<EMI ID=1.1>
ALIPIIATIQUE ET PROCEDE POUR LEUR PREPARATION.
<EMI ID=2.1>
La présente invention concerne de nouveaux composée , de formule générale I
<EMI ID=3.1>
<EMI ID=4.1>
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éventuellement fonctionnellement modifié, sulfo ou sulfonamido, Ph représente un groupe phénylène éventuellement substitué,
X représente un groupe oxy, thio, sulfinyle ou sulfonyle et ale représente un groupe alcoylène ou alcénylène, et un procédé pour leur préparation.
Dans ce qui suit les radicaux "inférieurs" sont des radicaux 'qui ont jusqu' à 8, de préférence jusqu' à 4 atomes de carbone.
Les radicaux "aliphatiques" sont ceux dont la valence libre provient d'un atome de carbone qui ne fait pas partie d'un système aromatique.
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tétracycliques qui peuvent être également substitués par un ..groupe alcoyle inférieur peuvent être, par exemple, non saturés )mais sont avant tout saturés, comme les radicaux.de formule <EMI ID=7.1>
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lement modifiés il faut citer par exemple les groupes cyano, amidino ou hydroxyaminocarbonyle, des groupes carboxyles amidés ou en particulier libres ou estérifiés.
Comme groupes carboxyle estérifiés il faut citer en particulier ceux qui sont estérifiés avec des alcools alipha-
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particulier comme alcools formant des esters des alcanols inférieurs qui contiennent jusqu'à 7 atomes de carbone et qui peuvent être à chaîne droite ou ramifiée, tel que par exemple le méthanol, le n-propanol, l'isopropanol, les butanols, les hexa-
<EMI ID=13.1> <EMI ID=14.1>
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dont la portion alcanol inférieur a la signification donné cidessus, par exemple l'alcool benzylique ou le 2-phényl-éthanol, ou des alcools de formule HO-Q-Py dans laquelle Q représente un radical alcoylène ou une liaison directe et Py représente un radical pyridyle'.-
Les radicaux alcoylène Q sont des radicaux alcoylène inférieur à chaîne droite ou ramifiée ayant de 1 à 3 atomes decarbone dans la chaîne alcoylène, de préférence ceux qui, ensem-
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ou le 1,2-propylène ou plus spécialement les radicaux propylidènè, isopropylidène, éthylidène, éthylène ou méthylène.
Dans les groupes cprboxyle amidés (groupes carbamoyle) l'atome d'azote de l'amide peut ou non être mono- ou disubstitué, par exemple il peut avantageusement être substitué par des radicaux inférieurs, par exemple présentant jusqu'à 8 atomes de carbone de caractère aliphatique qui peuvent être aussi interrompus par des hétéro-atomes comme des atomes de soufre ou d'oxygène.
Comme substituants d'amide on peut citer par exemple des radicaux alcoyle, alcényle ou alcoylène qui peuvent être aussi interrompus par des atomes d'oxygène ou de soufre, ainsi que phénylalcoyle.
On envisage en particulier comme substituants d'amide, des radicaux alcoyle inférieurs, comme les groupes méthyle, éthyle, n-propyle, isopropyle, des chaînes droites ou ramifiées fixées en position quelconque butyle, pentyle, hexyle ou heptyle, des radicaux alcényle inférieurs tels que par exemple les
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comme le (1,4)-butylène, le (1,5)-pentylène, le (1,6)-hexylène ou le (2,6)-heptylène ou des radicaux correspondants qui sont interrompus par les hétéro-atomes cités tels que, par exemple, des radicaux alcoxyalcoyle inférieur ou alcoylmercaptoalcoyle tels, par exemple, que les groupes 2-méthoxyéthyle, 2-éthoxyéthyle, 3-méthoxypropyle ou 2-méthylmercaptoéthyle, ou bien des radicaux oxa- ou thia-alcoylène comme les groupes 3-oxaou 3-thia-(1,5)-pentylène, l,5-diméthyl-3-(1,5)-thiapentylène, ou des radicaux phénylalcoyle en particulier phénylalcoyle inférieur qui ne sont pas substitués dans la partie phényle ou bien peuvent être substitués une ou plusieurs fois, en prenant en considération comme substituants surtout des groupes alcoyle inférieur, alcoxy inférieur, un atome d'halogène ou un groupe trifluorométhyle, comme les groupes benzyle ou 2-phénylétbyle.
Le groupe amino des groupes carboxyle amidés (groupes carbamoyle) est en particulier un groupe amino libre ou bien à' mono- ou di- substitution alcoyle inférieure, ou bien un groupe pyrrolidino, pipéridino, morpholino ou thiomorpholino éventuellement c-alcoylés-
Les radicaux alcoxy envisagés sont avant tout des radicaux alcoxy inférieurs par exemple des groupes méthoxy, éthoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy ou amyloxy et comme atomes d'halogène, on envisage surtout des atomes de fluor, de chlore ou de brome.
Un groupe sulfonamido est de préférence un groupe sulfonamido monosubstitué par un groupe alcoyle inférieur ou phénylalcoyle inférieur, dans lequel les termes alcoyle inférieur et phénylalcoyle inférieur ont les significations données
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<EMI ID=24.1>
dans lesquels les groupes phényle éventuellement présents peuvent n'être pas substitués ou bien peuvent être substitués une ou plusieurs fois et on envisage comme substituants des groupes alcoyle inférieurs, alcoxy inférieure, un atome d'halogène ou
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lièrement intéressant comme groupe sulfonamido.
Les radicaux phénylène Ph sont des radicaux o-, m- ou de préférence p-phénylène.
Les radicaux phénylène Ph peuvent n'être pas substitués <EMI ID=26.1>
exemple, les suivants : des radicaux alcoyle comme les radicaux alcoyle inférieurs, alcoxy, des atomes, d'halogène en particu-'- ' lier ceux cités précédemment ou le radical trifluorométhyle ou
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Le radical alcoylène ale a, en particulier, de 1 à
20 atomes de carbone et est à chaîne droite ou ramifiée. Une éventuelle chaîne latérale se trouve avantageusement en position
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coylène non ramifiés avec 1 à 10 atomes de carbone, surtout avec 1 à 4 atomes de carbone comme ceux des radicaux qui por-
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fié avec 1 à 8 atomes de carbone, en particulier le groupe méthyle. On peut citer :par exemple les groupes méthylène, 1,2-
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décylène* .
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atomes de carbone, surtout de 2 à 7 atomes de carbone et est à chaîne droite ou ramifiée. Une éventuelle chaîne latérale
<EMI ID=32.1>
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avec 2 ou 3 atomes de carbone, ou bien ceux des radicaux qui
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non ramifié avec 1 à 3 atomes de carbone comme les groupes vi-
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1,2-but-2-énylène. ;.
<EMI ID=36.1>
<EMI ID=37.1>
tion de l'histamine, Vielle qu'elle est démontrée in vitro à
<EMI ID=38.1>
ration de l'histamine sur des suspensions de cellules péritonéales du Rat par l'hexa-acétate d'ester tétradécylique de
<EMI ID=39.1>
<EMI ID=40.1>
<EMI ID=41.1> tion orale une efficacité en particulier hypolipidémique qui se démontre par une diminution du taux de cholestérine et surtout des triglycérides dans le sang après administrations répétées en doses de 30 mg/kg par jour, chez le Rat mâle selon des procédés étalonnés. On extrait les lipides du sérum selon J. Folch et ses collaborateurs /voir "J. Biol. Chem.", 226,
<EMI ID=42.1>
rer /voir "Automaticen in der Analytischen Chemie" (1965) ;
<EMI ID=43.1>
totale selon W.D. Block et ses Collaborateurs /voir : ibid pp.
<EMI ID=44.1>
Les substances nouvelles peuvent donc servir comme agent hypolipidémique.
Les composés nouveaux sont également de précieux produits intermédiaires pour la fabrication d'autres substances utiles, en particulier de composés pharmacologiquement actifs.
Les composés de formule la de la formule I, dans la-
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carboxyle libre, estérifié ou amidé, le groupe sulfo ou un groupe sulfonamido sont particulièrement précieux.
Les composés de formule Ib importants sont en premier
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adamantyle, Ph représente un groupe phénylène éventuellement substitué par des groupes amino, nitro, alcoyle inférieur, al-' coxy inférieur, un atome d'halogène ou trifluorométhyle, X représente un groupe oxy ou thio, ale représente un groupe alcoylène avec 1 à 20 atomes de carbone ou alcénylène avec 2 à 20 atomes de carbone, et R2 représente un groupe carboxyle libre, estérifié ou amidé, sulfo ou sulfonamido.
Les composés de formule Ic de formule I dans laquelle
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nylène éventuellement substitué par un groupe amino, nitro, 'alcoyle inférieur, alcoxy inférieur, un atome d'halogène ou un groupe trifluorométhyle, X représente un groupe oxy, ou thio, ale représente un radical alcoylène non ramifié avec 1 à 10
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éventuellement un radical alcoyle non ramifié avec 1 à 8 atomes de carbone, ou un radical alcénylène non ramifié avec 2 à 7 atomes de carbone, qui porte en position a ou P par rapport à R2 éventuellement un radical non ramifié alcoyle avec 1 à 3
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xycarbouyle inférieur, pyridyloxycarbonyle, pyridylméthoxycar-
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quables.
