BE629352A

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Publication number: BE629352A
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Description


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  La présent  invention trait à procédé pour la prépara- tion de dérivé. de b.nlodia.4pint. reprétentés par la formule générale 
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 dans laquelle R1 et R2 représentent de l'hydrogène ou un groupement alcoyles R- représente un atome d'hydrogène ou d'halogène, ou un groupement alcoyle, alooxy ou trifluoro" méthyle, les symboles R4 et R5 représentent individuellement un groupement alcoyle ou, ensemble avec l'atome d'azote, un noyau   mono-hétérocyclique   comportant tout au plus encore un   hëtéroatome   d'oxygène ou   d'azote,   et les   symboles   R6 et R7 représentent individuellement de l'hydrogène ou,   ensemble*   
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 une liaison O'-W),

   ainsi que de leurs sels* le terme "alcoyle" a trait à des groupement* alcoyle linéaires et ramifiés inférieurs, tels que méthyle, ethyle, propyle, iso- propyle, etc. Le noyau pouvant être   présent        
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 en position 7 de la molécule, est dérivé de noyaux heterooyoliquee à 5 ou 6 membres contenant soit un ou deux atomes d'atotte soit un 

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 atome d'azote et un atome d'oxygène, tels que   pipéridino,     mor-   pholino, etc. Le terme   "halogène"   couvre lee 4 halogènes;on préfère,en particulier, le fluoré et le chlore. 



   Le procddé pour la préparation de ces composée est   caractérisé   en ce qu'on fait réagir   eoit   a) une bensophénone de la formule générale 
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 avec un sminc-acide de la formule   gérait   
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 ou avec un des ses    stem,   soit b) la bensophénone   mentionnée   avec un halogénure d'halogénacyle de la formule   générale   
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 et qu'on fait réagir la   2-([alpha]-halogénc-alcanoyiamido)-bensophénone   obtenue avec de   l'ammoniac   ou c) qu'on   soumet   un   composa   de la formule générale      

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 à alooylation réduocive   (les symboles   R1 à R7.

     utilisés   dans les   formules     ci-dessus,   ayant toujours la même signification que dans la   formule 3),   qu'on   soumet,   le   cas     échéant    un   composé   obtenu   nonciature*   en position 4,5 à réduction,   soumet   un   coin-     posé     non-substitué   en position 1 à slocylation   et/ou     transforme   le produit obtenu en un sel. 



     Lorsqu'on   fait   réagir   la bensophénone avec un   [alpha]-aminc-soide,   on utilisera de préférence un   ester   de cet acide, tel qu'un ester   alooylique   inférieur. La réaction se fait avantageusement en présence d'un solvant organique inerte, tel que la   pyridine,   la diméthylformamide, etc. De   plue,   on utilisera de préférence une des substances   présentent   ou une partie de   ces substances ,     nous   forme de sel d'un acide organique ou inorganique fort, tel que le chlorhydrate de   glyoocolle,   le chlorhydrate de l'ester éthylique de   glyoooolle, le   chlorhydrate de.pyridine, eto. 



   Pour l'alcoylation   réduotive,   on utilise comme agent de réduction de préférence l'hydrogène en présence d'un   catalyseur   

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 d'hydrogénation  tel qui le nickel de Raney, Lors d'une mise en oeuvre préférée de la réaction en question, on se sert de formaldéhyde comme agent   d'alcoylation   pour préparer les composée de la formule   I,   dans laquelle les   symbole    R4 et R5   représentent   un groupement méthyle. La réaction peut se faire à température ambiante ou élevéede   préférence,   on   travaille   en présence d'un solvant organique inerte usuel, tel que le   méthanol,     l'éthanol,   etc. 



   On obtient les composée dihydrogénés par réduction   des     componée   correspondants ayant une liaison double en position 4,5.   La.   réduction peut se faire, par exemple, avec de   l'hydro-   gène et en présence d'un catalyseur d'hydrogénation, tel que l'oxyde de piétine, 
L'alcoylation en position 1 peut être obtenue par réaction d'un composé non-substitué en position 1, nous forme d'un sel alcalin avec un sulfate de dialcoyle inférieur, un halogénure d'alcoyle   inférieur,   ou un agent d'alcoylation similaire.   La.   réaction peut se faire dans un solvant organique inerte, tel que l'éther, le benzène,   l'éthanol,   la   dyméthylformamide,   le dioxane, etc.

