BE819985A - Nouveaux derives d'aryl-chalcogeno-hydrocarbures a substitutionaliphatique et procede pour leur preparation - Google Patents

Nouveaux derives d'aryl-chalcogeno-hydrocarbures a substitutionaliphatique et procede pour leur preparation

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BE819985A BE148586A BE148586A BE819985A BE 819985 A BE819985 A BE 819985A BE 148586 A BE148586 A BE 148586A BE 148586 A BE148586 A BE 148586A BE 819985 A BE819985 A BE 819985A
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Description


  "Nouveaux dérivés d'aryl-chalcogéno-hydrocarbures

  
à substitution aliphatique et procédé pour leur

  
préparation." . 

  
 <EMI ID=1.1> 

  
La présente invention. concerne des composés nouveaux de

  
 <EMI ID=2.1> 

  

 <EMI ID=3.1> 


  
 <EMI ID=4.1> 

  
cal monocyclique cycloalcoyle, Ph représente un radical phénylène éventuellement substitué, X représente un groupe oxy ou thio, R2 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alcoyle,

  
 <EMI ID=5.1> 

  
ment modifié, un groupe sulfo ou un groupe sulfamido, alc représente un radical alcoylène ou alcénylène qui sépare les groupes

  
 <EMI ID=6.1> 

  
ter un groupe alcoyle, sous forme libre ou sous forme de sel, un procédé pour la fabrication des nouvelles substances et des préparations pharmaceutiques qui les contiennent.

  
 <EMI ID=7.1> 

  
est toutefois de préférence mono-insaturé, de sorte que la double liaison provient en particulier de l'atome de carbone fixé au radical Ph et peut contenir plusieurs noyaux, en particulier deux noyaux, mais il est de préférence monocyclique. Un radical R&#65533; bicyclique cycloalcényle contient de préférence des cycles comprenant 5 à 7 chaînons, qui ont en commun les atomes de carbone 1-4, de préférence 2 ou 3. Des exemples que l'on peut citer

  
 <EMI ID=8.1> 

  
[2,2,2]-oct-2-ényle, 2-bornényle et 2-nor-bornényle, éventuellement alcoylés (inférieur).

  
On entend par "inférieur", ici ainsi que dans ce qui va suivre, ceux des radicaux alcoyle et ceux des groupes qui proviennent de ces radicaux, qui ne contiennent pas plus de 7 atomes de carbone. 

  
Des radicaux alcoyle inférieurs sont par exemple les groupes méthyle, éthyle, propyle ou isopropyle, ou des groupes à chaîne droite ou ramifiée en position quelconque, butyle, pentyle, hexyle ou heptyleo

  
Des radicaux monocycliques cycloalcoyle ou cycloalcényle

  
 <EMI ID=9.1>   <EMI ID=10.1> 

  
cyle, cyclododécyle éventuellement alcoylés (inférieur) ou de préférence les groupes éventuellement substitués par des groupes alcoyle inférieur, 1-cyclobutényle, <1>-cyclododécényle, cyclooctyle, cyclo-heptyle, cyclo-hexyle ou cyclopentyle ou en particulier les groupes éventuellement substitués par des groupes alcoyle inférieur mais surtout non substitués, 1-cyclo-octényle,

  
 <EMI ID=11.1> 

  
dical o-, m- ou de préférence p-phénylène et il peut porter un ou plusieurs substituants, comme des radicaux inférieurs alcoyle et/ou alcoxy, par exemple les radicaux alcoyle inférieur cités ou les radicaux alcoxy inférieurs qui en proviennent, des atomes d'halogène par exemple des atomes de fluor, de brome ou en particulier de chlore et/ou les groupes trifluorométhyle et/ou nitro. 

