BE719134A

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Publication number: BE719134A
Authority: BE
Priority date: 1968-08-06
Filing date: 1968-08-06
Publication date: 1969-02-06

Description


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 EMI1.1 
 



  Procédas de' préparation de 5-phény-H-l'-benzodiaxp.rze-29-dionesp On a découvert les composés de formule générale : 
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 où ) représente le radical cethyle en position para et R, représente un atonie de chlore en position 7, ou bien TIJ représente un atowo d'hydrogène et R5 ? représente le radical In6thoxy en position 8 ou le radical rétliyle en position 7, ou bien R représente 10 radical trifluoror:1Óthyle en position ortlio ou n6ta et P, représente un atome de chlore en position 7, ou bien E représente le radical trifluoronethyle en position ortho et R représente le radical trifluoroaëthyle en position 7, ou bien R- rer s:

  n 4a un atone de brome en position ortho et R repr6- 
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 sente un atome de chlore en position 7 
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 ont de remarquables propriétés pharcacolosicues et en particulier psychos6datives et anticonvu7.sivantes. 



  La présente invention a pour objet des procèdes de priéparation de composes de fOrl:ï1.1.lo générale l suivant lesquels en op61-zmt de manière classique, (a) on cycl.ise un amide N-phcnyl-N-(2-aminophenylique) dun.monooster allcylique d'acide malonique de formule générale : 
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 où T représente un radical alkyle inférieur et JFL et R ont les significations qui leur ont été données ci-dossus, puis éventuelle- 
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 ment on méthyle en position 1 le composé obtenu, ou bien 
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 (b) on cyclise une 2- uninodiphényl,4raine de formule g0nérüle :

   
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 où   R   et R5 ont les significations qui leur ont été   données   ci-dos- 
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 sus et X représente un atome d'hydrozÈJne ou le radical mlthy19, ,au moyen d'Wl dihaloµ6nure 'diacide malonique ou icthylma2oricue' puis éventuellement on méthyle en position 1 le   compose'obtenu.  
Dans le cas du procédé   a),   la saponification et la 
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 cyclisation progressent facilement et avec de bons rondoinonts en milieu tant acide qu'alcalin, de   préférence   en présence d'un solvant alcoolique ou aqueux   alcoolique,mais   d'autres solvants 
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 inertes comme le tétraàxydiofuranne ou le dioxanne, outre l'ac6to- nitrile, conviennent aussi pour la cyclisation de lucide. 



     Cone   agents de cyclisation acides, on préfère les 
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 acides minéraux et en particulier les acides log0nhydriques ' comoe l'acide chlorhydrique, l'acide bromhydrique, l'acide iodhydarique, outre l'acide sulfurique, l'acide phosphorique et l'acide perchlorique. Des exemples d'agents de cyclisation alcalins sont les alcoolates de sodium et hydroxydes alcalins. 



   Les durées de   réaction   dépendent de la quantité diacide ou d'alcali et de la nature du solvant et elles varient de quelques heures à plusieurs jours. Les températures qu'il convient 
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 d"z.pplj.q,ucr sont de préférence échelonnées de +200C à la tcmpé.... rature d'ébUllition du solvant éventuel. 



  La mÓthy1etion ultérieure en position 7, de la molécule cyclisée peut être ex4>cutle, par c;e;.p,e au moyen d'agents de Nethylation classïques.co=.ie un ha1oiJnure de méthyle ou un sulfate de méthylae tel que le sulfate de di2:1ùthyle. A cette fin, on met un sel alcalin du composé non- substitué en solution ou en 
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 suspension dans un solvant approprié, on ajoute 1'agcnt de sethy- 1.9tion et on chauffe le m6iznu"e de réaction. 



  Toutefois, lorsqu'on exécute la cyclisation en milieu alcalin, la nethylation après la fin de la cyclisation peut $tre exécutée aussi sans que la non substituée en position 1 soit isolée au   préalable. Dans   ce cas, l'agent 

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 d'alkylation est ajut6 à la. solution de réaction et le mélange 
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 est chauffe. 
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  Dans le cac du loroc=là6 b), 1 la réaction est QtK6cut6e de préi'Ôrcncc dans un solvmt inerte approprié,, corrne le bcnzùne, le toltine,1e xY]D11e,le t6trahyàroiul-c-nne, ' le dioxanne ou le din1 thylformru:1ide1 à la ter-iperaturo ambiante ou de préférence à. la température <1'±bullition du solvant utilisa Souvent, 1-'addition d'une base ors unique tertiaire, co!#ie la pyridine, a un effet favorable sur l'6volution de la réaction. 