Des composés remarquables également de formule Id
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éthoxycarbonyle, pyridylméthoxycarbonyle ou sulfo.
Des composés remarquables Ie sont en particulier les
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adamantyle, Ph représente un groupe 1,2- ou en particulier 1,4-phénylène, éventuellement substitué par un groupe amiuo,
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groupe thio ou en particulier oxy, alc représente un groupe alcoylène non ramifié ayant de 1 à 4 atomes de carbone qui peut
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ramifié ayant de 1 à 8 atom:.s de carbone en particulier méthyle
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3 atomes de carbone qui peut porter en position a ou P par rapport à R2 un groupe alcoyle non ramifié ayant de 1 à 3 atomes de carbone, et R2 représente un groupe carboxy, alcoxycarbonyle
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bamoyle ou sulfo.
La présente invention concerne en particulier des
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groupe oxy, ale représente un groupe alcoylène non ramifié avec 1 à 4 atomes de carbone qui peut porter en position a par rap-
<EMI ID=65.1> <EMI ID=66.1>
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rilfo et tout particulièrement lea composés nouveaux conformé-
<EMI ID=69.1>
Par exemple, on prépare les composés formule I, par réaction d'un composé de formule II
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un composé de formule III
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<EMI ID=74.1>
dessus, et Z représente un groupe hydroxyle estérifié réactif. On obtient ainsi des composés de formule I, dans laquelle X représente un groupe oxy ou thio.
Un groupe hydroxyle estérifié réactif est en particulier un groupe hydroxyle estérifié par un acide fort comme un acide minéral fort en particulier un acide halogénohydrique comme l'acide chlorhydrique ou surtout l'acide bromhydrique ou par l'acide sulfurique, ou bien par un acide organique fort, par exemple un acide sulfonique, comme les acides alcane (inférieur)- ou benzène-sulfoniques, par exemple les acides �éthaneéthane- ou p-toluène-sulfoniques, ou encore un groupe hydroxyle estérifié en sultone avec le radical R2 représentant un groupe
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fié ou amidé, on peut introduire un phénol ou un thiophénol II avantageusement comme sel, eu particulier un sel métallique, surtout un sel de métal alcalin par exemple un sel de sodium ou. de potassium. Une forme de mise en oeuvre avantageuse consiste par exemple-à faire réagir un a-bromo ester III approprié avec le sel de sodium d'un phénol correspondant ou de thiophénol II. La transformation peut se faire d'une façon habituelle, en particulier dans un solvant inerte, avantageusement anhydre et/ou
- <EMI ID=76.1>
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exemple un aloanolate, surtout un alcanolata alcalin..essaie un
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ou le méthanolate de sodium.
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un composé de formule IV :
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<EMI ID=82.1>
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lier des groupes hydroxyle estérifiés réactifs comme un atome d'halogène, par exemple le brome, de sorte que la transformation s'effectue par réaction avec un composé de formule V :
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groupe sulfo ou un groupe sulfonamido et u représente un métal, en particulier un métal alcalin, par exemple le sodium. La réaction s'effectue de la façon habituelle, en particulier par chauffage d'un mélange des composants, avantageusement dans un solvant approprié, par exemple dans le diméthylformamide.
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<EMI ID=88.1>
sentant un groupe carboxyle..
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groupe carboxyle sont en particulier les groupes formyle libres ou modifiables ou réactifs par exemple l'hydrate.
L'oxydation s'effectue de la façon habituelle avec un
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lution sulfurique de chromate par exemple à la température ambiante ou par chauffage.
<EMI ID=94.1> <EMI ID=95.1>
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exemple le lithium ou le sodium ou bien le radical -Mg-Hal,
Hal représentant un atome d'halogène, par exemple le chlore, le brome ou l'iode peuvent être transformés avec l'acide carbonique ou ses dérivés en fournissant dans cette transformation
un groupe carboxyle libre, estérifié ou amidé, comme des esters; des halogénures d'ester, des halogénures d'amide ou des dérivés d'acide formique en groupes carboxyle désirés, libres, estérifiés ou amidés. On peut ainsi mener cette transformation avec le gaz carbonique ou par exemple le carbonate de diéthyle, le chloroformiate d'éthyle ou de benzyle ou des halogénures de carbamoyle, par exemple le chlorure de carbamide. La réaction s'effectue de la façon habituelle avantageusement dans un solvant inerte comme un éther, par exemple l'éther diéthylique ou dibutylique ou le tétrahydrofurane.
Un autre procédé de fabrication des nouveaux composés consiste à décarboxyler, en particulier par chauffage, un composé de formule VI :
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dessus, R2 représente un groupe carboxyle libre ou estérifié, par exemple un groupe alcoxycarbonyle inférieur et alc'-COOH représente un radical alcoyle qui porte sur l'atome de carbone
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Un autre procédé de fabrication des composés de for-
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se caractérise en ce qu'on fait réagir un composé de formule II :
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et X' représente un groupe hydroxyle libre ou mercapto, avec <EMI ID=104.1>
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représente un groupe hydroxyle estérifié éventuellement réactif, <EMI ID=109.1> <EMI ID=110.1>
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un acide minéral fort, en particulier un acide halogéno-hydrique
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exemple un acide sulfonique, comme les acides alcane (inférieur)ou benzène-sulfoniques par exemple les acides méthane-, éthaneou p-toluène sulfonique. Si un groupe hydroxyle du composant
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ou amidé, on peut introduire par exemple le phénol ou le thiophénol de formule II avantageusement comme sel, en particulier un sel métallique, et surtout des sels de métaux alcalins par
<EMI ID=116.1>
de mise en oeuvre consiste par exemple à faire réagir un ester approprié d'acide P-bromo-alcène-carboxylique ou un ester d'acide alcine carboxylique de formule VII avec un sel de sodium d'un phénol ou de thiophénol de formule II. La réaction s'effectue de la façon habituelle en particulier dans un solvant inerte avantageusement anhydre et/ou à température élevée, et/ou
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un alcanolate alcalin, comme les alcanolates de sodium ou de potassium, par exemple l'éthanolate de sodium ou le méthanolate de sodium ou en partant d'un acide alcine-carboxylique de for- . mule VII ou d'un de ses esters ou nitrile, également en présence d'un acide fort, comme un acide halogéno-hydrique par exemple l'acide chlorhydrique ou un autre acide minéral par exemple l'acide sulfurique, ou bien un acide de Lewis, par exemple le trifluorure de bore.
- Dans le cadre des substances finales on peut intro-
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obtenus.
On peut ainsi, par exemple, transformer dans les composés cbtenus dans lesquels R2 représente un groupe carboxyle éventuellement modifié fonctionnellement, comme un groupe carboxyle libre amidé ou estérifié et un groupe cyano, amidino ou
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Des groupes carboxyle estérifiés et amidés, c'est-àdire des groupes carbamoyle ou des groupes cyano, amidino, ou hydroxyaminocarbonyle peuvent être transformés en groupes carboxyles libres de la façon habituelle, par exemple par hydrolyse, de préférence en présence de bases fortes ou d'acides forts, par exemple ceux cités précédemment. Si on le désire, on peut ajouter lors de l'hydrolyse de groupes carbamoyle, un agent oxydant comme l'acide nitreux.
Des groupes carboxyle libres ou estérifiés peuvent aussi être transformés de la façon habituelle en groupes carba-
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présentant sur l'atome d'azote au moins un atome d'hydrogène,
<EMI ID=121.1>
intermédiaire, par exemple avec le pentoxyde de phosphore.
On peut transformer des groupes carbamoyle non substitués de la façon habituelle en groupes cyano, par exemple par déshydratation avantageusement avec le pentoxyde de phosphore.
On peut estérifier les groupes carboxyle libres de
la façon habituelle par exemple par réaction avec un alcool correspondant, avantageusement en présence d'un acide, comme
un acide minéral par exemple l'acide sulfurique ou l'acide chlorhydrique ou bien en présence d'un agent fixant l'eau comme le dicyclohexyl-carbodiinide, ou bien par réaction avec un composé diazoïque correspondant, par exemple un diazoalcane. L'estérification peut aussi se faire par réaction d'un sel de l'acide, par exemple le sel de sodium avec un alcool réactif estérifié par exemple un halogénure comme un chlorure.
Les groupes carboxyles libres peuvent aussi, par exemple de la façon habituelle, être transformés en groupements <EMI ID=122.1>
réaction avec des halogénures du phosphore ou du'soufre, comme le chlorure de thionyle, le pentachlorure de phosphore ou le
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des esters d'acide chloroformique. Les groupes anhydride d'acide ou halogénure d'acide peuvent être transformés de la façon habituelle par réaction avec les alcools correspondants si on le désire en présence d'agents d'immobilisation des acides,
<EMI ID=124.1>
des amines, en groupes carboxyle estérifiés ou en groupes carbamoy1e.