  
 <EMI ID=12.1> 

  
qu'à 20, tel que de 4 à 11 et de préférence de 4 à 7 atomes de carbone, et il peut être à chaîne droite ou ramifiée une ou aussi plusieurs fois, de sorte qu'au moins une chaîne latérale, de préférence celle qui se trouve en position ce par rapport au groupe X et l'une des doubles liaisons éventuellement présentes, provienne de préférence de l'atome de carbone en position a par

  
 <EMI ID=13.1> 

  
alcénylène sont par exemple l'éthylène et le 1,.3-propylène.

  
Le groupe hydroxyle R3 éventuellement fonctionnellement modifié est par exemple un groupe cyano, amidino ou hydroxyaminocarbonyle, ou un groupe carboxyle amidé ou en particulier libre ou estérifié.

  
Les groupes carboxyle estérifiés sont en particulier ceux qui sont estérifiés par des alcools aliphatiques, cyclo-aliphatiques ou araliphatiques. On envisage en particulier comme alcools formant des esters des alcanols inférieurs, qui contiennent jusqu'à 7 atomes de carbone, et qui peuvent être à chaîne droite ou ramifiée, tels que par exemple le méthanol, l'éthanol, le n-propanol, l'isopropanol, les butanols, les hexanols ou

  
 <EMI ID=14.1> 

  
atomes de carbone, de préférence 5 ou 6 atomes de carbone dans

  
1 le cycle, et qui peuvent être substitués par des groupes alcoyle inférieurs tels que par exemple le cyclopentanol ou le cyclonexanol, des phényl-alcanols inférieurs, dont le radical phényle n'est pas substitué ou bien peut contenir un ou plusieurs substituants comme les groupes alcoyle inférieur, alcoxy inférieur, un atome d'halogène ou le groupe trifluorométhyle, et dont la portion alcanol inférieur a la signification donnée cidessus, par exemple les alcools benzyliques ou le 2-phényléthanol.

  
On envisage en outre comme alcools formant des esters ceux de formule HO-Q-Py, dans laquelle Q représente un radical alcoylène ou une liaison directe et Py représente un radical pyridyle. Des radicaux alcoylène Q sont des radicaux alcoylène à chaîne droite ou ramifiée comprenant 1 à 3 atomes de carbone dans la chaîne alooylène, de préférence ceux qui ont ensemble 1 à 4 atomes de carbone comme le 1,1- ou le 2,2-butylidène, le 1,1-isobutylidène, le 1,2-propylène ou en particulier le propylidène, l'isopropylidène, l'éthylidène, l'éthylène ou le méthylène.

  
Dans les groupes carboxyle amidés (groupes carbamoyle), l'atome d'azote de l'amide peut être non substitué, mono- ou di-substitué par exemple de préférence par des radicaux inférieurs, présentant par exemple au plus 8 atomes de carbone, de caractère aliphatique, qui peuvent être aussi interrompus par des hétéro-atomes, comme des atomes de soufre ou d'oxygène.

  
Comme substituants d'amides, on peut citer par exemple des radicaux alcoyle, alcényle, cycloalcoyle, cycloalcoyl-alcoyle

  
ou alcoylène, qui peuvent aussi être interrompus par des atomes d'oxygène ou de soufre, ainsi que phényl-alcoyle&#65533;

  
On envisage en particulier comme substituants d'amides, par exemple des radicaux alcoyle inférieurs, tels que les groupes méthyle, éthyle, n-propyle, isopropyle, des groupes à chaîne droite ou ramifiée en position quelconque butyle, pentyle, hexyle ou heptyle, des radicaux alcényle inférieurs, par exemple allyle ou méthallyle, des radicaux alcoylène inférieurs, tels que par exemple 1,4-butylène, 1,5-pentylène, 1,6-hexylène, ou 2,6-heptylène, cycloalcoyie comprenant 4 à 8 atomes de carbone, de préférence 5 ou 6 atomes de carbone dans le cycle, tels que par exemple cyclopentyle ou cyclohexyle, cycloalcoyl-alcoyle, en particulier cycloalcoyl-alcoyle inférieur, par exemple cyclohexyl-méthyle ou les radicaux correspondants interrompus par les hétéro-atomes cités, tels que par exemple les radicaux alcoxy (in-