  Les aixides N-*phenyl-N-(2-'atuinophënylicueD) de monoesters alkyliques d'acide malonique de formule gén6rale II 
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 constituant les composes de départ. sont des composés nouveaux. 
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  Ils peuvent Stre obtenus par réaction de la N-phcnyl-N-(2-nitrophônyl) -mni1=e substituée convenable avec un halogenure d"un nonoostor K.lk.yl3.çue d'acide malonique donnant un amide N-ph6nylN-(2--nitrophcnylique) d "1.U1 monoester alkyllque d'acide malo- 
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 nique et par réduction ultérieure du radical nitro. 
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  La préparation de l'amide N -ph6nyl-N - (2-ni trophényliClue) d'un ester ülkyli<;,uG d'acide t1alonique est exùcu.t6e, par rekemj;1.c, par chauffage d'une solution d'une li-phénél-N-(2-nitrophény.1-) a,;iin-J dans un solvant convenable, tel que le benzone" le toluène ou le XYlène, avec un ho.lo!3vnure d'un ester alkylicue \.1' .ci.:l.ù :.:Ü#'li(ue. En G n01',11, le compose n3.tre est obtenu -ainsi avuc c,c bons l'l):,llo;;;..;uts (environ SOm et sous forme cristalline. 
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  La réduction ultérieure peut être exécutée par voie 
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 t-nt civique que catalytique, par e¯:4Nyle par hydrogénation au u'.'yc-n l:':' nickel de Raney ou au moyen de fer et d''acide acétique 
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 glacial. 
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  Lors de la cyclisation en 5-phényl-1H-115-benzodiazé- .::::.-,r,.,:vlt., il :1'cs ,s absolument nécessaire de partir de \.'C';':'O,JS de fornulc II isolus au préalable et on peut, au con- ';;.:'.Aire après avcir G'-w.unf,: W le c:y.i ( J jC.4. ' 1a j traiter la solution 

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 contenant .le produit d'hydrogénation d.rectc.ent au moyon clos agents de cyclisation ci-dessus. 



   Les composes de départ de   forle   générale III peuvent être prépares par des   procèdes   classiques, par exemple par   réduc-   
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 tion catalytique de la 2-nitrodiphônylsabxe correspondante. Les   composes   de départ dans la formule   desquels   R1   représente   le 
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 radical méthyle peuvent être obtenus comxe indique dans Chemische Berichte, Volume 34, page .201. (1902) et Volume 37, page 552 (19.04), par cyclisation djuiie 2-anmo-diph±nyliiiro au moyen d'acide.ior-   mique,   puis   alkylation   au niveau de   1,'atome   d'azote au moyen 
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 d'iodüxç de méthyle et enfin par ouverture du cycle au moyen d'un ,alcali. 



   Les nouveaux composés de formule   générale 1   ont des 
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 propriétés psychosédatives et anticonvulsivantcs marquées et une toxicité pour partie exceptionnellement basse. 



  Les doses envisageas pour .?adwin,stxat.on des nouveaux .composes de formule 1 sont de 1 à 50 mg, et de prôférence de 5 à 25 mg en une fois, la dose quotidienne s'élevant à 10 -'150 mg. 



  Les composés qu'on peut obtenir conforzément à l'inven- tion peuvent être administres sous les formas habituelles, soit seuls, soit en combinaison avec d'autres agents actifs de l'in vention et éventuellement aussi en combinaison avec d'autres 
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 agents pharnacologiqueRent actifs, cosune des agents spasmolyti- ques ou psychotropes. 
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  EX±1.IPT>8 1-*- 1 iétll 7,-'trifluozornétl5-(2-trifluor ométhrlthcan -1FF-t , 5 ber¯zadiazca.n.e-,l-i3H'.SFj-dione, On met 38,8 g (0,1 noie) de '-trif.uoraméthyl-5(2-tr.-. fJ.uozoMétlylphényl).-.H-., 5-henzodiazcpine-2,.- (3H, H) --dione (préparée conime dans l'exemple la) du brevet principal) en suspension dans 750 ml de tétrahydrofursnne absolu et on agite le mélange pendant 2 heures à la température ambiante après 

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 addition de 5 g   d'une   dispersion à 50% d'hydrure do sodium.   Apres   avoir obtenu une solution limpide on ajoute environ 
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 0,2 mole deelodura de uéthyle et on chauffe le mélange pendant quelques: heures au reflux.