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dans les composés obtenus, des groupes sulfo et sulfonamido, par exemple des groupes sulfonamido monosubstitués par des groupes alcoyle inférieur.
Les groupes sulfonamido libres peuvent être monoalcoylés de façon en elle-même connue, par exemple avec des
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alcanes inférieurs ou un sulfate de dialcoyle inférieur comme le sulfate de diméthyle, avantageusement en présence de bases fortes par exemple l'hydroxyde de sodium.
On peut, en outre, dans les composés obtenus pour lesquels Fh représente un radical phénylène substitué ou non,
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On peut ainsi, d'une façon habituelle, halogéner, chlorurer ou bromurer, par exemple avec du chlore ou du brome libre, sans ou de préférence avec des catalyseurs comme par
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D'autre part, on peut éliminer un atome d'halogène présent, par exemple le brome, par hydrogénolyse, par exemple avec l'hydrogène en présence d'un catalyseur comme le palladium
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On peut de même de la façon habituelle, introduire
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avec un mélange d'acide nitrique et d'acide sulfurique.
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méthyle en utilisant de la poudre de cuivre..
On peut également a-alcoyler les composés obtenus de
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un atome d'hydrogène, en particulier par réaction avec un alcanol inférieur estérifié réactif, comme un halogénure d'alcoyle inférieur, par exemple l'iodure de méthyle ou le bromure de 1-n-octyle,, en métallisant d'abord, c'est-à-dire en remplaçant l'atome d'hydrogène en a, d'une façon habituelle, par un métal, tel qu'un métal alcalin par exemple le sodium ou le lithium, par utilisation par exemple d'hydrures métalliques, avantageusement d'hydrures de métaux alcalins, d'amides ou d'alcoylène métalliques, par exemple l'amide sodique, l'hydrure de sodium, le sel de lithium de N,N-di-isopropylamide ou le butyl-lithium, comme agent de métallisation.
On peut oxyder les composés obtenus dans lesquels X représente le soufre en S-oxydes (suif oxydes) ou en S-dioxydes
(sulfones).
L'oxydation en suif oxydes ou en sulfones peut s'effectuer d'une façon connue, par exemple par réaction avec un agent de S-oxydation, comme le peroxyde d'hydrogène, les peracides,
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ou les acides monoperph�taliques qui peuvent aussi être substitués par exemple par des atomes d'halogène, l'acide chromique, le permanganate de potassium, des hypohalogénites ou l'acide nitrique, des gaz nitreux et analogues, ou par électrolyse. Lors de ces réactions, on obtient à basses températures, en particulier en refroidissant convenablement ou bien en n'appliquant
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tandis qu'en réchauffant:et/ou en appliquant au moins 2 équiva-
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Cette oxydation peut se .Lire d'une façon connue par exemple
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sés S-non substitués correspondants de formule I, par exemple
<EMI ID=140.1>
ple le zinc et un acide minéral comme l'acide chlorhydrique ou par exemple avec des sulfites ou l'acide iodhydrique.
Dans les composés obtenus, on peut transformer les radicaux alcénylène ale en radical alcoylène, en particulier par l'hydrogène en présence d'un catalyseur comme un catalyseur de métal lourd, par exemple le palladium ou le platine. Avec
un catalyseur, en particulier un catalyseur d'hydrogénation,
il peut aussi se produire une isomérisation d'une double liai-
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<EMI ID=142.1>
Au cours des réactions précédentes, il convient éventuellement de prendre garde à ce que d'autres groupes réductibles ne soient pas attaqués. Ainsi en particulier lors de la réduction avec le nickel Raney et l'hydrogène, il convient de prendre garde à ce que des atomes d'halogène présents sur les cycles aromatiques ne soient pas remplacés par de l'hydrogène. Dans toutes les réductions,en particulier lors des hydrogénations catalytiques, on a recours à un groupement thioéther. Avantageusement, on utilise des catalyseurs stables'en présence du soufre et éventuellement, on suit l'absorption de l'hydrogène par volumétrie et après l'absorption de la quantité calculée, on interrompt l'hydrogénation.
Les réactions indiquées peuvent se faire éventuellement simultanément ou l'une après l'autre et dans une suite quelconque.
Les réactions indiquées peuvent se faire d'une façon habituelle en présence ou en l'absence de diluants, d'agents de
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pérature ambiante ou à température élevée, le cas échéant en récipient clos.
La présente invention concerne également les formes de mise en oeuvre du procédé selon lesquelles on part d'un composé obtenu comme produit intermédiaire au cours d'une étape quelconque du procédé et on conduit les étapes manquantes ou 'bien on interrompt le processus à une étape quelconque ou bien dans lequel en forme une matière première dans des conditions réactionnelles, ou selon lequel un composant réactionnel se trouve sous la forme de ses sels.
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cool libre ou estérifié réactif de formule VIII :
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<EMI ID=149.1>
est oxydé ensuite d'une. façon habituelle en groupe carboxyle. Il se forme comme intermédiaire un composé de formule IV, dana
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<EMI ID=151.1>
difié, par exemple un hydrate, qu'on oxyde ultérieurement conformément à la présente invention.
On conduit l'oxydation de la façon habituelle avec
un agent oxydant en solution alcaline, neutre ou acide, tel qu'avec l'oxyde d'argent et un alcali, par exemple une lessive de soude, avec une solution aqueuse de permanganate de potassium ou avec une solution acide par exemple une solution sulfurique de chromate, par exemple à la température ambiante ou par chauffage.
Mais on peut aussi procéder de sorte qu'on fait réagir un phénol ou un thiophénol de formule IX :
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dessus, avec un composé hydroxylé de formule X :
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avec un ester d'acide carbonique. Ceci forme un composé inter-
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tion de gaz carbonique réagit conformément à la présente invention. L'intermédiaire peut encore former un composé de formule XI :
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<EMI ID=158.1> données ci-dessus qui, ensuite, avec séparation de gaz carbone',
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tion.
La séparation peut se faire de la façon habituelle, par exemple par chauffage. X représente de préférence un groupe oxy ou thio.
Selon les conditions du procédé et les matières premières, on obtient éventuellement des substances finales fermant sel sous la forme libre ou sous forme de leurs sels, qu'où peut transformer entre eux ou en d'autres sels. On obtient ainsi des substances finales acides, par exemple celles dans lesquel�
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Les composés comportant un radical acide libre peuvent être transformés de la façon habituelle par exemple par réaction avec des agents basiques correspondants en sels avec des bases, surtout des sels thérapeutiquement utilisables avec, par exem-
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métaux alcalins ou alcalino-terreux, comme les sels de sodium, de potassium, de magnésium ou de calcium. A partir des sels on peut libérer de la façon habituelle les acides libres, par exemple par réaction avec des agents acides.
Ces.sels et d'autres peuvent aussi être utilisés pour la purification des nouveaux composés, par exemple par transformation des composés libres en leurs sels, qu'on isole et qu'on transforme à nouveau en composés libres. En raison de la relation étroite qui existe entre les composes nouveaux sous leur forme libre et sous la forme de leurs sels, il convient d'entendre dans ce qui précède comme dans ce qui va suivre, que le terme composés libres englobe éventuellement aussi des sels correspondants, dans l'esprit et conformément au but de la présente invention.
Les composés nouveaux peuvent, selon le choix des matières premières et le type de travail, et selon le nombre des atomes de carbone asymétriques, se trouver comme antipodes optiques, comme racémates ou comme mélanges d'isomères.
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façon connue, sur la base des différences de propriétés physi- ques et chimiques en parties constitutives, en chacun des stéréo-isomères (diastéréomères), par exemple par chromatographie et/ou par cristallisation fractionnée.
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nue, en antipodes optiques, par exemple par recristallisation dans un solvant optiquement actif, à l'aide de micro-organismes ou par réactions d'un acide carboxylique libre avec une base optiquement active formant des sels avec le composé racémique, et séparation des sels obtenus de cette façon, par exemple, en se basant sur leurs solubilités différentes, en diastéréomères ; à partir de cela, on peut libérer ensuite les antipodes par action d'un agent approprié. Des bases optiquement actives particulièrement utilisables sont par exemple la (-)-brucine,, la
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<EMI ID=168.1>
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isole avantageusement le plus actif des deux antipodes.
Les composés nouveaux peuvent trouver leur application par exemple sous la forme de préparations pharmaceutiques dans lesquelles ils se trouvent sous forme libre ou éventuellement sous forme de leurs sels, en particulier sous la forme de sels de métaux alcalins thérapeutiquement utilisables, en mé-lange avec des véhicules solides ou liquides, organiques ou minéraux, pharmaceutiquement appropriés à l'application entérale ou parentérale. Pour leur mise en forme, on envisage celles des substances qui ne réagissent pas avec les nouveaux composés
par exemple l'eau, la gélatine, le lactose, les amidons, l'alcool stéarylique, le stéarate de magnésium, le talc, les huiles végétales, l'alcool benzylique, ies propylèneglycols, la vaseline ou tout autre véhicule connu pour médicaments. Les préparations pharmaceutiques peuvent par exemple se présenter comme comprimés, dragées, capsules, suppositoires ou sous forme liquide comme solutions (par exemple comme élixir ou sirop), suspen-
<EMI ID=170.1>
elles contiennent des substances additionnelles tels que des agents de conservation, de stabilisation, des mouillants ou émulsionnants, dos auxiliaires de solubilisation ou des sels pour modifier la pression osmorique ou des tampons. On obtient
<EMI ID=171.1>
Les matières premières sont connues ou bien on peut, dans le cas où elles sont nouvelles, les fabriquer selon les procédés connus. Les matières premières nouvelles forment toutefois, un but de la présente invention.