   On travaillera de préférence à température ambiante ou à une température plus basse que celle-ci. 



   Les composée de la formule générale I forment des   sels.   Ils forment den sels d'addition d'acide avec des acides organiques ou inorganiques, tel que   l'acide   chlorhydrique, bromhydrique, 

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 sulfurique, phosphorique, nitrique, tarriique, citrique, camphre- sultoniquop 6thaneeultonique, tolueuesulfonique, ascorbique, salloylique, maléique, suooinique, mandé11qUt, formique, acétique, etc.

   Btant donné que l'atome   d'azote   en   position   7   constitue   un groupement amino tertiaire, les   componée   de la formule 1   forment   
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 des sels d'ammonium quaternaires avec les agents de quaternieatiai usuel.,   télé   que les halogénures d'alcoyle inférieureles 
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 sulfates d'alcoyle inférieurs, les halogénures d'artfboyle et les sulfates   d'aralcoyle.        
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  Lee bensophénones de la formule générale II utilisées comme substances de départ peuvent être obtenues à partir des composés de 2-amino-5'-halogeno'*bem!ophénone correspondants ! avec un peracide, par traitement de la a-nUro-!S-hal0.4no.. b.n&oph4none, qui s'est formée, avec une aminé secondaire appropriée, et réduction consécutive de la 5-amino substitué  2-zi.itro-banzophénane, 
Le traitement avec un peraoide (premier stade) peut se faire dans un solvant organique inerte usuel, tel que le chlorure de méthylène, le chloroforme, le benzène, etc.

   On peut travailler soit à température ambiante, soit à température élevée, par exemple au point d'ébullition du solvant   utilisé.   Une forme 
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 d'exécution préférée consiste à utiliser comme peracide un peracide organique, tel que le   peracide   d'un acide carboxylique. 

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  Parmi.8 ces peracides, on préfère les acides trihalogéno- peracétiques, tels que les acides trifluoroperacétique et permaléique. On peut toutefois également utiliser d'autres peracides, comme par exemple l'acide peraoétique. 



   Le traitement   avec     1 'aminé   secondaire (second   stade)   peut se faire dans   un   solvant organique inerte usuel, tel que l'éthanol, le   dioxane,   etc. Cependantil est   également     possible   que   l'aminé   utilisé   dans   la réaction, par exemple la diméthylamine, la pipéridine, la morpheline,   etc.@     puisse   servir de milieu de   réaction.   La   réaction   se fait de préférence à   température.

   élevée,   
La   réduction     (troisième   stade) peut se faire de manière usuelle par hydrogénation en présence d'un catalyseur   d'hydrogéna-   tion, tel que le nickel de Raney, et d'un solvant organique inerte usuel, tel que l'éthanol,   etc.   



   On prépare les composés de la formule générale II, dans laquelle R1 représente un groupement alocyle, selon les méthodes connues a partir de 2,5-diaminc-benzophénons, dont le groupe amino en position 5 est   substitué.   

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    Exemple ,lui ±    
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 Un mélange de 5 g de monochlorhydrate de 2-amino'-?"pipéridiBO- boncoph6nont et de 35 g de chlorhydrate de l'ester éthylique de , glycocolle est chauffé à reflux pendant 17 heures dans 100 ml de pyridine. On élimine la   pyridine   nous   vide   et remue le résidu avec de   l'eau,   La   substance   solide est récoltée sur un filtre et 
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 recrietallieée dans de l'éthanol, On obtient ainsi la 5 phsnl'T  p.périd,na.5i-,,4-beneodieeepir-(xH)-ane Boue forme de prismes daunen tondant à 250.,,2520 
On prépare le mélange de départ de la   manière     suivantes     suspension   de   10,

  8     ml   d'eau   oxygénée   dans 250   ml   de chlorure de méthylène, se trouvant dans un ballon à litre muni d'un agitateur,   d'un   condensateur à reflux et d'un entonnoir à robinet, cet refroidie au bain de glace. Au coure de 45   Minutée,   
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 on ajoute 67,6 ml (100 g) d'anhydride trifluoroaoetique. On continue de remuer pendant encore 5 minutée, puis on   enlevé   le bain de glace et ajoute, au cours de 45 minutes, une solution 
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 de 23,2 g de 2-amino-5-ohloro-benzophënone dano 100 ml de chlorure de méthylène.