   On concentre le   relance   ensuite par évaporation sous vide, puis on y ajoute de l'eau et on le   $pu-   met à l'extraction par le chlorure de   méthylène.   On concentre 
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 par évaporation la solution dans le chlorure de m6thylèr..e,près l'avoir débarrassée des insolubles et l'avoir séchée, puis on recristallise le résidu dans l'éther   isopropylique.   
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 Production : 31,. g (soit 78% do la valeur théorique) de 1-la6thYl- 7-triluoro:c:thy.-5-(?tri7.uoroéthy.phényJ.) -.H-7.,5-benzodi :z,.nine-?1.-(3Fi,51i)-cïione P.F. 164. - 165 C.

   On obtient les composés suivants come dans   l'exemple   1. 
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 .:::ûmple n R R5' PoF., OC 
 EMI6.5 
 
<tb> 
<tb> 2 <SEP> 4-CH3 <SEP> 7-Cl <SEP> 203-204
<tb> 3-CF <SEP> 7-Ci <SEP> 192-193
<tb> 4 <SEP> H <SEP> 8-OCH3 <SEP> 162-164
<tb> 5 <SEP> H <SEP> 7-CE <SEP> 3 <SEP> 194-195
<tb> 
 
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 6 2-CL'1',3 7-Ci 204-205 
 EMI6.7 
 
<tb> 
<tb> 7 <SEP> 2-Br <SEP> 7-Cl <SEP> 210-212
<tb> 
 EXEMPLE 8 
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 ComnoGtionraccutiqUèB.- Drapées.

   Un noyau de dragée   contient :   
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 a) l-Methyl-7 -trifluoromethyl-Sa) 1-1.létiiyl-7 -ti,iflluorométhl-5 - (2-trifluoromcthylphcnyl)-1H- 15-bcn2odiazepine-24.-(3HH)-dione 5,0 fllg 
 EMI6.10 
 
<tb> 
<tb> Lactose <SEP> 28,5mg
<tb> Amidon <SEP> de <SEP> mais <SEP> 15,0 <SEP> mg
<tb> Gélatine <SEP> 1,0 <SEP> mg
<tb> Stéarate <SEP> de <SEP> magnésium <SEP> 0,5 <SEP> mg
<tb> 50,9 <SEP> mg
<tb> 
 

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 b) 5-(2-Brc>iJoph6nyl)-7-c?ùoro-1-n6thylZFi , 5-enzodiap.no-2, .-i3h 5i) -clione 5eo Lig 
 EMI7.2 
 
<tb> 
<tb> Lactose <SEP> 28,5 <SEP> mg
<tb> Amidon <SEP> de <SEP> mais <SEP> 15,0 <SEP> mg
<tb> Gélatine <SEP> 1,0 <SEP> mg
<tb> Stéarate <SEP> de <SEP> magnésium <SEP> 0,5 <SEP> mg
<tb> 50,8mg
<tb> 
 
 EMI7.3 
 c) 7-Chloro-1-mothyl-5-(2-trifluoiwondtliylphdnyï) -IH-'l 5-ben20diazepine-24.- (3.H 5Ii)

   -d.one 5 0 mis 
 EMI7.4 
 
<tb> 
<tb> Lactose <SEP> 28,5 <SEP> mg
<tb> Amidon <SEP> de <SEP> mais <SEP> 15,0 <SEP> mg
<tb> Gélatine <SEP> 1,0 <SEP> mg
<tb> 
 
 EMI7.5 
 Stéarate de magn4sium 0, 5 ruz 
 EMI7.6 
 
<tb> 
<tb> 50,0 <SEP> mg
<tb> 
 Préparation on soumet le mélange de la substance   active   avec 10 lactose et   1$ amidon   de mais à la granulation   -au   moyen   d'une   solution aqueuse de gélatine à   la%   par   passage   à   travers   un   tamis   à 
 EMI7.7 
 mailles de 1 ramr puis on sèche les granules à. 400 et on les passe encore une fois au tamis.