Les composés connus précédents de formule VIII, dans
<EMI ID=172.1>
ont les significations données précédemment, et W représente un groupe hydroxyle libre ou estérifié par un acide carboxylique, et les procédés pour leur fabrication font également partie de la présente invention.
Les radicaux inférieurs sont en particulier ceux qui ont jusqu'à 8 atomes de carbone, surtout ju qu'à 4 atomes de carbone.
Les radicaux aliphatiques sont des radicaux dont la valence libre provient d'un atome de carbone qui ne fait pas partie d'un système cyclique.
Les radicaux d'hydrocarbures aliphatiques tri- ou
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coyle inférieur sont par exemple non saturés mais surtout satu-
<EMI ID=174.1>
quelle m représente les nombres de 8 à 15 et 2 les nombres 5,
7, 9 ou 11 comme les radicaux 1- ou 2-adamantyle, octahydro1,2,4-méthénopentalényle, twistanyle ou bullvalényle.
Les radicaux alcoyle inférieurs intéressants sont par exemple les groupes méthyle, éthyle, n-propyle, isopropyle,
des groupes à chaîne droite ou substitués fixés en position quelconque butyle, pentyle, hexyle, heptyle ou octyle.
Les radicaux alcoxy intéressants sont surtout des radicaux alcoxy inférieurs par exemple les groupes méthoxy, éthoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy ou amyloxy et comme atomes d'halogène on envisage surtout les atomes de fluor, de chlore
ou de brome.
Les radicaux phénylène Ph, sont des radicaux o-, m-ou avantageusement p-phénylène.
Les radicaux phénylène Ph peuvent ou non être substitués et porter un, deux ou plusieurs substituants. On envisage comme substituants en particulier les suivants : des radicaux alcoyle, comme les radicaux alcoyle inférieurs, en particulier ceux qui sont cités plus haut, des groupes nitro, des radicaux alcoxy, des atomes d'halogènes en particulier ceux qui.ont été cités précédemment ou un radical trifluorométhyle.
Le radical alcoylène ale a en particulier de 1 à 20 atomes de carbone et est à chaîne droite ou ramifiée. Une chaîne latérale éventuellement présente se trouve avantageusement
<EMI ID=175.1>
dicaux alcoylène non ramifiés avec 1 à 10 atomes de carbone, surtout avec 1 à 4 atomes de carbone, comme ceux des radicaux qui présentent en position a par rapport à R2 un radical alcoyle non ramifié avec 1 à 8 atomes de carbone, en particulier méthyle. On peut citer par exemple les groupes méthylène, 1,2-éthy-
<EMI ID=176.1>
lène.
Le radical alcénylène alc a en particulier de 2 à
20 atome3 de carbone, surtout de 2 à 7 atomes de carbone et est à chaîne droite ou ramifiée. Une chaîne latérale éventuellement présente se trouve avantageusement en position a ou P par rap-
<EMI ID=177.1>
ramifiés avec 2 ou 3 atomes de carbone comme ceux des radicaux qui présentent en position a ou P par rapport à R2 un radical alcoyle non ramifié avec 1 à 3 atones de carbone, comme les groupes vinylène, 1,3-propénylène 1,2-propénylène, 1,2-but-1-
<EMI ID=178.1>
Les acides carboxyliques sont par exemple des acides alcane-carboxyliques avantageusement des acides alcane-carboxyliques inférieurs comme l'acide propionique, l'acide butyrique et en particulier l'acide acétique ou des acides carboxyliques aromatiques comme les acides benzène carboxylique qui présentent ou non dan3 le radical phényle un ou plusieurs substituants, en prenant en considération comme substituants des groupes alcoyle inférieurs, alcoxy inférieurs, hydroxyle, trifluorométhyle et des atomes d'halogènes comme le chlore, le brome ou l'iode ou des acides pyridine-carboxyliques comme les acides 2-, 3- ou
<EMI ID=179.1>
Les substances nouvelles possèdent de précieuses propriétés pharmacologiques, surtout un effet arrêtant la libération de l'histamine telle qu'elle se démontre in.vitro avec des doses d'environ 0,003 à 0,015 mg/ml, dans l'expérience de libération de l'histamine sur des suspensions de cellules péritonéales du Rat par l'hexa-acétate de l'ester tétradécylique de
<EMI ID=180.1>
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<EMI ID=182.1>
vent servir comme agents anti-allergiques..
En outre, il s'est avéré que par exemple, par administration perorale, ils présentent une efficacité en particulier hypolipidémique qui se démontre par exemple par l'abaissement du taux de cholestérine et surtout des tryglycérides dans le sang, par administration répétée en doses de 30 mg/kg par jour chez le Rat mâle selon des procédés étalons. On extrait les lipides du sérum selon J. Folch et ses collaoorateura
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<EMI ID=184.1>
<EMI ID=185.1>
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<EMI ID=187.1>
analyseur.
Les composés nouveaux sont également de précieux pro- duits intermédiaires pour la fabrication d'autres substances utiles, en particulier de composés pharmacologiquement efficaces.
Des composés de formule VIII particulièrement précieux
<EMI ID=188.1>
<EMI ID=189.1>
<EMI ID=190.1>
exemples.
On peut fabriquer les composés nouveaux de formule VIII selon des procédés en eux-mêmes connus.
Par exemple, on fabrique les composés nouveaux de 'formule VIII par réaction d'un composé de formule II
<EMI ID=191.1>
<EMI ID=192.1>
<EMI ID=193.1>
un composé de formule XII :
<EMI ID=194.1>
dans laquelle ale et W ont les significations données ci-dessus et Z représente un groupe hydroxyle estérifié réactif.
Un groupe hydroxyle estérifié réactif est en particulier un groupe hydroxyle estérifié avec un acide fort tel qu'un acide minéral fort, en particulier un acide halogénohydrique par exemple l'acide chlorhydrique et surtout l'acide bromhydrique, ou bien l'acide sulfuriqus, ou un acide organique fort, par exemple un acide sulfonique comme un acide alcane inférieur ou benzène sulfonique, par exemple les acides méthane-, éthane- ou p-toluène sulfoniques. Si le groupe hydroxyle W tel que décrit ci-dessus est estérifié, on peut introduire un phénol II, avan-. tageusement comme sel, en particulier un sel métallique, surtout un sel de métal alcalin, par exemple un sel de sodium ou de potassium. Une forme avantageuse de mise en oeuvre consiste, par exemple, à faire réagir un bromoester XII approprié avec un' sel de sodium d'un phénol II correspondant.
La réaction peut se faire de la façon habituelle, en particulier dans un solvant. inerte; avantageusement anhydre, et/ou à température élevée et/ou en présence d'une base forte, par exemple un alcanolate, surtout un alcanolate alcalin tel qu'un alcanolate de sodium ou de potassium par exemple l'éthanolate de sodium ou le métha- . nolate de sodium�
On obtient également les composés nouveaux VIII si . on fait réagir un composé de formule XIII :
<EMI ID=195.1>
<EMI ID=196.1> <EMI ID=197.1>
<EMI ID=198.1>
<EMI ID=199.1>
<EMI ID=200.1>
réduction en -CHp-W.
On peut donc réduire dans un composé de formule XIII dans laquelle Z3 représente un radical transformable par réduc-
<EMI ID=201.1>
formyle transformable libre ou réactif, par exemple le groupe dihydroxyméthylène, ou un groupe carboxyle libre ou fonctionnellement modifié par exemple estérifié, tel qu'un groupe alcoxycarbonyle inférieur, par exemple méthoxycarbonyle, ou un groupe halogénocarbonyle, par exemple chlorocarbonyle, ce radical d'une façon habituelle avec un métal et un acide, par exemple le zinc et l'acide chlorhydrique ou un hydrure, par exemple un hydrure simple ou complexe, comme un borane, un hydrure d'aluminium ou un hydrure double complexe de métal léger par exemple un tétrahydruroaluminate d'alcoxy inférieur, un tétrahydrura-aluminate d'un métal léger par exemple le diborane, le borohydrure d'aluminium, le borohydrure de lithium, l'hydrure
<EMI ID=202.1>
trahydruroaluminate de lithium dans un solvant approprié tel qu'un éther, par exemple le tétrahydrofurane.
On peut introduire, modifier ou séparer dans les composés obtenus de formule VIII des substituants dans le cadre des produits finaux.
On peut ainsi introduire, modifier ou séparer des substituants pour pH dans les composés VIII obtenus dans lesquels Ph représente un radical phénylène substitué ou non.