  
 <EMI ID=15.1> 

  
ple les radicaux 2-méthoxy-éthyle, 2-éthoxy-éthyle, 3-méthoxypropyle ou 2-méthyl-mercapto-éthyle ou des radicaux oxa ou thia-

  
 <EMI ID=16.1> 

  
la portion phényle ou bien qui peuvent être substitués une ou plusieurs fois, les substituants étant en premier lieu des groupes alcoyle inférieurs, alcoxy inférieurs, des atomes d'halogène, ou le groupe trifluorométhyle, ainsi que benzène ou 2-phényléthyle.

  
Le groupe amino dans les groupes carboxyle amidés (groupe carbamoyle) est en particulier un groupe amino libre mono- ou di-alcoylé (inférieur) ou un groupe pyrrolidino, pipéridino, morpholino, ou thiomorpholino éventuellement C-alcoylé (inférieur).

  
Un groupe sulfonamido est de préférence un groupe sulfonamido mono-substitué par un groupe alcoyle inférieur ou phénylalcoyle inférieur, les groupes alcoyle inférieur et phényl-alcoyle inférieur ayant les significations données ci-dessus, par exemple les groupes N-méthyl-sulfonamido, N-éthyl-sulfonamido,

  
 <EMI ID=17.1> 

  
groupe phényle éventuellement présent peut être non substitué

  
ou substitué une ou plusieurs fois et en prenant en considération comme substituants des groupes alcoyle inférieurs, alcoxy inférieurs, des atomes d'halogène, ou le groupe trifluorométhyle. 

  
Un groupe sulfonamido particulièrement remarquable est le groupe sulfamoyle.

  
Les composés nouveaux possèdent de précieuses propriétés pharmacologiques, surtout une efficacité empêchant la libération de l'histamine, ainsi qu'elle se démontre in vitro, en doses comprises entre environ 0,005 et 0,050 mg/ml dans l'expérience de libération de l'histamine sur des suspensions de cellules péritonéales du Rat par l'hexa-acétate d'ester tétradécylique de

  
 <EMI ID=18.1>  un effet empêchant les réactions anaphylactiques, tel que ceci se démontre par exemple in vitro, en doses de 0,001 à 0,010 mg/ml lors de la réaction de Schultz-Dale sur le relâchement de la contraction par l'albumine d'oeuf sur un fragment d'intestin de cobaye sensibilisé actif.

  
On peut par conséquent utiliser les nouvelles substances comme agents anti-allergiques.

  
La présente invention concerne en premier ceux des composés

  
 <EMI ID=19.1>  .ou 1-cycloalcényle comprenant 4 à <1>2, par exemple 5 à 8 chaînons, Ph représente un radical o-, m- ou surtout p-phénylène, éventuellement substitué une ou plusieurs fois par des radicaux alcoyle et/ou alcoxy, par exemple des radicaux inférieurs alcoyle et/ou alcoxy, des atomes d'halogène, par exemple de fluor, de brome et/ou de chlore, et/ou les groupes trifluorométhyle et/ou <EMI ID=20.1> 

  
carbone, qui sépare les groupes X et R3 par au moins 4 atomes de

  
 <EMI ID=21.1> 

  
ment modifié carboxyle, le groupe sulfo ou un groupe sulfonamido ou R2 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alcoyle inférieur comportant 1 à 4 atomes de carbone, ale représente un ra-

  
 <EMI ID=22.1> 

  
un atome d'hydrogène ou un groupe alcoyle inférieur comprenant

  
 <EMI ID=23.1> 

  
représenter aussi un groupe alcoyle inférieur, et R&#65533; représente le groupe cyano, amidino ou hydroxyamino-carbonyle, un groupe sulfonamido ou un groupe carboxyle amidé ou estérifié ou en particulier le groupe sulfo ou carboxyle libre.

