BE728266A

BE728266A -

Info

Publication number: BE728266A
Authority: BE
Priority date: 1969-02-12
Filing date: 1969-02-12
Publication date: 1969-07-16

Description


   <Desc/Clms Page number 1> 
 



  "Procédé de préparation de dérivés de benzodiazépine" Priorité de sept demandes de brevet déposées au Japon, les 
13 février 1968, sous le N  8951/68, 
2 avril 1968, sous le N  21887/68, 
4 avril 1968, sous le N  22530/68, 
10 mai 1966, sous le N  31466/68, 
17 mai 1968, sous le N  33260/68, 
27 mai 1968, sous le N  36249/68, et 13 juin   1568=   sous le N  41106/68. 



  La présente invention concerne un nouveau procédé de 
 EMI1.1 
 préparation d'un dérivé de 2,3-dihydro-lH-1,4-benzodiazépine. 



   Plus particulièrement, la présente invention concerne un nouveau procédé de préparation d'un dérivé de 2,3-dihydro- 

 <Desc/Clms Page number 2> 

 1H-1,4-benzodiazépine répondant à la formule générale : 
 EMI2.1 
 dans laquelle X et Y représentent un atome d'hydrogène, un atome d'halogène ou un groupe   trifluorométhyle.   
 EMI2.2 
 Les dérivés de 23-dihydro-1H-14-benzodiazépine répondant à la formule générale (I), ainsi que leurs sels, sont utiles comme tranquillisants, hypnotiques, agents de rela- xation des muscles et anti-convulsifs et ils sont également utiles comme produits intermédiaires d'autres dérivés de benzo- diazépine que l'on emploie efficacement comme tranquillisants, agents de relaxation des muscles et anti-convulsifs. 



   Un objet   de   la présente invention est de prévoir un nouveau procédé de préparation d'un dérivé de 2,3-dihydro-1H- 1,4-benzodiazépine. 



   Un autre objet est de prévoir un nouveau procédé de préparation de sels de dérivés de benzodiazépine en traitant le dérivé de benzodiazépine de formule (I) avec un acide miné- ral tel que l'acide chlorhydrique, l'acide sulfurique, l'acide nitrique ou l'acide phosphorique, ou encore avec un acide organique tel que l'acide   maléique,   l'acide   fumarique,   l'acide succinique, l'acide formique, l'acide acétique ou l'acide tar- trique. 



   D'autres objets de l'invention ressortiront de la description ci-après. 



   Quelques procédés de préparation de dérivés de benzo- diazépine de formule (I) ont été décrits. Par exemple, on pré- 

 <Desc/Clms Page number 3> 

 pare le dérivé de benzodiazépine en cyclisant un dérivé de   2-glycylamido-benzophénone   et en réduisant le dérivé obtenu 
 EMI3.1 
 de 2,3-dihydro-lH-î,4-ôenzodiazépin-2-one ("L.H. Steranbach, E. Reeder et   G.A.     Archer",   "J. Org. Chem."   28   2456). 



   Suivant le procédé de la présente invention, on prépare avantageusement des dérivés de benzodiazépine de formule (T), ainsi que leurs sels. Ce nouveau procédé inté- ressant est différent des procédés connus et il constitue une amélioration   vis-à-vis   de ces derniers. Suivant la présente invention' on peut obtenir le dérivé de 2,3-dihydro-1H-1,4- benzodiazépine de formule CI) en chauffant un dérivé de   2-Cdio-     xo-pipérazino)-benzophénone   répondant à la formule : 
 EMI3.2 
 dans laquelle   X   et Y ont les mènes significations que celles définies ci-dessus, avec un agent hydrolysant. 
 EMI3.3 
 



  Le dérivé de 2-(dîoxo-pipérazîno)-benzophénone répon- dant à la formule générale (IV) est un nouveau composé et on peut l'obtenir en traitant un nouveau dérivé de pipérazino- indole répondant à la formule 

 <Desc/Clms Page number 4> 

 
 EMI4.1 
 dans laquelle X et Y ont les mêmes significations que celles définies ci-dessus, avec un agent oxydant. 



   On peut préparer le dérivé de pipérazino-indole répon- dant à la formule (V) en réduisant un nouveau dérivé d'ester 
 EMI4.2 
 d'acide 2-c.yano-méthyl-3-phényl-indole-2-carboxylique de formule : 
 EMI4.3 
 dans laquelle X et Y ont les mêmes significations que celles définies ci-dessus et R représente un atome   d'hydrogène   ou un groupe alcoyle de 1 à 4 atones de carbone. On peut préparer le composé de   formule    (VI)  en mettant un dérivé d'indole ré- pondant à la formule générale : 
 EMI4.4 
 dans laquelle X, Y et R ont les mêmes significations que celles définies ci-dessus, en contact avec un ester réactif d'alcool 

 <Desc/Clms Page number 5> 

   cyanométhylique.   



   Ces procédés de préparation de dérivés de   2,3-dihydro-   1H-1,4-benzodiazépine de formule   CI)   peuvent, dès lors, être représentés par le schéma réactionnel suivant : 
 EMI5.1 
 
Tous ces procédés se déroulent régulièrement et ils donnent les produits recherchés avec de hauts rendements, de sorte que ces procédés sont très avantageux dans la pratique. 

