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Procédé pour la préparation de dérivés de benzodia.
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m#m#***mÊm*¯mmm-m tm*mi .11 zépine
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L'invention a trait' un procédé pour la préparation de 2-glycylamido-benzophénones et leurs produits de cyclisation, c.-à-d. de 5-phényl1-3H-1,4-benzodiazépin-2(1H)-ones.Ce procédé est caractérisé en ce qu'on fait réagir .une cétone de la formule
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générale c <-> \ N# CO# CH2# NH-C00-CH2# \ Ra dans laquelle Ri représente un atome d'hydrogène ou un groupement alcoyle et R2, R3 et R4 représentent un atome d'hydrogène ou d'halogène, un groupement alcoyle, hydroxyle, alcoxyle, trifluorométhyle, nitro, amino, alcanoylamino, mercapto, alcoylthio, alcoyl- sulfinyle, alcoylsulfonyle, cyano, oarboxy et carbal- coxy,
avec un acide halogènehydrique en présence d'acide acétique et, ai on le désire, alcalinise le produit de réaction à un pH d'au moins 7 et isole la benzodiazépine ainsi formée.
Par traitement de 2-carbobenzoxy-glyoylamido-benzo- phénone aveo un acide halogènehydrique en présence d'acide acétique, on obtient la scission sélective de l'une des liaisons amidiquea dans la chaîne carbobenzoxyglyclyamidique avec formation de slycylamide représenta par la formule générale ,
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On utilise de préférence l'acide bromhydrique, mats
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d'autres acides balogènehydriques, tels que l'acide chlor- hydrique, peuvent également être utilises, La réaction peut. être mise en oeuvre soit en milieu aqueux, soit en milieu an- hydre, à la température ambiante ou à une température au- dessus-ou au-dessous de la température ambiante.
Le composé de glycylamide formé cyclise lorsqu'on
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alcalinise à un pU d'au moins 'j, 0.-'-4. au moins à réaction neutre. La 5-phényl-3H-i,-benzod3azpin-21H-one ainsi obtenue peut être représentée par la formule générale
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La cyclisation susmentionnée à lieu déjà au repos à la température ambiante. Cependant, le chauffage favorise cette cyclisation.pour l'alcalinisation, on peut utiliser soit des bases fortes, soit des bases faibles, par example l'ammoniaque, des hydroxydes alcalinométalliques, tels que 1' hydroxyde de sodium, l'hydroxyde de potassium, les hydroxydes alcaline-terreux, tels que l'hydroxyde de calcium, etc.
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Les 5-phényl-3H-1,4-benzodiazégir-2(1Hj-ones peuvent être préparées directement à partir de 2-carbobenzoxr,3lygx am1do-unzophénoneBsans isolation des 2-glycylamido-benzo- hénones intermédiaires par alcalinisation du produit de réaction brut contenant ce produit intermédiaire.
La substance de départ de ce procédé, c.-à-d. les composés de la formule générale I ci-dessus, sont de composés nouveaux et font partie de la présente invention. Ils peuvent
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être préparés par carbobenzoxyglycylatbn des 2-arqLno-benzo- phénones correspondantes.Les agents utiles de carbobenzoxyglycylation sont par exemple la carbobenzoxy-glycine,son
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anhydride et ses halogénures. La earbobenzoxyglycy lotion peut être mise en oeuvre à la température ambiante ou à une température au-dessus ou au-dessous de la température ambiante.
De préférence, la carbobenzoxyglycylation est effectue en
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condensant la carbobenzoxyglycylation avec une 2-am:.no..benzophénone en présence cfuncarbodiimide N,Nl-dieubatitié, qui peut être obtenu de plusieurs manières. Lorsqu'on utilise des carbodiimides substitués appropriés, par ex. le N,N'-di- cyclohexylcarbodiimide, on obtient cornue produits secondaires des dérivés d'urée pouvant facilement être séparée du produit
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de réaction* La réaction peut par exemple être mise en oeuvre à une température de 0.50 de préférence à la température ambiante ou à une température légèrement au-dessus de la température ambiante. Avantageusement, on utilise un solvant peur la réaction.