On peut ainsi de la façon habituelle, halogéner par exemple bromer, par exemple avec du brome sous forme libre sans, ou de préférence avec des catalyseurs, comme le chlorure
<EMI ID=203.1>
D'autre part, on peut éliminer un atome d'halogène présent, par exemple le brome par hydrogénolyse, par exemple avec de l'hydrogène-! en présence d'un catalyseur comme le palla-
<EMI ID=204.1>
<EMI ID=205.1>
des groupes nitro, en particulier par nitration, par exemple ^ avec un mélange d'acide nitrique et d'acide sulfurique*
<EMI ID=206.1> . dans un radical Ph, par exemple avec l'iodure de trifluorométhyle en utilisant de la poudre de cuivre.
Les composés obtenus dans lesquels X représente un .atome de soufre peuvent être oxydés en S-oxydes (suif oxydes) ou en S-dioxydes (sulfones).
L'oxydation en sulfoxydes ou en sulfones peut se faire d'une façon connue, par exemple par exemple par réaction avec un agent de S-oxydation, comme le peroxyde d'hydrogène, des per-acides, en particulier l'acide peracétique, l'acide
<EMI ID=207.1>
être encore substitués, par exemplo par un atome d'halogène ou par électrolyse. Dans.ces réactions on obtient pour de basses températures en particulier avec une bonne réfrigération,' ou
en n'utilisant seulement qu'un équivalent molaire d'agent oxydant les sulfoxydes, tendis qu'en réchauffant et/ou en utilisant au moins 2 équivalents-molaires d'agent oxydant, on obtient les sulfones.
. On peut oxyder les S-oxydes obtenus en S-dioxydes. Cette oxydation peut se faire d'une façon en elle-même connue, par exemple tel qu'il est décrit ci-dessus, pour l'oxydation conduisant aux dioxydes.
On peut réduire les S-oxydes obtenus en composés S-non substitués de formule XIII par exemple avec un agent réducteur comme l'hydrogène naissant, par exemple le zinc et un
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des sulfites ou l'acide iodhydrique.
On peut réduire les S-dioxydes obtenus, en composés correspondants S-non substitués de formule XIII, par exemple par réduction avec un hydrure double de métal léger comme le tétrahydrurp-aluminate de lithium. Comme solvant on utilise avantageusement un éther comme l'éther dibutylique ou le tétrahydrofurane.
Dans les composés obtenus de formule VIII, pour les- <EMI ID=209.1>
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carboxylique inférieur par exemple l'acide acétique, un acide carboxylique aromatique comme un acide benzène-oarboyylique qui peut être non substitué, mono- ou polysubstitué dans le radical phényle, par exemple l'acide benzoïque ou un acide pyridinecarboxylique comme les acides 2-, 3- ou 4-pyridine-carboxyliques par exemple l'acide nicotinique, on peut transformer les radicaux W les uns en les autres.
Les groupes hydroxyle estérifiés tel qu'indiqué cidessus peuvent être transformés en groupes hydroxyles libres, par exemple par hydrolyse, avantageusement en présence de bases ou d'acides forts par exemple une lessive de soude ou l'acide chlorhydrique .
Les groupes hydroxyles libres peuvent être estérifiés de la façon habituelle, par exemple par réaction avec un acide alcane-carboxylique inférieur ou un acide alcane-carboxylique inférieur modifié réactif tel qu'un halogénure ou un anhydride, par exemple l'acide formique, l'acide acétique, l'acide propionique, l'anhydride acétique, des cétènes, le chlorure d'acétyle ou avec un acide carboxylique aromatique libre ou modifié réactif comme un acide benzoïque ou un chlorure de benzoyle, dont le radical phényle peut être non substitué, di-substitué ou
<EMI ID=211.1>
caux alcoyle inférieurs, alcoxy inférieurs, hydroxy, trifluorométhyle ou un atome d'halogène, par exemple le_chlore, le brome ou l'iode, ou bien avec un acide 2-, 3- ou 4-pyridinecarboxylique par exemple avec l'acide nicotinique, avantageusement en présence d'un acide tel qu'un acide minéral, par exemple l'acide sulfurique ou l'acide chlorhydrique, ou bien en présence d'un agent fixant l'eau comme le dicyclohexyl-carbodiimide.
Dans les réactions précédentes, il convient éventuel-
<EMI ID=212.1>
ne soient.pas attaqués. En particulier lors de la réduction avec le nickel Raney et l'hydrogène il convient de prendre garde à ce que des atomes d'hydrogène éventuellement présents, fixés <EMI ID=213.1>
sur le noyau aromatique ne soient pas remplacés par 'des atomes d'hydrogène. Dans toutes les réductions en particulier lors
de l'hydrogénation catalytique, on a recoure à un groupement thioéther. Avantageusement on utilise des catalyseurs stables en présence du soufre et, éventuellement on'suit par volumétrie l'absorption d'hydrogène et on interrompt l'hydrogénation après absorption de la quantité calculée.
Les réactions indiquées peuvent se faire éventuelle-
<EMI ID=214.1>
quelconque.
Les réactions indiquées s'effectuent de la façon habituelle en l'absence ou en présence de diluants, d'agents de condensation et/ou de catalyseurs, à basse température, à la température ambiant,ou à température élevée, le cas échéant en récipient clos.
La présente invention concerne aussi celles des formes de mise en oeuvre du procédé selon lesquelles on part d'un composé obtenu comme produit intermédiaire lors d'une étape quelconque du procédé et on effectue les étapes manquantes, ou bien on interrompt le procédé à une étape quelconque ou bien on forme une matière première dans les conditions réactionnelles ou en-
<EMI ID=215.1>
de son sel.
On peut ainsi faire réagir un phénol ou un thiophénol de formule IX ;
<EMI ID=216.1>
<EMI ID=217.1>
dessus, avec un composé de formule XIV :
<EMI ID=218.1>
dans laquelle ale et W ont les.significations données ci-dessus, avec un ester d'acide carbonique. Il se forme ainsi un intermé-
<EMI ID=219.1>
ration de gaz carbonique peut réagir ultérieurement conformément à la présente invention. L'intermédiaire peut encore former un composé de formule XV. :
<EMI ID=220.1>
<EMI ID=221.1>
nées ci-dessus et ensuite, par séparation de gaz carbonique réagit ultérieurement.
La séparation peut se faire de la façon habituelle, en particulier par chauffage.
Les composés nouveaux peuvent selon le choix des matières premières et du type de travail et selon le nombre des atomes de carbone asymétriques se présenter comme antipodes optiques, comme racémates ou �omme mélanges isomères (par exemple mélanges racémiques).
On peut séparer des mélanges d'isomères obtenus '(mélanges racémiques) sur la base des différences des propriétés chimiques et physiques des parties constitutives, d'une façon connue, en leurs deux isomères purs stéréo-isomères (diastéréomères), par exemple par chromatographie et/ou par distillation fractionnée.
Par des procédés en eux-mêmes connus, on peut séparer des racémates obtenus en leurs antipodes optiques, par exemple par recristallisation à partir d'un solvant optiquement actif ou à l'aide d'un micro-organisme. Avantageusement, on isole le plus actif des deux antipodes.
Les matières premières sont connues ou bien on peut, dans le cas où elles sont nouvelles, les fabriquer selon des procédés connus.
Les composés nouveaux peuvent, par exemple, trouver leur application sous la forme de préparations pharmaceutiques dans lesquelles elles sont en mélange avec des véhicules solides ou liquides minéraux ou organiques pharmaceutiquement appropriés à l'application entérale ou parentérale. Pour les former, on prend en considération en particulier celles des substances qui ne réagissent pas avec les composés nouveaux, comme l'eau, la gélatine, le lactose, les amidons, l'alcool stéarylique, le stéarate de magnésium, le talc, les huiles végétales, l'alcool benzylique, les propylène glycols, la vaseline ou d'autres véhicules connus pour des médicaments.
Les préparations pharmaceutiques peuvent, par exemple se présenter comme compri-mes, dragées, capsules, suppositoires ou sous forme liquide comme solutions (par exemple comme élixir ou sirop), suspensions ou émulsions. Eventuellement, on les stérilise et/ou elles contiennent des substances auxiliaires, comme des agents de conservation, de stabilisation, des mouillants ou émulsionnants, des auxiliaires de solubilisation ou des sels pour modifier la pression osmotique ou des tampons. On obtient les préparations pharmaceutiques selon des procédés habituels.
La présente invention sera plus amplement décrite à l'aide des exemples suivants. Les températures sont indiquées en degrés Celsius.
- EXEMPLE 1 -
On ajoute à une solution de 1,5 g de sodium dans 70 ml d'éthanol absolu en agitant, 13,1 g de 4-(1-adamantyl)-phénol
<EMI ID=222.1>
sous vide à siccité à la température ambiante. On mélange ensuite trois fois et chaque fois avec 50 ml de benzène absolu et
on évapore à siccité sous vide. On met ensuite en suspen3ion
le résidu d'évaporation dans 50 ml de N,N-diméthylformamide absolu et on mélange en agitant avec 8,0 g de propane-sultone. On continue d'agiter pendant 16 heures environ à 80[deg.]C en l'absence d'eau, on refroidit ensuite à la température ambiante
et on évapore sous vide de 0,1 mm Hg à siccité. On met en suspension le résidu d'évaporation dans l'éther, on filtre par aspiration et on lave soigneusement à l'éther. Plusieurs recristallisations du gâteau de filtre dans un peu d'eau et d'é-
<EMI ID=223.1>
<EMI ID=224.1>
est de 273[deg.]C (avec décomposition).