   On .:1 un;e les granules avec le st6àrate de nagnusius et on les presse en co;ao>riifldà. 0n applique sur les noyaux résultants de la manière   habituelle   un enrobage 
 EMI7.8 
 forme à. l'aide d'une suspension aqueuse de sucre de dioxydc do titane, de talc et do go=ne arabique. On polit à la cire d'ahcille les dragées finies. Poids d'une   dragée   finie :100 mg

Claims

EMI8.1 revendications. EMI8.2

1.- Procède de préparation ae nouvelles 5-phnyl-3H 5-benzodasin-s-Gione de formule gén6rale ; EMI8.3 EMI8.4 O'i:l R;3 représente le radical - -, 4 en position.para et R 5 représctttH un atONe de chlore en position 7, ou bien 11, l'epr6fJen te un atome d'hydroz ène et 1i., représente le radical \;,(trDxy cn position 8 ou le radical néthyle en position 7, ou bien représente le radical trifluorombthyle en position ortho ou mtita et li rcp!'0sente un atome de chlore en position 7, ou bien H" l'ep'sen 1.0 un radical triflluoroinéthyle en position urtho et Le le radical tri.f1uol'ométhyle en position 7, ou bien Il] représente un utoae de brome en position crthô et R représent0 n atoao de chlore en position 7, EMI8.5 caractérise en ce que EMI8.6 a) on cyclise un amide l-phtnyi-N¯{2-a:ïnaph:nyliruc) deti,l Monoestcr aliiyliq;

e d'acido Kaloniqu de formule générule : EMI8.7 <Desc/Clms Page number 9> où R représente un radical alkyle inférieur etR3 et R5ont les significations qui leur ont été données ci-dessus, ou bien b) on cyclise une 2-aminodiphénylamine de formule générale EMI9.1 où R3 et R5 ont les significations qui leur ont été données cidessus et X représente un atome d'hydrogène ou le radical méthyle, au moyen d'un dihalogénure d'acide malonique ou méthylmaonique et on soumet éventuellement le composé obtenu par les techniques indiquées à la méthylation en position 1.

2.- Procédé suivant la revendication la), caractérisé en ce qu'on utilise un acide minéral comme agent de cyclisation.

3.- Procédé suivant la revendication la), caractérisé en ce quon utilise un alcoolate alcalin ou un hydroxyde alcalin comme agent de cyclisation.

4.- Procédé suivant la revendication 1b) caractérisé en ce qu'on exécute la réaction en ajoutant une base organi que tertiaire..

5 procédé suivant la revendication 1 caractérisé en ce qu'on exécute la méthylation ultérieure au moyen d'hydrure de sodium ou d'amindure de sodium,dans le tétrahydrofuranne.

6.- composéw de formule générale <Desc/Clms Page number 10> EMI10.1 où R3représente le radical méthyle en position para'et R5re présente un atome de chlore en position 7, ou bien R3représente un atome d'hydrogène et R5 représente le radical méthoxy en position 8 ou le radical méthyle en position 7, ou bien EMI10.2 li représente le radical trifluorociethyle en position ortho ou méta et R5 représente un atone de chlore en position 7, ou bien R représente le radical trifluorométhyle en position ortho et R5 représente le radical trifluorométhyle en position 7, ou bien R3 représente un atome de brome en position ortho et R5 repré sente un atome de chlore en position 7. EMI10.3

7.- La l-méthyl-7-ti'ifluorométhyl-5-(2-trifluoromethylphényl.) -1H-19 5-b'nzodiazcp.ne-2, -(:H, 5H) -dione.

8.- La 7-chloro-l-methyl-5-'(2-trifluoromEthylphényl)l.B--l, 5-benzodi,azÉp3.r.e-2, l-(3H, 5fI) -dïone, 9.- La ,-(2-bromophnyJ.)-7-chloro-.-mthyl-l-l'5benzoàiazépine-2,4-(3X,5H)qdione.

10.- La 7-cliloro-1-nicthyl-5-(4-méthylphényl)-IR-1,,5benzodiazpine-2, ,.-- (â=a 5fi) -dione.

11. - La S-:nthûxy-l-:1Óthyl-5-phényl-1H-l, 5-benzodiazé.. p.tle-, .. 3ha 5H) -.diOne 12.- La ? 7-d.m thy.-5-nhLny.-lf-3.a -penzoàiazpinew ' 9 f'". .Jii .H/ "laone 13.- La ?-c?7.oro-1-::c: thyl-5-. (3-trifluorora'thylphÉnyl)- 1H-1,5-bensodia2&pine-2 4-(3 5H)-dione. <Desc/Clms Page number 11>

14.- Compositions pharmaceutiques, caractérisées en ce qu'elles contiennent comme agents actifs un ou plusieurs 'composés de formule générale 1 en une quantité de 1 à 50 ot de préférence de 5 à 25 mg par dose unitaire.