Des solvants pouvant être utilisés à cet effet comprennent des solvants organiques, par exemple le chlorure de
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méthylène, le chloroforme, le dioxanne, le tCtrahydrofuranne, la dlméthylformamlde, l'acétonitrile, etc., ainsi que l'eau.
Certaines des 2-antino-benzoplténones utilisées pour la pré- paration des compotes de la formule générale 1 ci-dessus sont des composés connus. D'autres n'apparaissent pas dans la lltté- rature, ce qui fait que leur préparation est décrite ci- après pour plus de clarté.
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La conversion des 2-amino-benzophénones en 2-glycylamidobenzophénones par oarbobenzoxl1at1on,' luiv1e d'un traitement avec un acide halogènehydrique en présence d'acide acétique, résulte en la conversion de 2-amino-benzophénone en 2-glycyl- amido-benzophénone de manière efficace et avec de bons rendements.
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Les 2-gl7071am1do-benzophénonea se sont avérés être des aient. thérapeutique. ayant une activité MHoonvH!;eiv<!j, relaxant iei mu<0l.<s< sédative et t'&nqu1111.&nt. 111.. peuvent être transformées en préparations médicamenteuses contenant la substance active en mélange avec un véhicule pharmaceutique qui peut être organique ou inorganique, solide ou liquide, adapté & l'administration per os ou parentérale. Comme véhicule pharmaceutique, on peut utiliser des substances qui
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ne réagissent pas avec les composés nouveaux, par exemple l'eau, la gélatine, le lactose, l'amidon, le stéarate de magnésium,
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le talc, les gommes, les polyalcoylneglyao3s, la vaseline, et les autres véhicules d'usage dans les préparations médicamen- teuses.
Ces préparations peuvent se présenter sous forme de comprimés, dragées, suppositoires, capsules ou de solutions, suspensions ou émulsions. Le cas échéant, les préparations peuvent être stérilisées et/ou peuvent contenir des substances auxiliaires, par exemple des agents conservateurs, stabilisants, de mouillage ou d'émulsification. Ils peuvent également contenir des sels régularisant la pression osmotique ou des composéstampon, et être combinés avec d'autres substances thérapeutiquement utiles. Les 2-glycylamido-benzophénones sont également utiles comme produits intermédiaires dans la préparation de
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5-phén1-3H-l,4-benzodizépin-2(lH)-one, qui leur tour sont
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utiles comme agents anticonvuls.fs, relaxât les muscles et sédatif s,ainsi que comme substances intermédiaires.
Exemple 1
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Une solution de 3,1 g de (2-b&zoyl-4-ohloro-phény:.)- carbamoylméthyl-carbamatu de benzyle et 30 ml d'acide acétique/ bromure d'hydrogène (20%) est remuée 35 minutes à la température ambiante. Ensuite, on ajoute 175 ml d'éther anhydre, ; rapidement et en remuantLa substance gommeuse qui se sépare est remuée pendant 10 minutes, le liquide surnageant décanté et le résidu de nouveau remué pendent 10 minutes avec 125 ml d'éther.
L'éther est décanté et le
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résidu dissous dans 100 ml d'eau, ce qui produit une solution turbide. Cette solution est extraite deux fois avec de l'éther et les eaux de lavage sont éliminées. En ajoutant de l'ammoniaque à la solution aqueuse jusqu'à l'obtention t'un pH de 11, il se sépare un produit blanc cristallisé. Ce dernier est extrait avec du chlorure de méthylène et, après séchage au moyen de sulfate de sodium, le chlorure de méthylène est évaporé dans
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le vide à 20 pour obtenir la 5-chloro-2-glycylamino-benzo- phénone fondant à 101-103 après cristallisation dans un mé- lange de benzène et d'hexanne.
La substance de départ peut être obtenue de la manière suivante :
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A. On verse 2,2 g de N,Nl-dicyclohexyl-carboditmide dans une solution de 2,3 g de 2-amino-5-chloro-btnzophénone et 2,1 g de carbobennoxyglycine dans 25 ml de tétrah,droturU1e. Après avoir remué pendant quelques minute, la dicyclohexylurée commence à cristalliser. On continua de remuer pendant
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2 heures et élimine par filtration la d1cyolohXJlurée. Le filtrat est alors traité avec 2 ml d'acide acétique afin de décomposer tout excès de H,N\-dicyclohexylcarood1imide. Apres 15 minutes, une nouvelles quantité de substance solide est éliminée par filtration.
