BE734479A

BE734479A -

Info

Publication number: BE734479A
Authority: BE
Priority date: 1969-06-12
Filing date: 1969-06-12
Publication date: 1969-11-17

Description


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   Nouveau dérivé de l'acide   [alpha]-naphtoxy-isobutyrique,   procédé pour sa préparation et composition thérapeutique le contenant. 

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   La présente invention est relative à un nouveau dérivé de l'acide   [alpha]-naphtoxy-isobutyrique   présentant en particulier une action cholérétique, anticholestérolémique et   antiathéroscléreuse,   à un procédé pour sa préparation et à une composition thérapeutique le contenant. 



   Le nouveau dérivé de l'invention est l'acide N-(   [gamma] -   
 EMI2.1 
 naphtoxy-isobutyryl6-aminohexanoique de formule 
 EMI2.2 
 cH3 0 - C - CO - NH - (CH2)5 - COOH Cil3 (r) 
L'invention comprend aussi les sels thérapeutique- ment administrables de ce dérivé obtenus par réaction avec des bases minérales ou organiques. Parmi ces sels on citera notamment les sels de sodium et de potassium. 



   L'invention a encore pour objet un procédé de prépa- ration du dérivé de formule I consistant à faire réagir l'acide 6-aminohexanoique avec le chlorure de l'acide   [gamma]-   naphtoxy-isobutyrique. 



   La réaction est effectuée avantageusement en solution aqueuse en présence d'un carbonate ou bicarbonate de métal alcalin. On acidifie ensuite la solution pour précipiter le dérivé de formule I. 



   L'exemple non limitatif suivant illustre le procédé de l'invention. 



  EXEMPLE. - (a) Préparation de l'acide   [gamma]-naphtoxy-isobutyriqes.   



   Dans un ballon, on fait réagir 20 g d'   or--naphtol,   200 g d'acétone, 19,5 g de chloroforme et 40 g de NaOH en pastilles. Après avoir chauffé le mélange au reflux pendant environ quatre heures, on refroidit et on ajoute un égal volume d'eau. On évapore ensuite sous vide jusqu'à élimina- tion de l'acétone qui n'a pas réagi et on acidifie avec de l'acide sulfurique dilué.On obtient ainsi un précipité qu'on filtre et dissout dans une solution de bicarbonate de sodium à 5 %. On réchauffe et on filtre avec du charbon animal. 



   On acidifie de nouveau et, après une nouvelle filtra- tion, on sèche le produit solide obtenu. 



   L'acide obtenu peut être recristallisé en présence 

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 de lignine jusqu'à obtention d'un produit cristallin blanc. 



  P.F. 127-130 C. 



   (b) Préparation du chlorure de l'acide   [gamma]-naphtoxy-   isobutyrique. 



   On dissout   2,3   g de cet acide dans 50cm3 de benzène anhydre et on ajoute 2 g de chlorure de thionyle. 



   On chauffe au reflux pendant deux heures. On chasse le solvant par évaporation, on reprend avec du benzène et on évapore encore. Le produit brut ainsi obtenu, qui se présente sous la forme d'une huile verte, est utilisé directement au stade suivant de procédé. 



   (c) Réaction de condensation avec l'acide 6-aminohe- xanoique. 



   Au chlorure d'acide brut obtenu sous (b), on ajoute, tout en agitant énergiquement, une solution de 1,2 mole d'acide   6-aminohexanolque   dissoute dans une solution aqueuse de bicarbonate de sodium ou de potassium. On continue l'agi- tation pendant une heure et demie à une température de   50-60 C,   puis on filtre la solution alcaline sur un filtre plissé, et on l'acidifie avec de l'acide sulfurique à 5 %. 



   On abandonne à froid tout en agitant pendant encore dix heures, on filtre à nouveau et on rince le produit solide filtré avec de l'eau. On fait cristalliser ensuite le produit à l'aide d'un mélange benzène-lignine. On obtient ainsi 
 EMI3.1 
 l'acide N-(cZ -naphtoxy-isobutyryl)-6-aminohexanoîque qui est un produit cristallin blanc soluble dans les solutions de bicarbonate. P.F.   110 C.   



  Analyse élémentaire : C   69,95 % -   H = 7,3 % - N 4,08 %. 



   Les essais toxicologiques et pharmacologiques effec- tués sur le dérivé de l'invention ont montré que sa toxicité était faible et ont mis en évidence une activité cholérétique, anticholestérolémique et antiathéroscléreuse très puissante et plus favorable que celle des produits similaires déjà connus auparavant en thérapie humaine. 



   On donnera ci-après, à titre d'exemple, quelques résultats de l'étude pharmacologique et toxicologique effec- tuée. 



   1 ) - Essais   toxicologiaues.   



   La DL50 de l'acide   N-([gamma]   -naphtoxy-isobutyryl)-6-   aminohexanoique   est, par administration intrapéritonéale, de 530 mg/kg chez le rat et de 470 mg/kg chez la souris. 



   Par administration orale, la DL50 est de 2,8 g/kg chez le rat et de   2,4   g/kg chez la souris. 