 <Desc/Clms Page number 6> 

 



  Suivant le procédé de la présente invention, on peut 
 EMI6.1 
 préparer le dérivé de 2,3-dihyâro-lH-1,4-benzodiazépine de formule   CI)   à partir du dérivé de   pipérazino-benzophénone   de formule (IV) en chauffant ce dérivé avec un agent hydrolysant dans un solvant approprié, par exemple l'eau, un alcool tel que le méthanol ou l'éthanol, ou encore la pyridine. Parmi les agents hydrolysants utilisés, il y a, par exemple, les hydroxydes de métaux alcalins tels que l'hydroxyde de sodium et l'hydroxyde de potassium, les carbonates de métaux alcalins tels que le carbonate de potassium, les hydroxydes de métaux alcalino-terreux tels que l'hydroxyde de baryum et l'hydroxyde de calcium, de même que les composés d'ammonium tels que l'hy- droxyde d'ammonium.

   Les hydroxydes de   métaux   alcalins ou de métaux alcalino-terreux sont partioulièrement préférés. 



   On effectue généralement la réaction à une température élevée, de préférence à la température d'ébullition du solvant employé. 



   Des conditions modérées d'hydrolyse du dérivé de   2-(dioxo-pipérazino)-benzophénone   de formule (IV) donnent un produit intermédiaire. 



   En choisissant des conditions particulières, par exemple en utilisant une durée et une température réactionnel- les appropriées, la synthèse de la présente invention   pc-met   d'obtenir un dérivé intermédiaire de N1-benzoyl-phény1-N2- 
 EMI6.2 
 carboxycarbonyléthy3êne-d3am.ne répondant à la formule ; 
 EMI6.3 
 

 <Desc/Clms Page number 7> 

 dans laquelle X et Y ont les mêmes significations que celles définies ci-dessus.   On   peut également transformer le dérivé 
 EMI7.1 
 de N2 -carboxycarbonyléthylène-dia.'1line de formule (III) en dérivé désiré de 2,3-dihydro-IH-1,4-benzodiazépine de formule* (Il. 



   Par le procédé de la présente invention, on peut préparer, par exemple, les composés suivants : 
 EMI7.2 
 la 5-phényl-2,3.-dihydro-lH-1,4-benzodiazépine, la -phQnyl-i-chloro-2,3-dihyd=o H-1,4-benzodiazépinet la 5-phényl-8 (ou 6)-chioro-2t3-dihydro-1H-î,4-benzodiazépine Ia phényi:-T roma-Z, 3-dihydro-'1H-1, 4-benzodiazépà..ie, la 5-(o-chloro-phény1)-2,3-dihydro-lH-1,4-benzodiazépine, la 5-(o hloro-phényl)-7 hloro-2,3-àihydro-lH-1,4-benzodiazé- pine, ".a 5-to-fluoro phénrl7-2,3--dihydro-1H-1,4-benzodiazép3.ne la 5-Co-fluoro phényï)-7-c133oro-2, 3--dihydro-1H-3' 4-benzodi.azé- pine, la 5-(p-chloro-phényl)-7-ch1oro-2,3-dihydro-lH-1,4-benzodiazé- pine, la S-f p-bro-o-;

   h6ny1)-?-chioro-2, 3.-dihyiro-23-1,4-benzodiazË- pine, ainsi que leurs sels d'acides inorganiques (par exemple leurs chlorhydrates et leurs phosphates) ou encore leurs sels d'acides organiques (par   exenple   les citrates et les succinates). 



   Il existe une autre méthode un peu plus complexe pour 
 EMI7.3 
 préparer le dérivé de 2,3-dihydro-2H-1,4-benzcdlazépine de formule CI), ce procédé étant décrit par le schéma réactionnel ci-après : 

 <Desc/Clms Page number 8> 

 
 EMI8.1 
 On peut préparer le composé de formule (II) en chauf- 
 EMI8.2 
 fant les dérivés de N 1 -benzoylphényl-li 2-ca--boxycezbonYl- éthylène-diamine de formule (III) à des- températures élevées. 



  On effectue normalement la réaction de décarboxylation à une température de 150 à 250 C. La réaction se déroule en absence d'un solvant, mais elle peut être effectuée dans un solvant tel que la glycérine, la naphtalène, la quinoline et la tétraline, etc. 



   Par le procédé de la présente invention, on peut préparer, par exemple, les composés suivants : 
 EMI8.3 
 la N-(2'-benzoyl-phényl)-lU-formyléthylèné-dianine, la N-(2'-be;zcyl-4'-chloro-phényl)-N-formyléthylène-dicmine, la af-(2'-benzoyl-5'--chloro-ph4nyl)-Idz-formylêthylène-diamine, la lr-(2'-benzoyl-4'-bro;o-phényl3 N2-formyléthyïène-diaminei la Nf-2'-(o-chloro-benzoyl)-phÉr.ylj-1T2-for:yléthylène--diamine, la Td 2'-(o-chloro-bc:.nzoyl7--4'-chlorophcnyl/ 2ß2-formyléthylè- ne-diamine, la ?ü 2'-(o--fluoro-benzoyl)--chloro-phér¯y/-N2-foryléthy- lène-diaminé, la -Nl¯L2'-(p-chloro-benzoyl)-4'-chlorO-phénYlï-N2-formyléthylè ne-diamine et la -u1-L2'-{p-bromO-benzoyl)-4'-chlorO-phénYlï-u2-formyléthYlè ne-diamine. 