Le filtrat est concentré à siccité @ dans le vide et le résidu dissous dans du benzène et lavé successivement avec de l'acide chloraydrique 1N, de l'eau et une solution à 5% de bicarbonate de sodium, puis séché au moyen de sulfate de sodium. La couche benzénique est con-
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centrée à env. 30 ml et dë 11 hexaru..e ajouté Jusqu'1 turbidité.
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Lorsqu'on ensemence, le (2-benzoyl-4-chlora-phényl)'-carbamoylméthyl carbamate de benzyle cristallise; point de fusion 116-117 après recristallisation dans de l'éthanol.
B. Une solution de 1,1 g de 2-amino-5-ohloro-benzophénone
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et 2,0 g d'anhydride de carbobenzoxyglycîne dans 25 ml de pyridine sèche est remuée pendant 2 heures à la température ambiante, maintenue à la température ambiante jusqu'au lendemain puis chauffée une heure au bain de vapeur. Le solvant est éliminé par discillation dans le vide, le résidu alors dissous dans 75 ml de benzène, lavé avec de l'acide chlorhydrique dilué, de l'eau et du bicarbonate de sodium dilué. Après avoir séché au moyen de sulfate de sodium, on élimine le solvant dans le vide et cristallise le résidu dans de l'éthanol pour
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obtenir le (2-benzoyl-4-ehlophénylj-carbamoylméthy7.-carbamate de benzyle.
C. A une solution de 7,1 g de chlorure de carbobenzoxyglycine brute dans 150 ml de pyridine sèche, on ajoute 7,0 g de 2-amino-5-chloro-benzophénone. Après avoir chauffé une heure au bain de vapeur, on élimine le solvant par distillation dans le vide. Le résidu est dissous dans du chlorure de méthylène et lavé successivement avec de l'acide chlorhydrique dilué, de l'eau et une solution de carbonate de sodium diluée.
Après avoir séché au moyen de sulfate de sodium, on élimine le solvant dans le vide et cristallise le résidu dans de l'éthanol
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pour obtenir le (2-benzoyl--chlceo-ghényl j -carb,moy.:méthyl- carbamate de benzyle.
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Exemple
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Une solutionda¯2,5gda(â-2-ah.axo-benzorlj- ahlorophénJl]-cba#oJlméthyl-carbamate de benzyle dans 30 ml d' acide acétique/bromure d'hydrogène (20%) est remuée pendant 30 minutes à la température ambiante. En ajoutant lentement 175 ml d'éther anhydre, il se forme un précipité gommeux.
Le liquide surnageant est décanté et le résidu remué avec de l'eau et de l'éther. L'ammoniac dilué est additionné jusqu'à réaction légèrement alcaline. La couche éthérée est alors séparée, séchée au moyen de sulfate de sodium et,après 1' addition d'un peu de benzène, concentrée dans le vide à un petit volume. En ajoutant de l'hexanne au résidu, la 2',5-di-
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chloro-2-glycinamino-benzophénone cristallise;, point de fusion 121-122 .
La substance de départ peut être obtenue de la manière suivante *
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600 g de chlorure d'o¯ahloro-benzoyle sont chauffés 110 dans un tricol de 5 litres équipé de thermomètre, agita-
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teur et condenseur à reflux. 175 g de p-chloro-rniline sont ajoutés à ce mélange soue agitation. Le mélange est alors chauffé à 1800 et 230 0 de chlorure de zinc sont ajout44, La température est alors graduellement élevje à 220-230 et
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maintenue là jusqu'. et que l'évolution d'acide chlerhydrique ait cessé (1-2 heures). Après refroidissement à 120 , on ajoute précautionneusement de l'eau et chauffe le mélange à reflux.
La couche aqueuse chaude est décantée, puis ce procédé répété deux ou trois fois.
