxy)-acéthydroxanique acidelo(-diméthyl-(3,4-dimêthylphénoxy)-acézhydroxamique acided,o(-diméthyl-(3,5-diméthylphénoxy)-dcéthydroxamique acidei,diméthyl-(2,3,5-triméthylphénoxy)-acéthydroxamique acide dt-diuéthyl-(2-éthyl)-acéthydroxamique acide,(,(-diméthyl-(3-éthyl)-acêthydroxamique acide d -dimêthyl-(4-chlorophénoxy)-acéthydroxamique acide ,-diméthyl-(4-bromophénoxy)-acéthydroxamique acide.(,Z -diméthyi-(4-fluorophénoxy)-acéthydroxamique acide,(-diméthyl-(4-métho:

  yphénoxy)-acéthydroxamique 
 EMI11.2 
 acide 4-tertamylphénoxyacéthydroxamique acide 4-isopropylphénoxyacéthyarxamique 
 EMI11.3 
 acide 4-isobutylphênoxyacétrydroxamique 
 EMI11.4 
 Aucun de ces acides hydroxami;ues n'a été décrit jusqu'à 
 EMI11.5 
 présent dans la littérature. Ils sont destinés à servir soit seila, soit mélangés avec d'autres substances, à la préparation de produits pharmaceutiques. 

 <Desc/Clms Page number 12> 

 
 EMI12.1 
 



  RESULTATS PHARMACOLO-UIQUES 
La toxicité aiguë des divers composés étudiés s'est révélée faible, la LD 50 ne dépassant pas 1.200 à 2. 000 mg/kg chez la souris. 



   Diverses activités pharmacologiques ont pu être mises en évidence, parmi lesquelles il faut mentionner les pouvoirs anti- phlogistiques, analgésiques, tranquillisants et hypocholestérolé- miants. 



   En ce qui concerne les pouvoirs analgésiques, antiphlo-   gistiques,   certains de ces acides hydroxamiques, et parmi eux l'acide   p-isobutylphénylacéthydroxamique,   ont montré une activité largement supérieure à celle de l'acide acétylsalicylique, dans les tests classiques : 
 EMI12.2 
 Test à la 2-phényl-li4-benzoquinone: E. Siegmund, R. CadmuS et Go Lu. 



    Tests   de S.   Garcat:   Kaolin à 10% injecté par voie intrapédieuse. 



  Test de   Benitz   et Hall: abcès à la carragénine. 



   REVENDICATIONS ----------- 
1. A titre de nouveaux composés utilisables en théra- peutique , les acides   phénylacéthydroxamiques   substituée ',de la for-   mule :    
 EMI12.3 
 dans laquelle R représente un radical alcoyle, cycloalcoyle ou alcoxyle. 

**ATTENTION** fin du champ DESC peut contenir debut de CLMS **.

Claims (1)

  1. 2. A titre de nouveaux composés utilisable:'en thérapeu- tique, les acides phénoxyacéthydroxamiques substitués de la formule: EMI12.4 <Desc/Clms Page number 13> dans laquelle RI, A2 et R3 désignent de l'hydrogène, un alcoyle, un radical alcoxyle, ou un halogène, simultanément o. tandis que Ra'et R5 désignent de l'hydrogène ou un radical @@@@ R1 et R2 pouvant également être engagés dans un cycle polyméthy que, pentagonal ou hexagonal.
    3. Procédé de préparation des acides phénylacéthydr @@ ques substitués de la formule (I), dans lequel on part d'un halo- génure de p-alkylbenzyle que l'on condense avec un cyanure alcalin pour obtenir le p-alkylphénylacétonitrile correspondant que l'on traite par un acide, tel que l'acide sulfurique, et un alcool pour obtenir le p-alkylphénylacétaté correspondant que l'on fait réagir à l'état brut sur l'hydroxylamine pour obtenir l'acide hydroxamique correspondant.
    4. Procédé de préparation des acides phénoxyacéthydroxa- miques substitués de la formule (II), dans lequel un phénate de métal alcalin substitué est condensé avec les acides -halogér.o- carboxyliques aliphatiques C2 à C4 ou avec les esters de ces acides pour obtenir l'ester correspondant que l'on fait réagir sur l'hydroxylamine pour obtenir l'acide hydroxamique correspondait.
    S. Procédé suivant la revendication 4, dans lequel @n phénate de K substitué est condensé avec les acides[alpha]-halegéne- carboxyliques aliphatiques C2 à C4 pour former l'acide phénoxyacé- tique substitué correspondant, on forme ensuite un ester alcoylique de cet acide que l'on fait réagir sur l'hydroxylamine pour obtenir l'acide hydroxamique correspondant.
    6. Procédé suivant la revendication 4, dans lequel un phénate de Na substitué est condensé avec les esters alcoyiiques, tels qu'éthyliques ou méthyliques, des acides [alpha]-halogénocarboxyli- ques aliphatiques C2 à C4 pour former l'ester correspondant'que l'on fait réagir avec l'hydroxylamine pour obtenir l'acide hydroxamique correspondant.
    7. Les acides phénylacéthydroxamiques et phénoxyacéthy- <Desc/Clms Page number 14> droxamiqueo substituée, tels que décrits ou énumérés ci-dessus.
    8. Les procédés de préparation des acides suivant la revendication 7, tels que décrits ci-dessus, notamment dans les exemples.
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CN115974688A (zh) * 2023-02-02 2023-04-18 滕州市悟通香料有限责任公司 一种对叔丁基苯乙酸甲酯的合成方法

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