   On peut également transformer le composé de formule 

 <Desc/Clms Page number 9> 

 
 EMI9.1 
 (II) en dérivé désiré de 23-dihydro-1H-24 benzodiazépine de formule (I). On effectue la réaction d'une manière analogue à celle de la transformation ci-dessus du dérivé de 2-(dioxo-   pipérazino)-benzbphénone   de formule (IV) en   CI).   



   On peut préparer le dérivé de 2-(dioxopipériazino)- benzophénone de formule   (IV)   en traitant un dérivé de pipéra- zinoindole répondant à la formule (V) avec un agent   oxydanc   approprié. Parmi les agents oxydants employés, il y a, par exemple, l'ozone, le peroxyde d'hydrogène, les peracides tels que l'acide peracétique, l'acide   performique   et l'acide per- benzoïque, l'acide chromique et le   permaganate,   etc ; cependant, les agents oxydants ne sont pas limités aux composés mentionnés ci-dessus. La réaction se déroule avantageusement en présence d'un solvant. Parmi les solvants employés, il y a l'eau, l'acétone, le tétrachlorure de carbone, l'acide acétique et l'acide sulfurique ou analogues.

   On effectue généralement la réaction à la température ambiante et cette réaction est ache- vée à peu près dans les 24 heures. 



   Par le procédé décrit ci-dessus, on peut, par exemple, préparer les dérivés suivants de   2-(dioxopipérazino)-benzophé-   none: la   2-(2",3"-dioxo-pipérazino)-benzophénone,   
 EMI9.2 
 la 2-(2",3"--di.oxo-piprazino)-S--chloro-benzophénone la 2-(2",3"-dioxo-pîpérazino)-5-bromo-benzophénone, la 2-(2", 3 "-dioxo-pipÉrazino)-6 (ou 4)-chloro-bel1.zophénone, la 2-(2",3"-dioxo-pipérazino)-2'-chloro-benzophénonet la 2-(2",3"-dioxo-pipGrazino)-2',5-dichloro-benzophénone, la 2-(2",3"-dioxo-pipérazino)-4',5-dichloro-benzophénone, la 2-(2",3"-dioxo-pipérazino)-2'-fluoro-5-chloro-benzophénone et la 2-(2",3"-dioxo-pîpérazino)-4'-bromo-5-ch1oro-benzophénone. 

 <Desc/Clms Page number 10> 

 



   On peut obtenir le dérivé de   pipérazincindole   répon- dant à la formule (V) à partir d'un dérivé d'acide 1-(cyano-   méthylindole-2-carboxylique   de formule (VI) en le mettant en contact avec un agent réducteur. 



   On effectue avantageusement la réaction par réduction catalytique. Parmi les catalyseurs employés, il y a l'oxyde de platine, le palladium, le nickel de Raney, le borure de nickel, le cobalt de Raney et analogues. On peut employer l'hydrogène sous une pression appropriée, de préférence la pression atmosphérique. On effectue habituellement la réaction à la température ambiante, mais on peut l'effectuer à des températures élevées. 



   Par le procédé décrit ci-dessus, on peut, par exemple, obtenir les nouveaux dérivés suivants de pipérazinoindole: 
 EMI10.1 
 le 7-chloro-9-phényl-10-oxo-pîpérazino-(1,2-a)-indole, le 7-chlora-3-(p--chlorophényl3-i0-oxa-pipérazzno-(ï,2-a)- indole, le 7 brono-9-phényl-1C-axo-piprazino-(32-a)-indole le 7-chloro-9-(o-fluorophényl)-2c-oxo-pipérazina-(i,2-a)- indole, et le 6-chlaro-9-phényl-10--oxo-pipéraz.no-(1,2-a)-;ndole. 



   On peut préparer le dérivé d'acide 1-cyanométhyl- indole-2-carboxylique de formule (VI) en traitant le dérivé d'indole répondant à la formule (VII) avec un ester réactif d'alcool cyanométhylique en présence d'un agent de condensa- tion basique, ou après avoir formé leurs sels métalliques basi- ques en les traitant avec des agents de condensation basiques. 



   Parmi les esters réactifs d'alcool cyanométhylique employés dans la présente invention, il y a les halogénures et les esters d'acides sulfoniques. Parmi les halogénures, il 

 <Desc/Clms Page number 11> 

 y a les chlorures, les bromures et les iodures tandis que, parmi les esters d'acides sulfoniques, il y a, par exemple, l'ester d'acide méthyl-sulfonique, l'ester d'acide paratoluène- sulfonique et   1''ester   d'acide   -napthalène-sulfonique.   



   Parmi les agents de condensation basiques employés, il y a, par exemple, les métaux alcalins, les métaux alcalino- terreux, les hydrures de métaux alcalins, les hydrures de métaux alcalino-terreux, les hydroxydes de métaux alcalins, les hydroxydes de métaux alcalino-terreux, les amidures de métaux alcalins, les amidures de métaux alcalino-terreux, les alcoxydes de métaux alcalins, les alcoxydes de métaux alcalino- terreux, les métaux alcalins alcoyliques et les métaux alcalins aryliques et analogues. De préférence, on emploie l'hydrure de sodium, l'hydrure de lithium, l'amidure de sodium, l'amidure de potassium et l'anidure de lithium. 