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La masse brune non-solubls dans l'eau est finalement chauffée avec un mélange de 350 ml d'eau, 500 ml d'acide acétique et 650 ml d'acide sulfurique concentrée puis chauffée @ à reflux pendant 17 heures. Après refroidissement, la solution foncée homogène est versée dans de l'eau glacée, le mélange extrait avec de l'éther et l'extrait éthéré est neutralisé avec de l'hydroxyde de sodium 2N. Par concentration de la solution éthérée et addition d'une petite quantité d'éthar de pétrole,
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on obtient des cristaux jaunes de 2-amino-2',5-dichloro-ben:BO- phénone fondant à 8588 . Par recristallisation dans un mélange d'éther et d'éther de pétrole, on obtient le composé pur fondant à 88-890.
Une solution de 5,0 g de la substance ainsi obtenue et 3,0g de carbobenzoxyglyoine dans 125 ml de chlorure de méthylène est refroidie à 0 et additionnée en 4 portions,
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en intervalles de 30 minutes, de 3j9 S de N,N'-dicyolohexyl- carbodiimide. Le mélange de réaction est maintenu au froid pendant 6 heures, puis à la température ambiante jusqu'à, lendemain. On ajoute alors env. 4 ml d'acide acétique afin
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de décomposer le N,N'-3lcyalohexyloarbodümide en excès.
Après avoir remué pendant 30 minutes, la dicyclohexylurée est éliminée par filtration et le filtrat alors lavé avec une solution de bicarbonate de sodium diluée, séché au moyen de sulfate de sodium et concentré à siccité dans le vide.
Par recristallisation dans un mélange de benzène et d'hexanne,
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on obtient le [2-(2-'chlora-benzoyl)-4-chlorophényU-carba!noyl-' méthyl-carbamate de benzyle brut cristallisé, se présentant
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sous forme 4'aiguilles incolores fondant 148-148 5 après re- . cristallisation dans un mélange de benzène et d'hexanne.
Exemple 3
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Une solution de 4,5 g de(2-benzoylphényl)-carbamoyl- méthyl-carbamate de benzyle dans 45 ml d'acide acétique/ bromure d'hydrogène (20%) est remuée 30 minutes à la température ambiante. On ajoute ensuite 175 ml d'éther anhydre.
Après avoir décanté le liquide surnageant, le résidu est remué avec de l'eau et de l' éther, refroidi dans un bain de glace, puis rendu légèrement alcalin au moyen d'ammoniaque. La couche éthérée est séchée au moyen de sulfate de rodium et filtrée, puis un peu de benzène est ajouté et la solution obtenue,qui est concentrée dans le vide à un petit volume. En ajoutant de
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l'hexanne au résidu, la 2-glycylamino-benzophénone cristallise; point de fusion 76-77 après recristallisation dans du benzène et de l'hexanne.
La substance de départ peut être obtenue de la manière suivante:
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Une solution de 3,8 g de 2-amino-benzophénone et 4,0 g de carbobenzoxy-glyoine dans 150 ail de chlorure de méthylène est refroidie à 0 , puis additionné* en 4 portions de 4,0 g de N,N-sücyclahexylearbodümide en lntervallmde 30 minutes. Après avoir remué pendant 6 heures dans un bain de glace, le mélange de réaction est maintenu la température ambiante jusqu'au lendemain, puis remué pendant 20 minutes après 1'
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addition de 4 ml d'acide acétique. La dicyelohexylurée est
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éliminée par filtration et le filtrat lavé avec une solution de bicarbonate de sodium dilué. Après avoir séché au moyen de sulfate de sodium, le solvant est éliminé par distillation dans le vide.
Le résidu est cristallisé dans un mélange de
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benzène et d'hexanne pour donner le (2-benzoylphényl)-carbamoyl- méthyl-carbamate de benzyle fondant à 116-117 après 2 recristallisations dans un mélange de benzène et d'hexanne.
Exemple 4
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Une solution de 3,1 g de [2-(2-nitro-benzoylj-phényl]- carbamoylméthyl-carbamate de benzyle dans 30 ml d'acide acétique/bromure d'hydrogène (20) est remuée pendant 30 minutes à la température ambiante. On ajoute 150 ml d'éther anhydre,
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le bromhydrate brut de 2-glycylamino-2'-nitro-benzophénone cristallisant ainsi et se présentant sous forme d'aiguilles incolores filamenteuses fondant à 201-203o après recristallination dans un mélange de méthanol et d'éther.