- EXEMPLE 2 -
On agite pendant -12 heures à 150[deg.]C en atmosphère
<EMI ID=225.1>
<EMI ID=226.1>
dans 120 ml d'éthylène glycol. On refroidit ensuite à la température ambiante et on répartit le mélange réactionnel entre <EMI ID=227.1>
aqueuses pour pH 2 avec de l'acide chlorhydrique concentré et on extrait avec 3 x 200 ml de chlorure de méthylène. On lave jusqu'à neutralité les phases organiques, on sèche sur sulfate
<EMI ID=228.1>
phénoxv7-butyrique cristallise du résidu d'évaporation dans le mélange de chlorure de méthylène-éther de pétrole avec un
<EMI ID=229.1> . - EXEMPLE 3 -
On mélange une solution de 4,2 g de sodium,dans 200
<EMI ID=230.1>
<EMI ID=231.1>
sence d'eau. On ajoute ensuite goutte-à-goutte cette solution en agitant à 50 - 60[deg.]C en un laps de 3 heures à une solution de 60 g de 1.,3-dibromo-propane dans 100 ml d'éthanol.absolu et on continue l'agitation pendant 16 heures environ à 50 - 60[deg.]C en l'absence d'eau. On évapore ensuite la solution réactionnelle sous vide, on mélange le résidu avec 1 litre d'éthanol et on sépare par filtration la portion insoluble. On évapore le filtrat à siccité sous vide d'abord sous 0,1 mm Hg, pour éliminer l'excès de 1,3-dibromopropane. On obtient à partir du résidu
<EMI ID=232.1>
brut comme huile brune qu'on utilise sans autre purification.
On mélange une solution de 40,5 g de ce bromure brut dans 300 ml de diméthylformamide absolu avec 34 g de cyanure de sodium et on agite pendant 12 heures à 60 - 70[deg.]C en l'absence d'eau. On refroidit ensuite à la température ambiante et on répartit le mélange réactionnel entre 3 x 800 ml d'eau et la même quantité de chlorure de méthylène. On lave jusqu'à neutralité les extraits organiques, on sèche sur sulfate de sodium et.
<EMI ID=233.1>
<EMI ID=234.1>
<EMI ID=235.1>
<EMI ID=236.1> <EMI ID=237.1> <EMI ID=238.1>
<EMI ID=239.1>
du volume et on règle la solution réac.tionnelle à pH 2 en refroidissant à la glace, avec de l'acide chlorhydrique concen-
<EMI ID=240.1>
d'eau et-3 x 200 ml d'éther. On lave jusqu'à neutralité les phases organiques, on sèche sur sulfate de sodium et évapore sous vide. On distille pour une autre purification l'acide
<EMI ID=241.1>
<EMI ID=242.1>
<EMI ID=243.1>
pur de point de fusion 159 - 161[deg.]C.
- EXEMPLE 5 -
On ajoute à une solution de 1,4 g de sodium dans
100 ml d'éthanol absolu en agitant en atmosphère anhydre, 11,5
<EMI ID=244.1>
<EMI ID=245.1>
d'agiter ensuite pendant 24 heures à 50[deg.]C. On évapore ensuite
<EMI ID=246.1>
résidu en refroidissant à la glace entre 3 x 200 ml d'éther et
<EMI ID=247.1>
les phases organiques, en sèche sur sulfate de sodium et on évapore sous vide. Le résidu d'évaporation est l'ester éthyli-
<EMI ID=248.1>
huileux.
- EXEMPLE 6 -
De façon analogue à celle de l'Exemple 5, on obtient avec l'ester éthylique d'acide a-bromo-décanoïque et le 4-(1-
<EMI ID=249.1>
<EMI ID=250.1>
- EXEMPLE 7 -
<EMI ID=251.1>
<EMI ID=252.1>
d'ébullition 220 - 224[deg.]C sous 0,06 mm Hg.
.-'EXEMPLE 8 -
<EMI ID=253.1>
butyrique dans un excès d'éthanol et on porte à ébullition au
<EMI ID=254.1>
dant 3 heures en l'absence d'humidité. On concentre le produit à la moitié du volume et on le répartit entre de l'eau et du chlorure de méthylène. La phase organique fournit après lavage à neutralité et séchage sur sulfate de sodium et évaporation
<EMI ID=255.1>
<EMI ID=256.1> <EMI ID=257.1>
On mélange une solution de 200 g d'ester éthylique
<EMI ID=258.1>
tant à 0[deg.]C avec 280 g de pentachlorure de phosphore ajouté par portions en un laps de 2 heures. On ajoute ensuite en refroidissant fortement 200 ml d'eau goutte-à-goutte de sorté que la
<EMI ID=259.1>
<EMI ID=260.1>
lave avec 2 x 100 ml de lessive de soude 2 N refroidie à la glace et 2 x 100 ml d'eau, on sèche sur sulfate de sodium et on évapore sous vide. La distillation fractionnée du résidu d'éva-
<EMI ID=261.1>
<EMI ID=262.1>
qu'on utilise directement en suite.
A partir de 11,4 g de 4-(1-adamantyl)-phénol et de
10,4 g du chloro-ester ci-dessus, on obtient selon le procédé
<EMI ID=263.1>
<EMI ID=264.1>
avec épaule à droit").
- EXEMPLE 10 -
On mélange une solution d'un mélange de 6,8 g de l'es-
<EMI ID=265.1>
<EMI ID=266.1>
<EMI ID=267.1> <EMI ID=268.1>
<EMI ID=269.1>
gle les phases aqueuses en refroidissant à la glace pour pH 2 avec de l'acide ohlorhydrique concentré et on extrait avec
2 x 100 ml de chlorure de méthylène. On lave les phases or^niques jusqu'à neutralité, on sèche eur sulfate de sodium et on
<EMI ID=270.1>
<EMI ID=271.1>
<EMI ID=272.1>
On obtient à partir de la liqueur-mère par cristallisation fractionnée dans le mélange éther-éther de pétrole l'aci-
<EMI ID=273.1>
<EMI ID=274.1>
- EXEMPLE 11- -
On ajoute en conditions anhydres à une solution de
<EMI ID=275.1>
<EMI ID=276.1>
agitant à -10[deg.]C, une solution de 17,5 g de chlorure d'acide
<EMI ID=277.1>
faible que possible de tétrahydrofurane absolu. A la fin de
<EMI ID=278.1>
ron 12 heures. On verse ensuite le mélange réactionnel sur 200 g
<EMI ID=279.1>
ensuite les phases organiques successivement avec 200 ml d'une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium et 2 x 20G ml d'une solution saturée de chlorure de sodium, on sèche sur.sulfate de sodium et on évapore sous vide à siccité. On effectue la chromatographie du résidu huileux brun sur 1 kg de gel de silice avec de l'éther comme agent d'élution. Avec des fractions de 100 ml, on obtient dans les fractions 12 - 26 l'ester 4-
<EMI ID=280.1>
rique de point de fusion 76 - ?8'Ci (dans le mélange étherpenthane).
On peut obtenir la matière première comme suit :
On chauffe au reflux pendant 4 heures une solution
<EMI ID=281.1>
150 ml de benzène absolu et 30 ml de chlorure de thyonyle avec <EMI ID=282.1>
<EMI ID=283.1>
l'excès de chloruro de thionyle on évapore encore avec 2 x 200 ml de benzène absolu..
<EMI ID=284.1>
rique brut huileux qui subsiste dans lo résidu d'évaporation est utilisé sans autre purification directement.
- EXEMPLE 12 -
<EMI ID=285.1>
<EMI ID=286.1>
de benzène absolu, en conditions anhydres et en agitant un fort courant d'ammoniac sec (15 minutes). On sépare ensuite le produit formé par filtration et on lave à 1'éther. Par recristal-
<EMI ID=287.1>
adamantyl)-phénoxy7-butyrique pur de point de fusion 176 - 177[deg.]C
(aiguilles)
- EXEMPLE 13 -
<EMI ID=288.1>
<EMI ID=289.1>
<EMI ID=290.1>
<EMI ID=291.1>
<EMI ID=292.1>
On mélange alors la solution réactionnelle filtrée, refroidie
<EMI ID=293.1>
dépôt formé et on le lave à l'eau glacée. On recristallise en-
<EMI ID=294.1>
<EMI ID=295.1>
164 - 166[deg.]C.