   On effectue habituellement la réaction dans un solvant. 



  Parmi les solvants employés, il y a le benzène, le toluène, le xylène, le diméthyl-formamide, le dioxanne, l'ammoniaque liquide ou analogues. 



   Par le procédé décrit ci-dessus, on peut, par exemple, obtenir les dérivés suivants d'acide 1-cyanométhylindole-2- carboxylique: 
 EMI11.1 
 le l-cà,anométhyl-3-phényl-inàole, le 2-cyanaméthyl-2-méthoxycarbsmyl-3-phé:yl-indole le 1-cyanométhyl-2-méthoxycarbonyl-3 phË:yl-5-chloro-indole* le 1.-cyanométhyl-2-Éthoxycarbonyl-3 phén yI-s.ndole, le 2--cyanométhyl-2--sthoxycarbonyl-3hénl-5-chloro-indole, le 1-cyanomét-hyl-2-éthoxy-carbonyl-3-phényl-5-bromo-indole, le 2-cyanomëthyl-2-éthoxycarbonyl-3 phénl--6 (ou 4)-chloro- indole,      

 <Desc/Clms Page number 12> 

 
 EMI12.1 
 le 1-cyanométhyl-2-éthoxycarbonyl-3-phërvyl-7-chloro-in:

  ,leT le 1-cyanomëthyl-2-éthoxycarbonyl-3-(o-chlorophényl)-5-chloro- indole, le l-cyanométhyl-2-éthoxycarbonyl-3-(o-fluorophényl)-5-chloro- indole et le l-yanom&thyl-2-éthoxycarbonyl-3-(p-chlorophényl)-5-chloro- indole. 



   La présente invention sera illustrée ci-après d'une manière plus détaillée en se référant à des exemples. Il est toutefois entendu que ces exemples sont donnés uniquement à titre d'illustration et que l'invention n'y est nullement li- mitée. 



    Exemple   1 
 EMI12.2 
 2-c ano:aéthvl-2-éthox carbon 1-3-phën 1-5--ch3.oro-indole 
A un mélange de 1,1 g d'hydrure de sodium à 50 % et de 10 ml de diméthylformamide, on ajoute une solution de 6 g 
 EMI12.3 
 de 2-échoxycarbonyl-3-phényl-5-chloro-indole dans 30 ml de dir.Jlform1 à eO - 35'C- Après avoir agité pendant 15 minutes à 30  on ajoute goitre ' goutte, bzz   3S f:., une solution de 1,7 g d chloro- acétonitrile dans 10 ml de dimé:hy3for.-.m.-ide et l'on agite le mélange pendant une heure à 25 - 300C. On y ajoute de l'eau et l'on extrait le mélange avec de l'éther. On lave la couche d'éther avec de l'eau et on la sèche sur du sulfate de sodium. 



  On élimine le solvant par distillation pour obtenir 7 g d'une substance solide. Au solide, on ajoute 100 ml d'hexane et l'on filtre le mélange pour obtenir 5,5 g de 1-cyanométhy1-2-éthoxy- 
 EMI12.4 
 carbonyl-3-phônyl-5-chloro-indole, On recristallise les cris- taux dans un solvant mixte de benzène et d'hexane pour obtenir des aiguilles légèrement jaunes d'un point de fusion de 126,5 - 

 <Desc/Clms Page number 13> 

   127 C.   



   Suivant un procédé analogue à celui de l'exemple   1,   on obtient les composés suivants: 
 EMI13.1 
 le l-cyanométhyl-3-phényl-indole, le 1-cyanométhyl-2-méthoxycarbonyl-3-phényl-indole le 1-cyana:éthy3-2-éthoxycarbonyl-3-phényl-i.ndole? le 1-cya..o-;éthyl-2-éthoxycarbonyl-3-phényl-5-chloro-indole le 1-cyanométhyl-2-éthoxycarbonyl-3-phényl-S-bromo-indole le 1-cyanométhyl-2-éthoxycarbonyl--phényl-6 (ou 4)-chloro- indole, le 1-c>'anométhyl-2-éthoxycarbonyl-3-phényl-7-chloro-îndole, le 1-cyanométhyl-2-éthoxycarbonyl-3-(o-chlorophényl)-S-chloro- indole, le l-cyanométhyl-2-éthoxycarbonyl-3-(o-fluorophényl)-5-chloro- indole et le 1-cyanométhyl-2-éthoxycarbonyl-3-(p-chlorophényl?---c:z> indole. 



  Exemple 2 
 EMI13.2 
 ?--chloro-9-ahényl-î0-oxa-ai r. érasino-( 1. 2-a ) -ir.do le A une solution de 10 9 de l-cyanon]éthyl-2-carboéthoxy- 3--phanyl-5--C'hlora-? ni:ole dans 10G nl de tétrahydrofuranne, on ajoute un catalyseur que l'on prépare à partir d'un alliage de nickel de Raney à   50 %   par traitement avec une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium à 100 C pendant une heure. 



   Dans le mélange, on absorbe 2 moles d'hydrogène sous pression atmosphérique à 18 C pendant 12 heures jusqu'à ce que la réduction soit terminée. 