Une solution de bromhydrate dans l'eau est rendue légèrement alcaline au moyen d'ammoniaque. La base itre cristallise. Après recristallisation dans un mélange de ben-
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zène et d'hexanne, la 2-glycylamino-2'-nitro-benzophértone se présente sous forme de prismes incolores fondant à 160-162 .
La substance de départ peut être obtenue de la manière suivante:
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A une solution de 5,0 g de 2-Mino-2'-nitro-benzophénone et 4,3 g de caroobenzoxyglycine dans 250 ml de chlorure de méthylène refroidie a 0 , on ajoute en 4 portions, en interva?"Les de 30 minutes, 4,3 g de H,N'-d1Cyc1ohexylcarbo- diimide. Après avoir remué pendant 6 heures dans un bain de glace, le mélange de réaction est maintenu à la température ambiante pendant 2 jours. Après l'addition de 4 ml d'acide acétique, le mélange de réaction est remué pendant 20 minutes et la dioyclohexylurée est éliminée par filtration. Le filtrat est lavé avec de l'acide chlorhydrique dilué, de l'eau et du bicarbonate de sodium dilué.
Après avoir séché au moyen de sulfate de sodium, le solvant est éliminé par distillation dans le vide. Le résidu est dissous dans de l'éther et passé à travers une colonne de 150 g d'oxyde d'aluminium de Woelm
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#(neutre, activité I). Par réduction avec de l'éther, on ré- cupère la 2-amino-2'-nitro-benzophénone. Une autre élution avec un mélange d'éther et d'acétate d'éthyle (3:1) donne le
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[2-(2-nitro-benzoyl)-phényll-çarbamoylméthyl-carbamate de benzyle fondant à 131-132 , après 2 recristallisations dans un mélange de benzène et d'hexanne.
Exemple 5
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Une solution de 2025 z de {2-btnaoyl4-fc!*iflu<M?o éfchyl* Ph4nyl)-carbamoylm'éthyl-carbamate de benzyle et 15 ml 41 acide acétique/bromure d'hydrogène (20%) est remuée pendant 25 minutes à la température ambiante. La 2-glycylamino-5-tri- fluorométhyl-benzophénone n'est pas isolée, mais 200 ml d'éther
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anhydre sont ajoutés au mélange de réaction. On ajoute ensuite de l'eau et refroidit le mélange dans un bain de glace et lerend légèrement alcalin au moyen d'ammoniaque. La couche organique est séparée, lavée avec de l'eau, séchée au moyen de sulfate de sodium, puis la solution concentrée à siccité dans le vide.
Le résidu est chauffé à reflux pendant 3 heures duns 30 ml 'le pyridine. Après avoir éliminé le solvant dans le vide, on cristallise le résidu dans de l'hexanne pour obtenir la 7-
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trifluorontéthyl-5-phényl-3H-l,4-benzodiazépine-2(m)-one.
La substance de départ peut être obtenue de la maniera suivante:
80 g de nitrite de sodium sont ajoutés lentement à une solution remuée de 460 ml d'acide sulfurique concentré.
Après cvoir chauffé à 70 , on obtient une solution claire.
Cette solution est refroidie et additionnée lentement de 200 g
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de 2-ohloro-5-trifluorométhyl-aniline à une température entre 10 et 20 . Le mélange de réaction est remué pendant 1 heure à 20 , puis versé dans un mélange de 200 g de chlorure de sodium et 1,6 kg de glace. Le chlorure de sodium en excès est séparé par filtration. Une solution de 280 g de chlorure de zinc dans 300 ml d'eau est ajoutée au filtrat, après quoi un sel double de chlorure de zinc du composé de diazonium correspondant se précipite, Après avoir laissé au repos jusqu'au lendemain à 0 , on sépare le sel double par filtration et le lave avec une solution froide saturée de chlorure de sodium.