   La faible toxicité du produit a été également démon- trée par les essais de toxicité chronique. Chez le rat, on a 

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 pu administrer chaque jour pendant trois mois 50 mg/kg du produit sans qu'il apparaisse aucun signe de toxicité. 



   Les examens du sang, de la glycémie, de l'élimina- tion urinaire, et les tests hépatiques se sont révélés être identiques chez les animaux traités et chez les animaux servant de témoins. 



   2 ) - Essais pharmacologiques. 



   (a) Activité cholérétique. 



   Si on injecte par voie veineuse 25 mg/kg du produit ou si on l'administre à la dose de 75 mg/kg par voie orale, on obtient, aussi bien chez le rat que chez le chien une aug- mentation de la cholérèse qui, comparée à celle provoquée par l'acide déhydrocholique est beaucoup plus puissante et plus prolongée. L'augmentation concerne l'élimination aussi bien des pigments biliaires que du cholestérol. 



   (b) Activité antistéatosique. 



   L'administration chez le rat de 25 mg/kg par jour du produit, inhibe la stéatose hépatique et l'hypercholestéro- lémie causée par la diète   stéatogène   de Handler. 



   (c) Activité anticholestérolémique. 



   L'administration par voie intrapéritonéale de 100 mg/ kg ou, par voie orale, de 250 mg/kg du produit, inhibe l'hypercholestérolémie   provoquer   chez le rat par l'injection intrapéritonéale de 200 mg/kg de Tween. 



   (d) Activité diurétique. 



   La diurèse, tout comme la natriurèse, est augmentée chez le rat par l'administration par voie orale du produit. 



   Les résultats ci-dessus démontrent que le dérivé de l'invention possède des propriétés utiles en thérapie humaine dans le domaine des affections hépatobilisires et athéros- cléreuses. 



   L'invention a donc encore pour objet une composition thérapeutique contenant de l'acide   N-(oC   -naphtoxy-isobutyryl) -6-aminohexanolque ou un sel thérapeutiquement acceptable de celui-ci et un véhicule pharmaceutiquement acceptable. 



   La composition peut être   administrée   par voie orale, parentérale ou rectale, nous   tonne   de doses unitaires telles que comprimés, ampoules,   suppositoires,   eto, ou sous forme de sirop, poudre, granulée solubles etc, dans lesquels le composé actif est associé aux véhiculée et excipients appro- priés à ces formes pharmaceutiques et bien connue des spécialistes. 



   On donne ci-dessous, à titre non limitatif, quelques formulations   pharmaceutiques   de la composition de l'invention; 

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 (a) Comprimés contenant de 0,025 g à 0,05 g de composé actif avec un excipient pour comprimés ; (b) Ampoules contenant de 0,02 g à 0,04 g de composé actif dans un véhicule pour solution injectable ; (c) Sirop contenant de 0,1 à 0,2 g de composé actif pour 100 cm3 de solution dans un véhicule approprié ; (d) Poudre ou granulés solubles dans l'eau contenant le composé actif avec un excipient convenable ; (e) Suppositoires contenant de 0,02 à 0,05 g de com- posé actif dans un excipient pour suppositoires. 



   Les doses administrables par vingt-quatre heures varient selon l'application thérapeutique envisagée. 



   En moyenne, la dose est de 1 ou 2 comprimés deux ou trois fois par jour, ou bien 1 ou 2 ampoules par jour, ou bien 1 ou 2 petites cuillères de sirop ou de poudre ou de granulés deux ou trois fois par jour, ou bien 1 ou 2 supposi- toires par jour.

Claims

- REVENDICATIONS - 1.- L'acide N-(o(- -naphtoxy-isobutyryl)-6-aminohe- xanolque et ses sels thérapeutiquement administrables obtenus par réaction avec des bases organiques et minérales.

2. - Un procédé de préparation de l'acide N-([gamma]-naphto- xy-isobutyryl)-6-aminohexanolque consistant à faire réagir l'acide 6-aminohexanolque sur le chlorure de l'acide [gamma] - naphtoxy-isobutyrique.

3.- Un procédé suivent la revendication 2 dans lequel la réaction est effectuée en solution aqueuse en présence d'un carbonate ou bicarbonate de métal alcalin et on acidifie ensuite la solution réactionnelle pour précipiter l'acide cherché.

4. - Une composition thérapeutique contenant de l'acide EMI6.1 N-( oC -naphtoxy-isobutyryl)-6-amînohexanolque ou un sel thérapeutiquement acceptable de celui-ci et un véhicule phar- maceutiquement acceptable.

5. - Une composition suivant la revendication 4, sous forme de doses unitaires.

6. - Une composition suivant la revendication 5, dans laquelle chaque dose unitaire contient de 0,02 à 0,05 g de composé actif.

7. - Une composition thérapeutique suivant la reven- dication 5 sous forme de comprimés pour administration orale.

8. - Une composition thérapeutique suivant la reven- dication 5, sous forme de solution injectable pour adminis- tration parentérale.

9.- Une composition thérapeutique suivant la revendi- cation 5 sous forme de suppositoires pour administration rectale.

10.- Une composition thérapeutique suivant la reven- dication 4, sous forme de sirop ou de poudre hydrosoluble, ou granulés hydrosolubles pour administration orale.