- EXEMPLE 14 -
On ajoute à une solution de 690.mg de sodium dans
50 ml d'éthanol absolu en agitant en atmosphère anhydre, 6 g de
<EMI ID=296.1>
7,35 g d'ester éthylique d'acide 4-bromo-butyrique et on agite <EMI ID=297.1>
<EMI ID=298.1>
<EMI ID=299.1>
<EMI ID=300.1>
<EMI ID=301.1>
<EMI ID=302.1>
que subsiste dans le résidu d'évaporation..:
<EMI ID=303.1>
<EMI ID=304.1>
adamantane et 108 g de m-crésol pendant 90 minutes à 150[deg.]C. On chasse ensuite l'excès de m-crésol sous vide. On chroma'tographie le résidu sur 1 kg de gel de silice avec du chlorure de
<EMI ID=305.1>
les fractions 13 '- 16 contiennent le 2-(1-adamantyl)-5-méthylphénol qui fond après recristallisation dans l'éther de pétrole à 113 - 115[deg.]C. -
- EXEMPLE 15 -
On laisse au.. repos à 25[deg.]0' environ pendant 60 heures
<EMI ID=306.1>
<EMI ID=307.1>
d'une lessive de soude 1N. 0, évapore ensuite sous vide à siccité et or répartit le résidu entre 100 ml d'acide chlorhydrique 2 N et 2 x 200 ml d'éther. On lave les phases organiques jusqu'à neutralité, on traite avec du charbon actif, on sèche sur sulfate de sodium et on- évapore sous vide. Une double cristallisation du résidu d'évaporation dans le mélange d'éther-
<EMI ID=308.1>
<EMI ID=309.1>
<EMI ID=310.1>
On chauffe pendant 12 heures en atmosphère anhydre
<EMI ID=311.1>
éthylique d'acide 3-chloro-crotonique et 60 g de carbonate de potassium anhydre dans 500 ml d'acétone absolu. On filtre ensuite à chaud,.on lave convenablement avec de l'acétone chaude, on évapore sous vide à siccité et on répartit le résidu entre
<EMI ID=312.1>
L
On sèche les phases organiques sur sulfate.de sodium
<EMI ID=313.1>
<EMI ID=314.1>
méthylène comme agent d'élution, dans les fractions 5 et 6 (à
<EMI ID=315.1>
<EMI ID=316.1>
, - EXEMPLE 17 -
On agite à 25[deg.]C environ pendant 5 jours une solution
<EMI ID=317.1>
crotonique dans 120 ml d'éthanol et 24 ml d'une lessive de
<EMI ID=318.1>
<EMI ID=319.1>
de méthylène et 200 ml d'acide chlorhydrique 2 N. On lave les phases organiques à neutralité, on traite avec du charbon actif, on sèche sur sulfate de sodium et on évapore sous vide. L'acide
<EMI ID=320.1>
<EMI ID=321.1>
(avec décomposition).
- EXEMPLE 18 -
De façon analogue au procédé décrit à l'Exemple 16, on obtient en partant de l'ester bromoacétique et de p-(1-adamantyl)-phénol, l'ester éthylique de l'acide 4-(1-adamantyl)phénoxy-acétique. Point de fusion 89 - 90[deg.]C (plaquettes, à partir du mélange éther-pentane).
- EXEMPLE 19 -
De façon analogue à l'Exemple 17, on obtient à partir d'ester éthylique d'acide 4-(1-adamantyl)-phénoxy-acétique, l'acide 4-(1-adamantyl)-phénoxy-acétique, point de fusion
185 - 187[deg.]C. (dans le mélange éther-éther de pétrole).
- EXEMPLE 20 -
De façon analogue au procédé décrit à l'Exemple 5, on obtient en partant de p-(1-adamantyl)-phénol et d'ester éthyli-
<EMI ID=322.1>
<EMI ID=323.1>
(0,03 mm).
- EXEMPLE 21 -
De façon analogue au procédé décrit à l'Exemple 5, on obtient en partant d'ester éthylique d'acide 5-chloro-pentane-carboxylique et de p-(1-adamantyl)-phénol, l'ester éthy-
<EMI ID=324.1>
<EMI ID=325.1>
- EXEMPLE 22 -
<EMI ID=326.1>
tyl)-phénoxv7 pentane-carboxylique on obtient de façon analogue
<EMI ID=327.1>
boxylique, de point de fusion 163 - 165[deg.]C (dans le mélange chloroforme-éther de pétrole).
- EXEMPLE 23 -
<EMI ID=328.1>
adamantyl)-phénoxv7-butyrique dans 100 ml d'acide acétique
<EMI ID=329.1>
agitant sous atmosphère anhydre, goutte-à-goutte avec 120 ml d'acide nitrique fumant dans 40 ml d'acide acétique cristallisable. Après achèvement de l'addition on continue l'agitation
à -5[deg.]C pendant 15 minutes, et pendant 30 minutes à -3[deg.]C. On verse ensuite le mélange réactionnel sur 1 kg de glace et on extrait avec 3 x 200 ml de chlorure de méthylène. On lave les phases organiques jusqu'à neutralité, on sèche sur sulfate de sodium et on évapore sous vide. La chromatographie du résidu d'évaporation sur 1 kg de gel de silice avec de l'ester acéti-
<EMI ID=330.1>
<EMI ID=331.1>
<EMI ID=332.1>
- EXEMPLE 24 -
En partant de 1,10-dibromo-décane et de p-(1-adaman-
�
tyl)-phénol ainsi qu'avec du cyanure de sodium, on obtient de façon analogue à l'Exemple 3, en passant par le nitrile, l'acide
<EMI ID=333.1>
87-91[deg.]C (dans le mélange éther-éther de pétrole-pentane).
- EXEMPLE 25 -
<EMI ID=334.1>
mantyl)-phénoxy7-butyrique dans 50 ml de pyridine anhydre, en agitant sous atmosphère anhydre avec 12 g du sel d'acide trifluoro-acétique de trifluoro-acétante de 3-pyridyle, et. on agite
<EMI ID=335.1>
réactionnel sur 500 g d'eau glacée et on sépare par filtration le dépôt formé. On lave le gâteau de filtre à l'eau et on le dissout dans 300 ml d'éther. On lave la solution éthérée successivement avec 200 ml d'eau, 200 ml d'une solution aqueuse.saturée de bicarbonate de sodium et 300 ml d'eau, on sèche sur sulfate de sodium et on évapore sous vide à siccité. L'ester 3pyridylique d'acide 4-/4-(1-adamantyl)-phénoxy7-butyrique cristallise dans le mélange éther-hexane. Point de fusion 88-89[deg.]C.
- EXEMPLE 26 -
On ajoute à une suspension de 5,3 g de chlorhydrate de p-(1-adamantyl-)aniline dans 10 ml d'acide chlorhydrique
<EMI ID=336.1>
une solution de 1,45 g de nitrite de sodium dans 6 ml d'eau.
On continue l'agitation pendant 2 heures à O[deg.]C. On
<EMI ID=337.1>
à 4[deg.]C en agitant à une solution qu'on obtient par dissolution à chaud de 5,05 g de sulfure de sodium ennehydraté et 660 mg de soufre dans 5,7 ml d'eau et 5 g d'hydroxyde de sodium dans 20 ml d'eau.
<EMI ID=338.1>
environ, on agite pendant 1 heure à 25[deg.]C environ puis on chauffe finalement pendant 15 minutes à 60[deg.]C. On refroidit ensuite à
<EMI ID=339.1>
et on extrait avec 3 x 100 ml de chlorure de méthylène. On lave les phases organiques jusqu'à neutralité, on sèche sur sulfate de sodium et on' évapore sous vide. On utilise immédiatement sans autre reprise le 4-(1-adamantyl)-thiophénol brut et sensi-
<EMI ID=340.1>
vaporation.
On ajoute à une solution de 500 mg de sodium dans
20 ml d'éthanol absolu en agitant sous atmosphère d'azote sec
<EMI ID=341.1>
<EMI ID=342.1>
<EMI ID=343.1>
<EMI ID=344.1>
14 heures à 50[deg.]C. On évapore ensuite sous vide et on répartit le résidu entre 3 x 100 ml de chlorure de méthylène et 100 ml d'acide chlorhydrique 2 N. On lave les phases organiques jusqu'à neutralité, on sèche sur sulfate de sodium et on évapore' sous vide. La chromatographie du résidu d'évaporation sur 240 g de gel de silice avec le benzène comme agent d'élution fournit
<EMI ID=345.1>
butyrique, chromatographiquement pur scus la forme d'une huile
<EMI ID=346.1>
On ajoute à une solution de 6 g d'ester éthylique
<EMI ID=347.1>
<EMI ID=348.1>
<EMI ID=349.1>
l'abri de l'air. On évapore ensuite la solution réactionnelle sous vide à un volume de 100 ml environ et on réparait entre
3 x 200 ml de chlorure de méthylène et 200 ml d'acide chlorhydrique 2 N. On lave les phases organiques jusqu'à neutralité,
<EMI ID=350.1>
<EMI ID=351.1>
<EMI ID=352.1>
Point de fusion 136 - 138[deg.]C.
<EMI ID=353.1>
De façon analogue au procédé décrit à l'Exemple 5, en partant de 11,4 g de 4-(1-adamantyl)-phénol et de 14,5 g d'es-
<EMI ID=354.1> de fusion 91 - 93[deg.]C (dans le méthanol).