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A une solution de 120 g de cyanure de sodium et 72 g de cyanure cuivreux dans 300 ml d'eau, on ajoute en remuant et refroidissant à la glace 291 g du sel double humide. Après l'addition de 24 g de carbonate de sodium, le mélange est d'abord remué pendant 1 heure à 20 , puis pendant encore 30 minutes à 70 . On refroidit le mélange de réaction et extrait avec de l'éther afin d'obtenir le 2-chloro-5-trifluorométhylbenzonitrile brut. Le produit est purifié par distillation dans la vapeur et cristallisation de la partie organique du. distillat dans de l'hexanne; le composé pur tond' 39-40 .
A une solution de bromure de phényl-magnésium, préparée avec 9,5 g de magnésium, 58,5 g de bromobenzène et 500 ml d'éther anhydre, on a joute tout en remuant une solution de 39 g de 2-chloro-5-trifluorométhyl-benzonitrile dans 200 ml de benzène. 400 ml de solvant sont éliminés par distillation et le mélange de réaction est alors chauffé pendant 16 heures au reflux. Le complexe de Grignard est décomposé avec 40 g de chlorure d'ammonium et 200 g de glace. Le mélange est alors extrait avec du benzène. Lu chlorhydrate de 2-chloro-5-trifluoro- méthyl-benzophénone-imine est précipité de la solution benzénique par l'addition de 40 ml d'acide chlorhydrique concentré.
Le produit est séparé par filtration, lavé avec du benzène et séché dans le vide; point de fusion 250-262 .
60 g du produit ainsi obtenu sont chauffés à reflux jusqu'au lendemain avec un mélange cie 300 ml de toluène et 300 ml d'acide sulfurique à 25%, tout en étant remués. La
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couche toluénique est séparée, lavée avec de l'eau, séchée et concentrée dans le vide, puis le résidu est cristallisé dans
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de l'hexane. La 2-ahloro-5-trifluorométhyl-benzophénone pure ainsi obtenue fond à 39-40'.
50 g de ce produit et 500 ml d'ammoniaque concentré o sont mis en réaction, en vase clos, pendant 10 heures 140 en présence de 10 g de chlorure cuivreux comme catalyseur. Le produ.'t de réaction est extrait avec de l'éther et l'extrait éthéré concentré dans le vide. Le résidu est dissous dans de
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1* haxane, puis purifié par chromatographie a une quantité dé- cuple d'oxyde d'aluminium neutre (Brockmann, activité Il). En éluant avec un mélange d'hexane et d'éther (1:1) et évaporant
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le solvant, on obtient la 2-amino-5-trifluorométhyl-be3nzo- phénone, que l'on recristallise dans de l'hexane pour former des cristaux jaunes fondant à 81-82 .
Une solution de 10,0 g du produit ainsi obtenu et 7,8 g de carbobenzoxyglyoine dans 300 ml de chlorure de méthylène est remuée et refroidie à 0 dans un bain de glace. 7,8 g de N,N'-dicyclohexylcarbodlimide sont ajoutée en 4 portions et dans des intervalles de 30 minutes. On continue de remuer pendant 6 heures dans un bain de glace et maintient le mélange de réaction jusqu'au lendemain à la température ambiante.Ensuite, on ajoute 8 ml d'acide acétique et, après avoir remué
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pendant 30 minutes, élimine par filtration la dicyclobexylurée.
Le filtrat est lavé avec du bicarbonate de sodium dilué, séché au moyen de sulfate de sodium et concentré à siccité dans le
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vide. Le résidu cristallisant au repos est recristallisé dans un mélange de benzène et d'hexane pour donner le (2-benzoyl-
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5-trifluorométhyl-phényl)-carbamoylméthyl-carbamate de benzyle fondant z1 128,5-130 après 2 recristallisations dans un mé- lange de benzène et d'hexane.
Exemple 6
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Une solution de 3A5de {2-benzoyl-4-jnétboxyphnylJ-car- bamoylméthyl-carbamate de benzyle dans 30 ml d'acide acétique/ bromure d'hydrogène (20%) est remuée pendant 30 minutes à la température ambiante. En a joutant lentement 175 ml d'éther anhydre, il se forme un précipité gommeux.