  
La présente invention concerne surtout ceux des composés de

  
 <EMI ID=24.1> 

  
1-cycloalcényle comportant 5 à 8 chaînons, Ph représente un groupe o-, m- ou surtout p-phénylène éventuellement substitué par

  
un groupe alcoyle ou alcoxy inférieur, comme les groupes méthyle

  
 <EMI ID=25.1>  sente un groupe alcoylène ou alcénylène éventuellement ramifié en position ce par rapport au groupe X de préférence une fois,

  
 <EMI ID=26.1> 

  
namido, le groupe sulfo, le groupe amidino, le groupe hydroxyamino, le groupe cyano, un groupe carboxyle amidé, ou en particulier estérifié, ou en particulier le groupe carboxyle libre.

  
La présente invention concerne également surtout ceux des

  
 <EMI ID=27.1> 

  
présente un radical phénylène substitué éventuellement une ou plusieurs fois par un groupe alcoyle inférieur, comme le groupe méthyle, alcoxy inférieur comme le groupe méthoxy, et/ou un atome d'halogène comme le brome, le fluor ou surtout le chlore,

  
 <EMI ID=28.1> 

  
représentent indépendamment un atome d'hydrogène ou un groupe

  
 <EMI ID=29.1> 

  
représentent ensemble une liaison supplémentaire, R4 représente

  
 <EMI ID=30.1> 

  
carboxyle estérifié par un alcanol inférieur, un cycloalcanol ou un phényl-alcanol inférieur, ou en particulier le groupe sulfo ou carboxyle libre.

  
-La présente invention concerne tout particulièrement ceux <EMI ID=31.1> 

  
cyclo-alcoyle ou 1-cycloalcényle comportant 5 à 8 chaînons, Ph représente un groupe p-phénylène éventuellement mono-substitué

  
 <EMI ID=32.1> 

  
méthyle, méthoxy ou un atome de chlore, X représente un groupe

  
 <EMI ID=33.1> 

  
mes de carbone et représente un groupe alcoylène éventuellement ramifié une fois en position a par rapport au groupe X, avec 4 à
11 atomes de carbone, ou un groupe alcénylène éventuellement  <EMI ID=34.1> 

  
substitué par un radical d'hydrocarbure à caractère aliphatique contenant jusqu'à 8 atomes de carbone, ou en particulier un groupe carboxyle éventuellement estérifié par un alcanol inférieur, un cycloalcanol ou un phényl-alcanol, mais surtout un groupe carboxyle libre.

  
De même, la présente invention concerne en particulier

  
 <EMI ID=35.1> 

  
éventuellement par un groupe alcoyle inférieur, comme le groupe méthyle, un groupe alcoxy inférieur, comme le groupe méthoxy,

  
 <EMI ID=36.1> 

  
carbamoyle éventuellement mono- ou dialcoylé (inférieur), un groupe alcoxy(inférieur)-carbonyle ou en particulier les groupes sulfo ou carboxyle libres.

  
En tout premier lieu, la présente invention concerne ceux

  
 <EMI ID=37.1> 

  
pentyle, Ph représente un groupe p-phénylène éventuellement substitué par un groupe méthyle, méthoxy ou un atome de chlore, X

  
 <EMI ID=38.1> 

  
à 7 atomes de carbone et représente un groupe alcoylène éven-

  
 <EMI ID=39.1> 

  
 <EMI ID=40.1> 

  
ou un groupe alcénylène non ramifié avec 4 à 7 atomes de carbone, dont la double liaison provient de l'atome de carbone en

  
 <EMI ID=41.1> 

  
ou un groupe carboxyle éventuellement estérifié par un alcanol

J 

  
 <EMI ID=42.1> 

  
lène, éventuellement mono- substitua par un groupe méthoxy, méthyle ou un atome de chlore, X représente le groupe oxy ou thio,

  
 <EMI ID=43.1> 

  
par un alcanol inférieur contenant 1 à 4 atomes de carbone ou en particulier les groupes sulfo ou carboxyle libres.