   Après avoir éliminé le catalyseur par filtration, on évapore du tétrahydrofuranne sous pression réduite et l'on dissout le résidu dans de l'éthanol chaud. 

 <Desc/Clms Page number 14> 

 



   On laisse reposer le mélange pendant une nuit dans un réfrigérateur. Par filtration, on recueille les cristaux for- més. Par recristallisation dans un mélange d'éthanol et d'une petite quantité de benzène, on obtient 3,6 g d'aiguilles jaune 
 EMI14.1 
 clair de 7-chluro-g-phényl-20-oxo-pip-¯razino-(1,2-a)-indole d'un point de fusion de 244,5 - 245 C. 



   Par un procédé analogue à celui de l'exemple 2, on obtient les composés suivants : 
 EMI14.2 
 le 7-chloro-9-(p-chlorophényl)-lo-oxo-pîpérazino-(1,2-a)-indole, le 7-bromo-9-phényl-10-oxo-pipérazino-(1,2-a)-indole, le 7-chloro-9-(o-fluorophényl)-lo-oxo-pipérazîno-(1,2-a)-indole et le 6--chloro-9-phényl-10-oxo-pipérazino-(12-a)-indole. 



  Exemple 3 2#(2",3"#dioxo#piDérazino)#5#chloro#benzoahénone A un mélange de 1,6 g de 7-chlaro-3 phényl 10-oxo- pipérazino-(1,2-a)-indole et de 35 ml d'acide acétique, on ajoute une solution de 1,6 g d'anhydride chromique dans 2 ml d'eau à 10 C. On agite le mélange pendant 16 heures à 20 C, puis on le verse dans 500   ml   d'eau. 



   Après avoir réglé le pH à 7 - 8 avec de l'ammoniaque aqueuse, on extrait le mélange réactionnel avec du chloroforme. 



  On lave la couche de chloroforme avec de l'eau, on la sèche sur du sulfate de sodium, puis on élimine le solvant par dis- tillation pour obtenir 1,5 g d'un solide jaune clair. Par re- cristallisation dans de l'éthanol aqueux, on obtient des 
 EMI14.3 
 cristaux incolores de 2-(2",3"-dioxo-piprazino)-S-chloro- benzophér.one d'un point de fusion de 198 C.

   Par un procéda analogue à celui de l'exemple 3, on obtient les composés sui- vants: 

 <Desc/Clms Page number 15> 

 
 EMI15.1 
 la 2-(2",3"-dîoxo-pipérazîno)-benzophénone, la 2-(2";3"-dîoxo-pîpérazîno)-5-bromoEnenzophénone, la 2-(2n,3"-cioxo-pipérazino7-& (ou 4)-chloro-benzophénone, la 2-(2",3"-d.ioxo-pipérazino7-2'-chloro benzophénoney la 2-(2",3"-dîoxo-pipérazino)-2',5-dichloro-benzophénone, la 2-(2n,3"-dioxo-gipérazino7-4tT5-dichloro-bsnzophénone, la 2-(211,311-dioxo-pipérazino)-21-fluoro-5-chioro-benzophénone et la 2-f2",3"-dioxo-pipérazino)-4'-bror.o-5-chïoro benzophénone. 



  Exemple 4 5-phényl-7-chloro-2,3-dihydro-lH-1,4-benzodiazépi;e (a) A une solution de 2 g d'hydroxyde de sodium dans 5 ml d'eau et 50 ml d'éthanol, on ajoute 3,3 g de 2-(2",3"-   dioxo-pipérazino)-S-chloro-benzophénone.   On chauffe le mélange à eflux pendant 3 heures. Après avoir ajouté 50 ml d'eau, on chauffe le mélange réactionnel à reflux pendant 17 heures et, par distillation, on élimine la majeure partie de l'éthanol. 



  Au résidu, on ajoute 200 ml d'eau et l'on chauffe le mélange à 80 C pour le pulvériser. On recueille la poudre par filtra- 
 EMI15.2 
 tion, pour obtenir 2 g de 5-phényl-7-chloro-2,3-dihydro-IH- 1,4-benzodiazépine. Par recristallisation dans de   l'éthanol,   on obtient des cristaux jaunes d'un point de fusion de 173 C. 



   (b) A une solution de 1 g d'hydroxyde de sodium dans 30 ml d'éthanol et 10 ml d'eau, on ajoute 3 g de N1-(2'benzoyl- 
 EMI15.3 
 .A. '-chloro-phényl) -tl-carboxycarbonyl-éth<.lène-dia.l1ine et l'on chauffe le mélange à reflux pendant 16 heures. Après avoir éliminé l'éthanol sous pression réduite, on y ajoute 200 ml d'eau. Par filtration, on recueille le solide formé et on le lave avec de l'eau, pour obtenir 2,2 g de 5-phényl-7-chloro- 
 EMI15.4 
 2,3-dîhydro-lH-1,4-benzodiazépine. 