   La   solution   chaude et foncée qui en résulte   est   remuée et   chauffe &   reflux (bain de vapeur) pendant une heure, Après avoir refroidi dans un bain d'eau froid, on lave le mélange de réaction tour à tour avec de l'eau glacée (2x 200 ml), du carbonate de sodium à 10% froid (2 x 200 ml), et finalement avec 200 ml de solution de chlorure de sodium. On sépare les 

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 les composants des émulsions en filtrant à travers un peut de terre   d'infusoires,   La solution de chlorure de méthylène cet séchée au moyen de sulfate de magnésium et évaporée   moue   vide (50 ). Le   résidu    sous forme d'une huile   épaisse    cristallise aussitôt en dégageant de la chaleur.

   On obtient la 2-nitro-5- 
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 ehloro-benssophénone fondant à 87-89  (après reoristallieation dans 30 ml de méthanol). 



  Une solution de 3 g de 2-nitro-5.ahloro-banxophénone dans 50 ml de pipéridîne est chauffée à reflux pendant 72 heures La piperidine en excès est éliminée nous vide. Le résidu est dissous dans un mélange d'eau et d'éther. La phase éthérée est séchée et évaporée. On obtient ainsi la 2-nitro-5-pipèridino-bonsophénone nous forme d'aiguilles oranges fondant à 109-111  (après re- cristallisation dans un mélange benzène /hexane)       
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 Un mélange de 6,2 g de 2-nltro-3-pipéridino-ben*ophénone, 1500   ml   d'éthanol et d'env. 0,5 g de nickel de Raney   cet   secoué à 25 , nous pression normale et dans une atmosphère d'hydrogène. 



  1450 ml (env, 0,06 mole) d'hydrogène mont   absorbés    Après élimination du catalyseur par filtration, on concentre la solution sous vide   jusqu'à,   l'obtention d'un volume de 100 ml, 
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 puis on ajoute 15 ml d'acide chlorhydrique éthaaolique 4N. A la suite d'une lente addition d'éther, les cristaux de mono- chlorhydrate de 2-amino-5-pipéridino-benaophénone se précipitent  Après rrarite,3,.et.au dans un mélange 4thanol/éth.r, on obtient ainsi don aiguilles jaunes fondant à 227-2400 (dêcë)o 

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 Exemple ., .ff 
On ajoute 80 ml d'une solution aqueuse , 37% de formaldéhyde et   env. 8   g de nickel de Raney à une solution de 56 g de 5-phényl- 
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 '7wrtro.3R.., 4-bamaodiaépin. ( lft)one dans 800 ml de méthanol. 



  On agite ce mélange pendant 22 heures sous une pression d'hydrogène d'env. 20 atm. On élimine ensuite le catalyseur par filtration 
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 et concentre, de sorte qu'on obtient la 5¯phényl-7¯diméthylamino- 3Hrl,-banadiapin-2(1H)one nous forme d'aiguilles jaunes, Après recristallisatîon dans de l'acétate d'éthyle, on obtient des cristaux fondant à 245-247 . 



  Une solution de 5 g de 5-phényl-7-dimethyleLmino-3H-l,4-   benzodiazépin-2(lH)-one   dans 100 ml d'acide acétique est soumise à hydrogénation   à   25  et une pression de 1   atm,   avec 0,3 g d'oxyde de platine.-Deux heures plus tard, l'absorption   d'hydro-     gène   est terminée, et on élimine le catalyseur par filtration,   Apres   neutralisation au moyen d'ammoniaque, un solide blanc se précipiter celui-ci est récolté sur un   filtre.   On dissout dans de   l'éthanol   chaud, puis on refroidit.

   On obtient ainsi la 
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 4, 5-ühydro5..phény,..fi-diméthylaarina-H-1, 4-benod.aeépin ( I ) one sous forme de paillettes blanches fondant à 174-176    (après   
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 recristallisation dans le même solvant que Oi-d.18UI). 