  
La présente invention concerne plus spécialement ceux des

  
 <EMI ID=44.1> 

  
cyclo-octyle, 1-cyclooctényle, cycloheptyle, 1-cycloheptényle, cyclohexyle ou 1-cyclohexényle, Ph représente un groupe p-phényl

  
 <EMI ID=45.1> 

  
La présente invention concerne toutefois spécialement ceux

  
 <EMI ID=46.1> 

  
cal 1-cyclo-octényle, 1-cycloheptényle, cycloheptyle, 1-cyclohexényle ou cyclohexyle, Ph représente un groupe m- ou p-phény-

  
 <EMI ID=47.1> 

  
à savoir l'acide 3-[p-(1-cyclo-hexenyl)-phénoxy]-propane-sulfonique, l'acide 3-[p-(1-cyclohexényl)-phénylthio]-propane-sulfo-

  
l  <EMI ID=48.1> 

  
cyclohexyl-phénoxy)-butyrique.

  
On peut préparer les composés nouveaux selon des procédés en eux-mêmes cornus*

  
De préférence, on fabrique les composés nouveaux de formule 1 par réaction d'un composé de formule II

  

 <EMI ID=49.1> 


  
 <EMI ID=50.1> 

  
et X' représente un groupe hydroxyle ou mercapto libre, avec un composé de formule III

  

 <EMI ID=51.1> 


  
 <EMI ID=52.1> 

  
ci-dessus, et Z représente un groupe hydroxyle estérifié réactif.

  
Un groupe réactif hydroxyle estérifié Z est en particulier un groupe hydroxyle estérifié par un acide fort, tel qu'un acide minéral fort, en particulier un acide halogéno-hydrique, par exemple l'acide chlorhydrique ou surtout l'acide bromhydrique, ou l'acide sulfurique, ou bien un acide organique fort, par

  
 <EMI ID=53.1> 

  
sulfonique, ou bien aussi un groupe hydroxyle estérifié compor-

  
 <EMI ID=54.1> 

  
pour la sultone correspondante obtenue à partir des composés

  
de la formule III desquels on a éliminé les composés hydroxyle. Lors de cette réaction, on part de préférence de composés de formule III dans laquelle Y représente de préférence le groupe cyano ou un groupe carboxyle estérifié ou amidé, et on introduit le phénol ou le thiophénol de formule II, de préférence comme sel, en particulier comme sel métallique, surtout comme sel de métal alcalin, par exemple un sel de sodium ou de potassium. Une forme préférée de mise en oeuvre consiste par exemple à faire réagir un ester brome approprié de formule III avec le sel de sodium d'un phénol ou d'un thiophénol de formule II.

   La réaction peut se faire de la façon habituelle, en particulier dans un solvant inerte de préférence anhydre et/ou à tempéra-ture élevée et/ou en présence d'une base forte, par exemple un alcanolate, surtout un alcanolate alcalin, comme un alcanolate de sodium ou de potassium, par exemple l'éthanolate ou le méthanolate de sodium. 

  
On peut encore fabriquer les composés nouveaux, par trans-

  
 <EMI ID=55.1> 

  

 <EMI ID=56.1> 


  
 <EMI ID=57.1> 

  
des groupes hydroxyle réactifs estérifiés comme un halogène, par exemple le brome, de sorte que la transformation se fait par réaction avec un composé de formule V

  

 <EMI ID=58.1> 


  
dans laquelle r représente le groupe cyano ou en second lieu le groupe sulfo ou le groupe sulfonamido, et u représente un métal, en particulier un métal alcalin, par exemple le sodium. La réaction s'effectue de la façon habituelle, en particulier par chauffage d'un mélange des composants, de préférence dans un solvant approprié, par- exemple le diméthylformamide.

  
 <EMI ID=59.1> 

  
fiés réactifs, par exemple leur hydrate.

  
L'oxydation s'effectue de la façon habituelle avec un agent oxydant en solution alcaline, neutre ou acide, par exemple avec l'oxyde d'argent et un alcali, par exemple une lessive de soude, avec une solution aqueuse de permanganate de potassium ou avec une solution acide de chromate, par exemple une solution sulfurique, par exemple à la température ambiante ou en chauffant.