 <Desc/Clms Page number 16> 

 



   (c) A une solution de 0,5 g d'hydroxyde de sodium dans 30 ml d'éthanol et 5   ml     d'eau  on ajoute 2g de N1-(2'- 
 EMI16.1 
 benzoyl-4'-chloro-phényl)-N -fornfyléthylëne-diamine et l'on chauffe le mélange à reflux pendant 16 heures. Après avoir éliminé l'éthanol sous pression réduite, on ajoute 100 ml d'eau au mélange obtenu. On recueil le précipité par filtra- tion et on le lave avec de l'eau pour obtenir 1,6 g de 5- 
 EMI16.2 
 phényl-7-chloro-2t 3-dil-.ydro-1H-1' 4 enzodiazépine Exemple 5 5-ohényl--, 3--di,hvdro-1i-1,"4-benzodiazéire (a) On prépare de la 5-phényl-2,3-dihydro-lÂ-1,4- benzodiazépine d'un point de fusion de 144 - 146 C à partir de 2-(2",3"-dionJ-pîpérazino)-benzophénone conformément à un procédé analogue à celui de l'exemple 4- (a).

   On recristallise le produit dans de l'éther de pétrole. 
 EMI16.3 
 



  (b) On prémare de la 5-phényl-293-dzhydro-3.--1'4- benzodiazépine à partir de f3-(-benzoyl-phényl)-N-carboxy- Carbonyl-éthylène-diamme suivcnt un procédé analogue à celui de l'exemple   4-(b).   



  Exemple 6 
 EMI16.4 
 5- héw 1-'7-broro-2 3-dih àro-.H-1 4 benz.diazé ine (a) On prépara de la   5-phényl-7-bromo-2,3-dîhydro-   
 EMI16.5 
 IH-114-benzodiazépine d'un point=de fusion de 173 - 175*C à partir de   2-(2",3"-dioxo-pipérazino)-5-bromo-benzophénone   suivant un procédé analogue à celui de l'exemple   4-(a).   
 EMI16.6 
 b) On prépare de la 5-phényl-7-bromo-2,3-dihydro- lH-1,4-benzodiazépine à partir de 2,t1--2'-benzoyl-4! bromo- phé-nyl)--N2-ceLrboxycarbonyl-éthylène-diamine suivant un procédé analogue à celui de l'exemple   4-(b).   

 <Desc/Clms Page number 17> 

 



  Exemple 7 
 EMI17.1 
 5-(o-chloro-phényl)-7-chloro-2,3-dihydro-lH-1,4-benzodiazépine (a) On prépare de la 5-(o-chloro-phényl)-7-chloro- 2,3-dihydro-1H-1,4-benzodiazépine d'un point de fusion de 175 - 177"C à partir de 2-(2",3"-dioxo-pipérazîno)-2',5-di- chloro-benzophénone suivant un procédé analogue à Celui de l'exemple   4-(a)-   (b) On prépare de la 5-(o-chloro-phényl)-70chloro- 
 EMI17.2 
 2,3-dihydro-1?1-1,4-benzodiazépine à partir de N-2-(2',5-dîchloro-benzoyl-phényl)-N 2-carboxycarbonyl-éthylène-diamine suivant un procédé analogue à celui de l'exemple   4-(b).   



   (c) On prépare de la 5-(o-chloro-phényl)-7-choro- 
 EMI17.3 
 2,3-dihydro-lH-l,4-benzodiazépine à partir de N-2-(2',5-dichloro-benzoyl-phényl) N2-formyléthylêne-diamine suivant in procédé analogue à celui de l'exemple 4-(c). 



  Exemple 8 
 EMI17.4 
 5-(o-fluoro-chényl)-7-chloro-2,3-dihy.dro-lH-1,4-benzodiazérine (a) On prépare de la   5-(o-fluoro-phényl)-7-chloro-   
 EMI17.5 
 2,3-dîhydro-lH-1,4-benzodiazépine d'un point de fusion de 161 - 163 C à partir de 2-(2",3"-dioxo-pipérazino)-5-chloro-2'- fluoro-benzophénone suivat un procédé analogue à celui de l'exemple 4-(a). 



   (b) On prépare de la 5-(o-fluoro-phényl1)-7-chloro- 
 EMI17.6 
 2,3-dîhydro-lH-1,4-benzodîazépine à partir de N1-2-(2 -ftt, -r. 



  .. 



  5-chloro-benzoyl-phényD-IJ -formyléthylene-dianine suivant- un procédé analogue à celui de l'exemple   4-(c).   



  Exemple. 9 
 EMI17.7 
 5-phényl-7-trifluorométhyl-2,3-dihydro-lH-1,4-benzodîazépînoe et son chlorhydrate (a) On prépare de la 5-phényl-7-trifluorométhyl-2,3- 

 <Desc/Clms Page number 18> 

 dihydro-1H-1,4-benzodiazépine d'un point de fusion de 110 - 
 EMI18.1 
 lll C à partir de 2-(2",3"-dioxo-pipérazino)-5-trifluorométhyl- 'benzophénone suivant un procédé analogue à celui de l'exemple 4-(a). 



   (b) On prépare de la   5-phényl-7-trifluorométhyl-2,3-   
 EMI18.2 
 dihydro-lH-1,4-benzodiazépine à partir de lé-i2'-benzoyl-4'-   trifluoromét-byl-phényl)-Izi -2 -carboxycarbonyl-éthylène-diamine    suivant un procédé analogue à celui de l'exemple 4-(b). 
 EMI18.3 
 



  (c) On prépare de la 5-phényl--7-trifluorométhyl-23- dihydro-1H-1?4-benzodiazépine à partir de N 1-(28-benzoyl-41- tri±luorométhyl-phényl)-N 2--Eormyléthylène-diamine suivant un procédé analogue à celui de l'exemple   4-(c).   