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  Exemple iiim A une solution de 25 g de l-méthyl-5-'phenyl-7-'nitro-'3K- l,4-beneodiazépin-2(lH)-one dans 600 ml de méthanol, on ajoute 50 ml d'une solution aqueuse à 37% de formaldéhyde et envi 8 g de nickel de Raney. On agite ce mélange   soue   une   pression     d'hydro-   gène   initiale   de 8 atm. 2-3 heures plue tard, la   quantité   théc-   rique   (5   noies     d'hydrogène   par mole de   substance)     est   absorbée, et la   pression     resta stationnaire.   On élimine le   catalyseur   par filtration et la.   majeure   partie du méthanol sous vide.

   On obtient 
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 ainsi la ,-.mdthyï,-5-phérYl-fiwd.tadthy,am3.no 3H-1,A-beeodie.$dpin-2 (lH)-one soue forme de prismes jaune. tondant' 141-14'  (après reorietallisation dans un mélange éthanol/éther/hexane).      



   On maintient, pendant 24 heure., une solution contenant 5,6 g de oe dernier   composé   et 10 g de bromure de   méthylo   dans 
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 60 ml d'acétone a température ambiante. Une foie cette période révolue, des cristaux brune se précipitent  on les récolte sur un filtre. Apres reorieta11ieation dans un mélange méthanol/ éther, on obtient le bromure de ( ., 2.dihydro-1-méthy..2oco.5phét.r'x-.L-.,4-baneodinep.n-7Y1)t'iméthr.--ammanium sous forme de priâmes incoloree fondant à 190  (déo.). 



  Une solution de 8,8 g de l -méthyl-5-phényl-7-diméthylamino-3H-l,4-benzodiazépin-2(lH)-one dans 150 ml d'aoide acétique est soumise, à 25  et sous pression de l atm.. 1 hydrogénation avec 0,3 g d'oxyde de platine.   Apres   une heure,   l'absorption   

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 d'hydrogène   s'arrête   et le catalyseur est éliminé par filtration, On neutralise avec de l'hydroxydo de sodium, de sorte que des flocons blancs se précipitent; ceux-ci sont extraits avec du   dichlorométhane.   La phase organique est lavée avec de l'eau et séchée au moyen de sulfate de sodium.

   Après évaporation du di- 
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 chlorométhan., on obtient la 1-mbthyï, 4,'-d,ihydro.ph6nyl..'1.. di!cethylamino-3H-'lt4-benzodiazepin-2(lH)-one sous forme de prismes blancs fondant à 152-1540 (après deux reoristalliiationi dans de   l'éthanol),     exemple.. 4    
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 Une solution de 10 g de 5'-(2-ohloro-phényl)<-7-nitro-3H" l,4¯benzodiasépin¯2(lH)¯one dans 275 ml de méthanol cet additionnée de 20 ml d'une solution aqueuse a 37% de formaldéhyde et d'env. 5 g de nickel de Raney.

   Sous une pression initiale d'hydrogène de   5-6   atm., on secoue le mélange jusqu'au lendemain, 
On élimine le catalyseur par filtration et évapore soue vide, 
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 On obtient ainsi la 5-.(2woh.araphényl)w'i. diuéthy.amina-3- 1 1,4 benxodiaxépin-(lh)-one sous forme d'aiguilles jaunes fondant à 245-248  (après recristallisation dans de l'acétate d'éthyle). 



   On ajoute, en remuant, 1,25 g de méthoxyde de sodium solide 
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 t une solution de 6 g de 5.-(2-ahlora.phényl)7 di.mithylamizo. 3T., 4.banxodi.axépin2 ( .H)..cne dans 100 ml de diméthylformaaide. Le mélange est refroidi à   0 ,  puis une solution de 4 g d'iodure de méthyle dans 50 ml do   diméthylformamide   est additionnée goutte goutte.

     On   maintient la température à   0-10 ,  Sans      

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 chauffer, on élimine   l'iodure   de méthyle en excès   sous   vide, puis verso la solution dans de l'eau   glacée.   On extrait la phase aqueuse avec de l'éther, lave la solution   éthérée   avec 
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 de l'eaui abohe et évapore, Ensuite, de l'bexane est ajoute, de aorte que le résidu cristalline.