  
 <EMI ID=60.1> 

  
sodium ou le radical -Mg-Hal et Hal représente un atome d'halo- <EMI ID=61.1>  gène, par exemple le chlore, le brome ou l'iode, peuvent être transformés avec l'acide carbonique ou ses dérivés qui donnent dans cette réaction un groupe carboxyle libre, estérifié ou amidé, comme les esters, halogénures d'esters, halogénures d'amides ou des dérivés d'acide formique, sont transformés en groupes carboxyles désirés, libres, estérifiés ou amidés. On peut ainsi transformer avec le gaz carbonique ou par exemple le chloroformiate d'éthyle ou de benzyle ou des halogén res de carbamoyle,

  
 <EMI ID=62.1> 

  
la façon habituelle, de préférence dans un solvant inerte, tel qu'un éther, par exemple l'éther diéthylique ou l'éther dibutylique ou le tétrahydrofuranne.

  
Un autre procédé de fabrication des nouveaux composés consiste à décarboxyler un composé de formule VI

  

 <EMI ID=63.1> 


  
 <EMI ID=64.1> 

  
et R et ale ont les significations données ci-dessus, cette réaction étant conduite de la façon habituelle par exemple par chauffage.

  
Des composés ramifiés en position ce par rapport à R, de

  
 <EMI ID=65.1> 

  
posé de formule VI il

  

 <EMI ID=66.1> 


  
 <EMI ID=67.1> 

  
présentant deux atones d'hydrogène en position ce par rapport à Z, et Z représente un groupe hydroxyle estérifié réactif, tel que l'un de ceux cités pour les matières premières de formule !il, avec un sel a d'un métal d'un composé de formule IX

  

 <EMI ID=68.1> 


  
 <EMI ID=69.1> 

  
présente un groupe carboxyle estérifié ou amidé présent sous forme de sel métallique.

  
La réaction peut s'effectuer de la façon habituelle, par exemple dans un solvant inerte, comme un éther, par exemple dans le tétrahydrofuranne, avantageusement dans lequel on peut former le sel ce-métallique, par exemple un sel de métal alcalin du com-

  
 <EMI ID=70.1> 

  
Dans les composés obtenus, on peut dans le cadre des substances finales, introduire, modifier ou séparer des substituants.

  
On peut ainsi par exemple, dans les composés obtenus pour <EMI ID=71.1>  difié tel que par exemple un groupe carboxyle libre, estérifié ou amidé, les groupes cyanc, amidino ou hydroxyaminocarbonyle,

  
 <EMI ID=72.1> 

  
Des groupes modifiés fonctionnellement, par exemple des groupes carboxyle estérifiés et amidés, cyano, amidino et hydroxyamino-carbonyle, peuvent être transformés de la façon habituelle, par exemple par hydrolyse, de préférence en présence d'une base forte ou d'un acide fort, tel qu'un hydroxyde de métal alcalin, par exemple l'hydroxyde de sodium ou de potassium, ou d'un acide minéral, par exemple l'acide sulfurique, l'acide phosphorique ou les acides chlorhydrique, bromhydrique ou iodhydrique, ou d'un acide organique par exemple un acide alcane (infé-

  
 <EMI ID=73.1> 

  
que organique, par exemple les acides benzène-, toluène-, pbromo-benzène-, éthane, éthène- ou méthane-sulfoniques, en groupes carboxyle libres. Si on le désire, on peut ajouter lors de l'hydrolyse des groupes carbamoyle, un agent oxydant comme l'acide nitreux.

  
On peut transformer des groupes carboxyle libres ou estérifiés de la façon habituelle aussi en groupe carboxyle amidé par exemple par réaction avec l'ammoniac ou des amines présentant sur l'atome d'azote au moins un atome d'hydrogène, et le cas échéant déshydratation de l'intermédiaire formé, le sel d'ammonium par exemple par le pentoxyde de phosphore.