- EXEMPLE 28 -
De façon analogue au procédé décrit à l'Exemple 4,
<EMI ID=355.1>
<EMI ID=356.1>
3-buténo�que, de point de fusion 195 - 199[deg.]C (dans le mélange de chloroforme-pentane).
- EXEMPLE 29 -
On effectue l'hydrogénation d'une solution de 0,9 g
<EMI ID=357.1>
de méthanol absolu avec 0,3 g de palladium (à 5% sur charbon) jusqu'à absorption d'un équivalent d'hydrogène (pression normale, 25[deg.]0 environ). On sépare ensuite par filtration le catalyseur, on mélange le filtrat avec 10 ml de lessive de soude 2 N
<EMI ID=358.1>
évapore ensuite sous vide jusqu'à la moitié du volume. On répartit le résidu d'évaporation entre 50 ml d'acide chlorhydrique 2 N et 3 x 50 ml de chlorure de méthylène. On lave les phases organiques à neutralité, on sèche sur sulfate de sodium et
<EMI ID=359.1>
rique cristallise du résidu d'évaporation dans l'éthanol. Point de fusion : 170 - 172[deg.]C.
- EXEMPLE 30 -
On ajoute goutte-à-goutte à 5 g de rognures de magné-. sium recouvertes avec un peu de tétrahydrofurane absolu, en
<EMI ID=360.1>
d'éther de p-bromo-phényle et de benzyle dans 100 ml de tétrahydrofurane absolu à vitesse telle que la température ne dépasse jamais 50[deg.]C. Après achèvement de l'addition, on chauffe pendant 2 heures au reflux. On refroidit ensuite à 20[deg.]C et on décompose la solution réactionnelle goutte-à-goutte avec une solution de <EMI ID=361.1>
<EMI ID=362.1>
reflux et on continue l'agitation pendant environ 12 heures à
<EMI ID=363.1>
vide, on verse sur un mélange de 500 g de glace et 500 ml d'une solution saturée de chlorure d'ammonium,, et on extrait avec
<EMI ID=364.1>
ml d'eau, on sèche sur sulfate de sodium et on évapore sous vide à siccité. L'éther de benzyle et de 4-(2-hydroxy-2-adamantyl)-phényle cristallise à partir du résidu d'évaporation dans le mélange d'éther et d'éther de pétrole. Point de fusion
<EMI ID=365.1>
<EMI ID=366.1>
la pression normale, d'une solution de 19,5 g d'éther de ben-.
<EMI ID=367.1>
de acétique cristallisable avec 2 g de palladium sur charbon, jusqu'à absorption de deux équivalents d'hydrogène. On sépare ensuite le catalyseur par filtration et on évapore sous vide à siccité. Le 4-(2-adamantyl)-phénol cristallise à partir du résidu d'évaporation dans le mélange d'éther-éther de pétrole.
Point de fusion 180-181[deg.]C.
On transforme 7,0 g de ce phénol avec 9,05 g d'esteréthylique de l'acide 4-bromo-butyrique selon le procédé décrit
<EMI ID=368.1>
<EMI ID=369.1>
sur 260 g de gel de silice avec le chlorure de méthylène comme éluant fournit un produit huileux chromatographiquement pur.
<EMI ID=370.1>
On mélange une solution de 7,2 g d'ester éthylique
<EMI ID=371.1>
avec 150 ml d'une lessive de soude, et on laisse repose pendant
24 heures à 30[deg.]C. On évapore ensuite la solution réactionnelle sous vide à. siccité et on répartit le résidu de l'évaporation entre 100 ml d'acide chlorhydrique 2 N et 2 x 100 ml d'éther.' On lave les phases organiques jusqu'à neutralité, on sèche sur sulfate de sodium et on évapore à siccité sous vide. La recris- <EMI ID=372.1>
<EMI ID=373.1>
<EMI ID=374.1>
<EMI ID=375.1>
<EMI ID=376.1>
<EMI ID=377.1>
sous la pression normale jusqu'à absorption de 3 équivalents d'hydrogène. On sépare ensuite le catalyseur par filtration, on évapore sous vide jusqu'à un volume de 50 ml et on abandonne au
<EMI ID=378.1>
solution réactionnelle entre 3 x 100 ml de chlorure de méthylène et 200 ml d'une solution saturée de bicarbonate de sodium. On
<EMI ID=379.1>
<EMI ID=380.1>
<EMI ID=381.1>
<EMI ID=382.1>
<EMI ID=383.1>
On ajoute à une suspension de 5 g d'ester méthylique
<EMI ID=384.1>
ml d'acide chlorhydrique concentré et 30 ml d'eau, en agitant goutte-à-goutte 1,0 g de nitrite de sodium dans 5 ml d'eau. Après achèvement de l'addition, on continue d'agiter pendant
<EMI ID=385.1>
froid. On ajoute le filtrat obtenu, à 0[deg.]C par portions à une solution de 5 g de chlorure de cuivre (I) récemment préparé dans
20 ml d'acide chlorhydrique concentré à 0[deg.]C en agitant.. Après achèvement de l'addition, on réchauffe à 25[deg.]C environ et on chauffe ensuite au bain-marie, jusqu'à achèvement du dégagement d'azote. Ou filtre ensuite, on lave soigneusement avec du chlorure de méthylène et on répartit le filtrat entre 3 x 50 ml de chlorure de méthylène et 50 ml d'eau. On réunit les phases or-
<EMI ID=386.1>
<EMI ID=387.1>
<EMI ID=388.1>
<EMI ID=389.1>
ques jusqu'à neutralité, on sèche sur sulfate de sodium et on évapore sous vide. On obtient à partir du résidu d'évaporation par chromatographie sur 100:g de gel de silice avec l'éther comme éluant et ensuite cristallisation dans l'éthanol, l'acide
<EMI ID=390.1>
<EMI ID=391.1>
<EMI ID=392.1>
<EMI ID=393.1>
<EMI ID=394.1>
valent de tétrahydruro-aluminate de lithium dans un peu de dioxane, en agitant et en l'absence d'humidité.
Après achèvement de l'addition, on continue d'agiter
<EMI ID=395.1>
<EMI ID=396.1>
tétrahydruroaluminate de lithium. sous atmosphère protectrice
<EMI ID=397.1>
On répartit le mélange-réactionnel entre de l'acide chlorhydrique 2 N et du chlorure de méthylène, on sépare les phases organiques, on les lave jusqu'à neutralité, on sèche sur sulfate de sodium et on évapore sous vide.
<EMI ID=398.1>
<EMI ID=399.1>
point de fusion 98 - 99[deg.]C.
<EMI ID=400.1>
<EMI ID=401.1>
<EMI ID=402.1>
<EMI ID=403.1>
<EMI ID=404.1>
absolue et 90 ml de benzène absolu. On éloigne ensuite le bain <EMI ID=405.1>
réfrigérant et on continuelle agitation pendant 2 jours à 25[deg.]C' environ. On répartit ensuit^ -la solution réactionnelle entre
<EMI ID=406.1>
On laye ensuite les phase,<3> organiques avec 6 x 800 ni d'eau,
on sèche sur sulfate de sodium et on (évapore sous vide à sicci-
<EMI ID=407.1>
traitement au charbon actif, dans le mélange éther-éther de pé-
<EMI ID=408.1>
point de fusion 83 - 84[deg.]C.
- EXEMPLE 36 -
<EMI ID=409.1>
<EMI ID=410.1>
de point de fusion 92-93[deg.]C.
- EXEMPLE 37 -
On ajoute à une solution de 2,8 g de sodium dans
200 ml d'éthanol absolu, en agitant sous atmosphère anhydre,
22,8 g de p-(1-adamantyl)-phénol et finalement, goutte à goutte
14,2 g de 3-chloro-propanol. Après achèvement de l'addition,
on continue l'agitation pendant 24 heures à 60[deg.]C. On évapore ensuite à siccité, on dissout le résidu dans l'éther, on filtre et on évapore le filtrat sous vide à siccité. La chromatogra-
<EMI ID=411.1>
<EMI ID=412.1>
adamantyl)-phénox�7-(1)-propanol. Point de fusion 98 - 100[deg.]C
(dans le mélange méthanol-eau).
- EXEMPLE 38 -
On fabrique des comprimés contenant 10 mg de substance active à partir de la composition suivante :
Composition '
<EMI ID=413.1>
Fabrication :
<EMI ID=414.1>
rique avec une partie d'amidon de froment, le lactose et l'acide silicique colloïdal, et on passe le mélange au tamis. Une autre partie de l'amidon de froment est mis en pâte avec 5 fois la quantité d'eau au bain-marie et on pétrit le mélange pulvérulent avec cette pâte jusqu'à ce qu'une masse faibl-ement plastique se soit formée.
On fait passer la masse plastique à travers un tamis de 3 mm d'ouverture de mailles environ, on sèche et on passe
à nouveau au tamis le granulé sec. On mélange ensuite le restant d'amidon de froment, le talc et le stéarate de magnésium
<EMI ID=415.1>