   On obtient la X-mdth..5 ( 2.ahlaro-phénr. )-?-d.naéthlemino-3,.4-benodiaeip.n-2 ( ,-one sous forme de prismes jaunes fondant à   110-1150   (après re-   cristallisation   dans un mélange éther/hexane), 
Excmple 5 
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 Une solution de 35 g de 5''(2-trlfluoro)Bethyl'-'phenyl)'-7" nitro.-1,4-ben$adia,$épi,n-2(.) ons dans 800 ni de méthanol est additionnée de 50   ml   d'une solution aqueuse a 37% de   formaldéhyde   et   d'env,   8 g de niokel de   Raney.   Sous une pression initiale d'hydrogène d'env. 20   atm.,   on agite le Mélange jusqu'au lendemain. On élimine le catalyseur par 
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 filtration et évapore sous vide.

   On obtient la 5-(2-trifluoro- rithlphénr9. j-?wdi,éthr7.e<Jnina-'FI-1, 4beneadiaaépiu2 ( ) oae sous forme   d'aiguilles   jaunes fondant à   254-2560   (après recristallisation dans du méthanol). 
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  Une solution de 4 g de 5-'(2-trifluorométhyl-phenyl)-7- diméthylamino-7R-l,4 bensodiasépin-2(lH)-one dans 50 m.l de 
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 diméthylformamide est additionnée de 0,6 g d'une suspension à 50% d'hydrure de sodium dans de l'huile minérale. On remue et chauffe le mélange au bain de   vapeur,afin   d'achever la 
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 réaction.

   On refroidit à 0 . puis on ajoute goutte à goutte une 

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 solution de 4,2 g d'iodure de méthyle dana 25 MI de dimëthyl-   formamide,   de manière à ce que la température ne   dépanne   pas 10 . 30   minutée     plue   tard on élimine nous vides nana chauffer,   l'iodure   de méthyle en   excès,   puis   verte   la solution dans de   l'eau   glacée.   On     extrait   la solution aqueuse avec de l'éther, lave avec de l'eau, sèche et évapore.

   On ajoute de   l'hexane,   de sorte que le résidu cristalline, On obtient ainsi la l-méthyl- 
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 5-(2-trifluorométhyl-phényl)-7-dimdthylatino-3H-l,4-benaodia-  épin-2(lH)-one loue forme de priea.1 jaunes fondant à ("rbe r.or1.tal111.t1on dans un mélange éther/cyclohexane),  t)e 6 Une solution de 7,3 g de ...eéthxl.3-(2-tri'luaromdthri- phényl)-T..nitra3g-1,4-bencadies6pi:n-2(1?.ane dans 275 ail de méthanol est additionnée de 25 ,1, d'une solution aqueuse ir 3'T! de formaldehyde et d'env. 4 a de nickel de Raney, Sous une pression d'hydrogène initiale de 14 atm., le mélange est secoué pendant 4 heures.

   Le catalyseur est élimine par filtration et le méthanol évaporé sous vide, On   dissout   le résidu dans de   l'éther,     sèche   au moyen de sulfate de sodium, puis ajoute 
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 du oralohaxane. On obtient ainsi la l6thyl5-(2triluoro- méthrl-phinyi)-7-di.méthyleino-H-1,4-banaodiaeépin-2(1H)-ane nous forme de cristaux fondant à 110-115  (après recristalllsation dans un mélange   éther/cyclohexane).   

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   Les composés de la formule générale I et   leurs sels   pharmaceutiquement utilisables ont une action   sédative,   relaxant les   muscles et     antispasmodique,   Ile peuvent être   transformées   en   préparations     médicamenteuses   contenant la   substance     active   en   mélange   avec un véhicule   pharmaceutique   qui peut être organique ou inorganique, solide ou liquide, adapté à   l'administration   per os ou parentérale, Comme véhicule   pharmaceutique,   on peut utiliser des substances qui ne réagissent pas avec les   composés   nouveaux, par exemple   l'eau,   la gélatine,

   le   lactose    l'amidon, le   stéarate   de   Magnésium,   le talc, les gommes, les polyalcoylène-   glyools,   la   vaseline,et     les   autres véhicules d'usage dans les préparations médicamenteuses. Ces préparations peuvent se préson- ter Bous forme de   comprimée,     dragées,   suppositoires, capsules ou de solutions, suspensions ou   émulsions.   Le cas   échéant,   les préparations peuvent être stérilisées et/ou peuvent contenir des substances auxiliaires, par exemple des agents   conservateurs,   stabilisants, de mouillage ou d'émulsification.