  
Des groupes carboxyle non substitués peuvent être transformés en groupes cyano de la façon habituelle, par exemple par déshydratation de préférence avec le pentoxyde de phosphore.

  
Les groupes carboxyle libres peuvent être estérifiés de la façon habituelle, par exemple par réaction avec un alcool correspondant, avantageusement en présence d'un acide, comme un acide minéral, par exemple l'acide sulfurique ou l'acide chlorhydrique, ou en présence d'un agent de fixation de l'eau, comme le dicyclohexylcarbodi-imide; ou par réaction avec un composé diazoïque correspondant, par exemple un diazo-alcaneo L'estérification peut aussi s'effectuer par réaction d'un sel de l'acide, par exemple le sel de sodium, avec un alcool estérifié réactif par exemple un halogénure tel qu'un chlorure.

  
On peut transformer des groupes carboxyle libres par exemple aussi de la façon Labituelle en groupements halogénure ou anhydride d'acide, par exemple par réaction avec des halogénures de phosphore ou de soufre, comme le chlorure de thionyle, le pentachlorure de phosphore ou le tribromure de phosphore, ou bien avec des halogénures d'acide comme les esters d'acide chloroformique. Les groupes anhydride et halogénure d'acide peuvent ensuite être transformés, si on le désire, en présence d'agents de fixation des acides, comme des bases organiques ou minérales, ou avec l'ammoniac ou des aminés, en groupes carboxyle estérifiés ou en groupes carbamoyle.

  
De plus, dans les composés obtenus, on peut transformer entre eux des groupes sulfo et sulfonamido.

  
On peut transformer en groupes sulfo libres des groupes sulfonamido de la façon habituelle, par exemple par hydrolyse, de préférence en présence d'acides forts ou de bases fortes, par exemple l'acide chlorhydrique ou l'hydroxyde de potassium.

  
Les groupes sulfonamido libres peuvent être mono-alcoylés de façon en elle-même connue, par exemple avec des alcanols inférieurs estérifiés réactifs par exemple avec un sulfate de dialcoyle inférieur comme le sulfate de diméthyle, de préférence en présence de bases fortes par exemple l'hydroxyde de sodium.

  
Parmi les composés obtenus dans lesquels Ph représente un radical phénylène substitué ou non substitué, on peut de plus introduire des substituants de Ph, les modifier et les éliminer.

  
On peut ainsi de la façon habituelle les halogéner, tel que les chlorurer ou les bromurer, par exemple avec la N-chlorosuccinimide ou le chlore ou le brome libres, s'il est besoin en refroidissant et/ou en présence d'un catalyseur, par exemple le

  
1  chlorure de fer-III, le chlorure d'aluminium ou des bromures correspondants.

  
D'autre part, on peut séparer un halogène présent, par exemple le brome, par hydrogénolyse, par exemple avec l'hydrogène en présence d'un catalyseur, comme le palladium ou le nickel Raney, ou aussi avec l'hydrure de triéthyl-étain.

  
De même de la façon habituelle, on peut introduire des groupes nitro, en particulier par nitration, par exemple avec

  
un mélange d'acide nitrique et d'acide sulfurique.

  
En outre, on peut introduire des groupes trifluorométhyle dans un radical Ph, par exemple avec l'iodure de trifluorométhyle en utilisant de la poudre de cuivre.

  
On peut en outre a-alcoyler les composés obtenus de formule 1 qui portent au moins un atome d'hydrogène en position ce par

  
 <EMI ID=74.1> 

  
rieur estérifié réactif, tel qu'un halogénure d'alcoyle inférieur, par exemple l'iodure de méthyle ou le bromure de 1-n-hep-

  
 <EMI ID=75.1> 

  
c'est-à-dire qu'on remplace un atome d'hydrogène en a par un métal, qu'un métal alcalin, par exemple le sodium ou le lithium, en utilisant des hydrures métalliques de préférence des hydrures de métaux alcalins, des amides ou des alcoylènes, par exemple l'amide 'le sodium, l'hydrure de sodium, l'amide de