Le liquide surnageant est décanté et le résidu réparti entre de l'eau et de l'éther. La 2-glycylamino-5-méthoxy-benzophénone obtenue n'est pas isolée, mais, après refroidissement à la glace, le mélange est neutralisé au moyen d'ammoniaque. La couche éthérée est alors séparée, séchée au moyen de sulfate de sodium et concentrée à siccité dans le vide. Le résidu cristallise au repos. Par recristallisation dans un mélange de benzène et
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d'hexane, on obtient la 5"Pkényl-7-méthoxy-3H-l,4-'benzodia- zépine-2(lH)-one.
La substance de départ peut être obtenue de la manière suivante:
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Un composé de Grignard préparé avec bzz g àetacomobenzène et 3,6 g de magnésium dans 200 ml d'éther est ajouté lentement, dans le cours de 75 minutes, , une solution de 27,1 g de 2-mé-
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thyl-6-méthoxy-3,1-benzoxazine-4-one dissous dans 375 ml de
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benzène sec et 125 ml d'éther à 0-5 . Une fois tout le composé de Grignard ajouté, on remue pendant 30 minutes le mélange de réaction à cette température, puis laisse la température du mélange gagner la température ambiante. On refroidit alors dans un bain de glace et décompose aveo 400 ml d'acide chlor-- hydrique 2N.
La couche organique est alors séparée et concentrée à siccité dans le vide. Le résidu est dissous dans 375 ml d'éthanol et 125 ml d'acide chlorhydrique concentré, puis chauffé à reflux pendant 2 heures. Apres élimination du solvant par distillation dans le vide., le résidu est remué avec de 1' hydroxyde de sodium dilué, puis extrait avec du benzène. La couche organique est alors lavée avec de l'eau, séchée au moyen de sulfate de sodium et concentrée à siccité.
L'huile jaune-brun résiduelle est dissoute dans 160 ml de benzène et 370 ml d'hexane, puis passée à travers une. colonne de 250 g d'oxyde d'aluminium (activité I, neutre).L'élution avec des mélanges de benzène/hexane à 1:2 et 2:1, suivie de l'élution avec du benzène, donne la 2-amino-5-méthoxy-benzophénone brute Par cristallisation dans de l'hexane, on obtient le produis pur fondant à 50-520.
A une solution de 5,7 g de 2-amino-5-méthoxy-benzophénone ' brute et 5,2 g de carbober.zoxyglyoine dans 250 ml de chlorure de méthylène refroidie à 0 , on ajoute en 4 portion., dans des intervalles de 30 minutes, 5,2 g de N,N'-dicyclohexylcarbodiimide.
Après 5 heures de repos dans un bain de glace, le mélange de réaction est maintenu à la température ambiante pendant 2 heures.
Après l'addition de 4 ml d'acide acétique, le mélange de réaction est remué pendant 30 minutes et la dicyclohexylurée éliminée
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par filtration . Le filtrat est lavé avec du carbonate de aodium dilué et séché au moyen de sulfate de sodium. Après filtration et concentration à siccité dans le vide, le résidu est cristallisé dans un mélange de benzène et d'hexane et
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donne le (2-benzoyl-4mthoyphényïj-aarbatuu,lméttnyl-carbuuatte de benzyle se présentant sous forme d'aiguilles incolores fondant à 130-132 après recristallisation dans un mélange d'acétate d'éthyle et d'hexane.
Exemple 7
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Une solution de 3,1 g de (2-benzoyl-4-chlorophênyl)- . carbamoylméthyl-aakbamate de benzyle dans 30 al d'acide acétique glacial/ bromure d'hydrogène (20%) est remuée pen- dant 45 minutes à la température ambiante. On ajoute 175 ml d'éther anhydre peur précipiter une substance gommeuse solide.
Après plusieurs minutes, la couche éthérée est décantée. La
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5-ohloro-2-glycylamino-benzophénone résiduelle n'est pas isolée, mais additionnée da 155mld'éther et, après refroidissement dans un bain de glace, , d'hydroxyde de sodium à 10% jusqu'à ce que le mélange soit alcalin. La couche éthérée *et alors séparée, lavée deux fois avec de l'eau et séchée au moyen de sulfate de sodium. Apre filtration, la solution éthérée est concentrée à siccité data le vide. En cristallisant
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le résidu dans du benzène, on obtient la 7-chloro-5-phényl- 3H- 1, 1-benzodiazé pine-2 ( 1H } -one .