   Ils peuvent   égalment   contenir des   sels   régularisant la pression   osmotique   ou des composés-tampon, et être combines avec d'autres sub- stances thérapeutiquement utiles. Ces   préparation**   sont obtenues par   Ion   procèdes usuels.

Claims

Revendications 1. Procédé pour la préparation de dérivés de bansodiszépine de la formule générale EMI15.1 dans laquelle R1 et R2 représentent de l'hydrogène ou un groupement alcoyle, R, représente un atome d'hydrogène ou d'halogène, ou un groupement alocyle, alcoxy ou tri- ' fluorométhyle, les symboles R4 et R5 représentent indivi- duellement un groupement alcoyle ou, ensemble avec 11 *toit@ d'azote, un noyau mono-hétérocyclique comportant tout au plus encore un hétéroactome d'oxygène ou d'azotes et les symboles R6 et R7 représentent Individuellement de l'hydrogène ou, ensemble,une liaison C-X, et de leurs sels,

caractérisa en ce qu'on fait réagir soit a) une benzophénone de la formule générale EMI15.2 <Desc/Clms Page number 16> avec un amino-acide de la formule générait EMI16.1 EMI16.2 ou avec un des ses esters, soit b) la bencophénone ..nt1onn4t avec un halogénure d'halogénaoyle de la formule générale EMI16.3 EMI16.4 et qu'on fadr réagir la 2-(o¯halog<uo-aloanoylaiiido)-b nBophénone obtenue avec de l'ammoniao, ou 0) qu'on soumet un coupée < de la formule générale EMI16.5 EMI16.6 à alcoylation réductive (les symboles RI à R7* utilisés dans les formules ci-dessus, ayant toujours la même signification que dans la formule I), qu'on soumet, le cas échéant,

un componé EMI16.7 obtenu non-eaturé en position 4,5 réduction, soumet un oom- posé non-substitué en position 1 à alcoylation et/ou transforme le produit obtenu en un sel. <Desc/Clms Page number 17> EMI17.1

2. Prooddi suivant la revendication 1, caractérisé en et ' qu'on prépare la .-mithy7 -(2-ah,axa-phiny,)w'Td.aothy.a.ao 3H-l,4-benzodiaepin'-2(lH)'-one. z Procédé suivant la revendication z., caractérisé en et qu'on prépare la l-m4thyl-5-phnyl-7-dim<thylemino-3H-l,4-' barsad..a6pix-2 ( lIi ) an ..

4, Procédé pour la. préparation do'd4rivée de banadisipiar, comme décret ei-deasui, en particulier dtme le* exemples, <Desc/Clms Page number 18> EMI18.1 5. tes produite obtsaue aiw 16 Ptucddd de# rrtrâdbt,n 1 * 4. w 6, Zoos drivée de lsenà.épe de la forault générale EMI18.2 dans laquelle R1 et R2 représentent de l'hydrogène ou. un groupement alooyle, R3 représente un atome d'hydrogène ou d'halogène, ou un groupement alcoyle, alcoxy pu tri- EMI18.3 fluoromethyle, lee symboles R4 et R5 représentent J.,nd:

1- visuellement un groupement alcoyle ou, ensemble arec l'atome d'asote, un noyau mono.,.h4térocyclique comportant tout au'plus encore un heteroatoee d'oxygène ou d'atjote, et les symboles R6 et R7 représentent individuellement de l'hydrogène ou, ensemble, un* liaison C-N, ainsi que leurs sels. EMI18.4

7. La l.n6thy 5-(.hloro-phényl)-7-diaâthyl.no-3H* l-benMdiMepin-2(lH)-.oae. l 8. La l-mthyl'5-phinyl-7-dimd'thyl'mo - -l,4tutr.sp.n 16 .JA % ""('. ne <Desc/Clms Page number 19> 9. Compositions ayant une action sédative, relaxant le muscles et antispasmodique, caractérisées en ce qu'elles : comprennent un composé suivant les revendications 5-8, ainsi qu'un véhicule ou support pharmaceutique.

10. Compositions suivant la revendication 9, caractérisée en ce qu'elles se présentent sous forme d'unités de dosage contenant 1 à50 mg de substance active par unité de dosage.

11. Compositions suivant la revendication 10, caractérisées en ce qu'elles se présentent sous forme de comprimés, capsules, cachets, suppositoires, ovules, ampoules, etc,