   (.d) On ajoute de l'acide chlorhydrique   méthanolique   
 EMI18.4 
 à une solution de 5-phényl-7 trifluorométhyl-23-d.i.hyd 1H- 1,4-benzodiazépine dans du méthanol à 10 C et l'on agite le mélange pendant'une heure à la température ambiante. On élimi- ne le solvant sous pression réduite et on lave le résidu avec du benzène pour obtenir du chlorhydrate de   5-phényl-7-trîfluoro-   
 EMI18.5 
 méthyl-2,3-dihydro-1H-1,4-benzodîazépine. Par recristallisation dans un mélange de méthanol et d'éther, on obtient des cristaux jaunes d'un point de fusion de 283 - 285 C. 



  Exemple 10 
 EMI18.6 
 I'1--(2-benzovl-4-chlerobhén I) I32-csrL-axvcarbon létht le- diamine 
A une solution de 500 mg d'hydroxyde de sodium dans 30 ml d'éthanol et 2 ml d'eau, on ajoute 1,3 g de 2-(2' 3'-   dioxo-pipérazino)-5-chloro-benzophénone   et l'on chauffe le mélange à reflux pendant 50 minutes. Après avoir éliminé le solvant sous pression réduite, on ajoute 100 ml d'eau au résidu. 



  Par filtration, on élimine une petite quantité de matière inso- 

 <Desc/Clms Page number 19> 

 luble et on règle le filtrat à un pH àe 1 par addition d'acide chlorhydrique concentré. On recueille le précipité par filtra- tion et on le lave avec de l'eau pour obtenir de la N1-(2'- 
 EMI19.1 
 ben zoyl--4' -ch lo.ro ghény 1 ) --L' 2-c arboxycarbonyléthylène-dîa<-rtïne.. On la recristallise dans de l'éthanol pour obtenir des cristaux jaunes d'un point de fusion de 191 C (décomposition). 



   Par un procédé analogue à celui mentionné ci-dessus, on obtient les composés suivants : 
 EMI19.2 
 la Nf-(2'-benzoyl phényl)-N2-carboxycarbonyléthylène--diamine, la N1-(2'-benzoyl-5'-chlorophényl) i-carboxlrcarbonyléthylène- di amine., la N1¯{2'-benzoyl-4'-bromophényl)-N2-carboxycarbonyléthylène- diamine, la td1 12'-(o--chlorobenzoyl)phényljd2-.carboxycarbonyléthylène- diamine,, la Id1-2'-(o-chlorobenzoyl)-4'-chlarophényl/-Y-carboxycarbonI-   éthylène-diamine,   
 EMI19.3 
 la N -2'-(o#fluoj:obenzoyl)-4'#chlorophény/-N -carboxycarbonyï# éthylène-diamine et la 2Z1-2'-(p-chlorobenzoylj-4'-chlorophényl/-N--carbaxycarbonyl-   éthylène-diamine.   



  Exemple Il 
 EMI19.4 
 iz2-(2'-b2.nzo I-4'-chloro hÉn 3j-.-form léth lPne-diamine Pendant.30 minutes, on chauffe, à reflux, un mélange de 1 g de N1¯{2'-benzoyl-4'-chlorophénYl)-N2-carboxycarbonyl- éthylène-diamine et de 20 ml de tétraline. Après refroidisse.- ment, on y ajoute 200 ml de benzène et on lave successivement:      la solution avec une solution aqueuse de carbonate de sodium et de l'eau. On sèche la couche de benzène sur du sulfate de sodium et on élimine le benzène sous pression réduite. Au 

 <Desc/Clms Page number 20> 

 résidu, on ajoute 100 ml d'hexane et on laisse reposer le mélange pendant une nuit dans un réfrigérateur.

   Par filtration, on sépare les cristaux formés et on les recristallise dans du 
 EMI20.1 
 benzène pour obtenir de la N1-(2r benzayl-4-chlorophényl)- N2¯formyl-éthylène-diamine d'un point de fusion de 139 - 1400C- De la même manière, on prépare les composés suivants la Yl..(2 ¯benyl¯phényl).-Jd2-formyléthylène--diamine' la N3-(2-benzoyl-5 -chloro-phényl) id2-formyléthlrlène-âiamine, la Dt1-(2 -bP.nzoyl-4 r.-bromo phényl3-J2-formyléthylène-diam3.ne9 la hi'f2 -(o-c-hloro-benzayl)-phény%tT2-formyléthylène-diamine la N1¯L21-Co-chloro-benzoyl)-4'-chloro-phénylï-N2-òrmyléthylè- ne-.diamine, la N1-2-to-fluore-b.nzoyl)-4.-chlaro-phényl/-NZ-frrmyléthylè- ne-diamine, la PF1 2'-(p-chloro-benzoyl3--t'='-chlarr-phényl/¯formyléthylè- ne-diamine et la N -2'-(p-bromo-benzoyl)-4'-chloro-phëny7-î<-fbrmylethylè- ne-diamine.

Claims

R E V E N D I C A T I O N S 1. Procédé de préparacion de dérivés de 2,3-dihydro- 1H-1,4-benzodiazépine de formule : EMI20.2 dans laquelle X et Y représentent chacun un atome d'hydrogène, un atome d'halogène ou un groupe trifluorométhyle, caractérisé <Desc/Clms Page number 21> en ce qu'il consiste à chauffer, avec un agent hydrolysant, un dérivé de 2-(dioxo-pipérazino)-benzophénone de formule : EMI21.1 dans laquelle X et Y ont les mêmes significations que celles définies ci-dessus.

2. Procédé suivant la revendication 1, caractérisé en ce que l'agent hydrolysant est un hydroxyde de métal alcalin, un carbonate de métal alcalin, un hydroxyde de métal alcalino- terreux ou un composé d'ammonium.

3. Procédé suivant la revendication 1, caractérisé en ce qu'on prépare le dérivé de 2-(dioxo-pipérazino)-benzo- phénone de formule (IV) en mettant un dérivé de pipérazino- indole de formule EMI21.2 dans laquelle X et Y représentent chacun un.atome d'hydrogène, un atome d'halogène ou un groupe trifluorométhyle, en contact avec un agent oxydant.

4. Procédé suivant la revendication 3, caractérisé en ce que l'agent oxydant est l'ozone, le peroxyde d'hydrogène, un peracide, un acide chromique ou un permanganate. <Desc/Clms Page number 22>

5. Procédé suivant la revendication 1, caractérisé en ce qu'on prépare ce dérivé de 2-(dioxo-pipérazino)-benzo- phénone (IV) en mettant un dérivé d'acide l-cyanométhylindole- 2-carboxylique de formule : EMI22.1 dans laquelle X et Y représentent chacun un atome d'hydrogène, un atome d'halogène ou un groupe trifluorométhyle, R représen- tant un groupe alcoyle de 1 à 4 atomes de carbone, en contact avec un agent réducteur, puis en mettant le dérivé obtenu de pipérazino-indole de formule EMI22.2 dans laquelle X et Y ont les mêmes- significations que celles définies ci-dessus, en contact avec un agent oxydant.

6. Procédé suivant la revendication 5, caractérisé en ce qu'on effectue la réduction en mettant le dérivé d'acide EMI22.3 2--cyanométhyl-indole-2-carboxylique en contact avec de l'hydro- gène en présence d'un catalyseur tel que l'oxyde de platine, le palladium, le nickel de Raney, le borure de nickel ou le cobalt de Raney.

7.. Procédé suivant la revendication 1, caractérisé en ce qu'on prépare le dérivé de 2-(dioxo-pipérazino)-benzo- <Desc/Clms Page number 23> phénone en faisant réagir un dérivé d'acide indole-2-carboxy- lique da formule : EMI23.1 dans laquelle X et Y représentent chacun un atome d'hydrogène-, un atome d'halogène ou un groupe trifluorométhyle, R représen- tant un groupe alcoyle de 1 à 4 atomes de carbone, avec un ester réactif d'alcool cyanométhylique, en mettant le dérivé EMI23.2 obtenu d'acide l-cyanométhyl-indole-2-carboxylique de formule EMI23.3 dans laquelle X, Y et R ont les mêmes significations que celles définies ci-dessus, en contact avec un agent réducteur, puis en mettant le dérivé obtenu de pipérazino-indole de formule.

EMI23.4 dans laquelle X et Y ont les mêmes significations que celles définies ci-dessus, en contact avec un agent oxydant...

8. Procédé de préparation de dérivés de 2,3-dihydro- 1H-1,4-benzodiazépine répondant à la formule : <Desc/Clms Page number 24> EMI24.1 dans laquelle X et Y représentent @@@caun un atome d'hydrogène, un atome d'halogène ou un groupe triflorométhyle, ce procédé consistant à chauffer, avec un agent hydrolysant, des dérivés EMI24.2 de N1-benzoylphényl-12-formyl-éthylène-dîamine de formule: EMI24.3 dans laquelle X et Y ont les mêmes significations que celles définies ci-dessus.

9,. Procédé suivant la revendication 8, caractérisé en ce que l'agent hydrolysant est un hydroxyde de métal al- calin, un carbonate de métal alcalin, un hydroxyde de métal alcalino-terreux ou un composé d'ammonium.

10. Procédé de préparation de dérivés de 2,3-dihydro- 1H-1,4-benzodiazépine répondant à la formule : EMI24.4 dans laquelle X et Y représentent chacun un atome d'hydrogène, un atome d'halogène cu un groupe trifluorométhyle, ce procédé EMI24.5 consistant â chauf fer un déri,ré de x1-benzoyl-phényl-N2-carboxy- <Desc/Clms Page number 25> carbonyléthylène-diamine de formule : EMI25.1 dans laquelle X et Y ont les mêmes significations que celles définies ci-dessus, puis chauffer, avec un agent hydrolysant, EMI25.2 le dérivé obtenu de benzoyl phény2-dd2-fo.rriyléthylêne-diamine de formule : EMI25.3 dans laquelle X et Y ont les mêmes significations que celles définies ci-dessus.

11. Procédé suivant la revendication 10, caractérisé en ce que l'agent hydrolysant est un hydroxyde de métal alca- ' lin, un carbcnate de métal alcalin,, un hydroxyde de métal alcalino-terreux ou un composé d'ammonium.