  
 <EMI ID=76.1> 

  
représente un radical alcénylène, on peut le réduire de la façon habituelle en radical alcoylène correspondant, par exemple par hydrogénation catalytique, tel que par l'hydrogène en présence d'un catalyseur d'hydrogénation, par exemple du nickel Raney 

  
 <EMI ID=77.1> 

  
nus un radical cycloalcényle. en particulier un radical 1-cy-

  
 <EMI ID=78.1> 

  
hydrogénation catalytique comme indiqué précédemment.

  
Lors des réductions précédentes, il convient éventuellement de prendre garde à ce que d'autres groupes réductibles ne soient pas attaqués. Il convient ainsi en particulier lors de la réduction avec le- nickel Raney et l'hydrogène, de prendre  <EMI ID=79.1>  obtenus peuvent être transformés de la façon habituelle, par exemple par réaction avec des agents basiques correspondants,

  
 <EMI ID=80.1>  des libres de la façon habituelle, par exemple par réaction avec des agents acides"

  
Ces sels et d'autres peuvent servir aussi à la purifica-

  
 <EMI ID=81.1> 

  
h  <EMI ID=82.1> 

  
étroites qui existent entre les composés nouveaux sous leur forme libre et sous la forma de leurs sels, on entend dans ce qui

  
 <EMI ID=83.1> 

  
façon appropriée, éventuellement aussi les sels correspondants.

  
La présente invention concerne aussi celles des formes de mise en oeuvre du procédé selon lesquelles on part d'un composé obtenu comme produit intermédiaire au cours d'une étape quelconque du procédé et on effectue les étapes manquantes, ou bien on interrompt le procédé lors d'une étape quelconque ou bien dans lesquelles on forme une matière première dans les conditions réactionnelles ou bien un composé réactionnel se trouve éventuellement sous la forme d'un de ses sels.

  
C'est ainsi qu'on peut partir d'un alcool libre ou estérifié réactif de formule VII

  

 <EMI ID=84.1> 


  
 <EMI ID=85.1> 

  
données ci-dessus, et Z2 représente un groupe hydroxyméthyle libre ou un groupe halogéno-méthyle, par exemple bromométhyle, et le groupe Z2 est oxydé de la façon habituelle en groupe carboxy-

  
 <EMI ID=86.1> 

  
réactif, par exemple un hydrata, qu'on oxyde conformément à la présente invention.

  
On peut effectuer l'oxydation de la façon habituelle, par exemple avec un agent d'oxydation dans une solution alcaline, neutre uu acide, tel que l'oxyde d'argent et un alcali, par exemple une lessive de soude ou avec une solution de chromate acide, par exemple sulfurique, par exemple à la température ambiante ou en chauffant.

  
Selon le choix des matières premières et du mode de travail, les composés nouveaux peuvent se présenter sous forme d'un de leurs différents stéréo-isomères ou comme mélanges stéréo-isomères, par exemple géométriques, c'est-à-dire cis-trans, et selon le nombre des atomes de carbone asymétriques, comme antipodes optiques, racémates ou comme mélanges d'isomères, par exemple des isomères géométriques ou de mélanges racémiques. 

  
On peut séparer des mélanges d'isomères obtenus (mélanges racémiques) sur la base des différences physico-chimiques des constituants, de la façon connue en leurs deux stéréo-isomères, par exemple les isomères purs diastéréomères, par exemple les racémates, par exemple par chromatographie et/ou par cristallisation fractionnée. 

  
On peut séparer des racémates obtenus, selon des procédés connus, en antipodes optiques, par exemple par recristallisation dans un solvant optiquement actif, à l'aide de micro-organismes, ou par réaction d'un acide carboxylique libre avec une base optiquement active formant des sels avec des composés racémiques et séparation des sels obtenus de cette façon, par exemple sur la base de leurs solubilités différentes, en diastéréomères; à partir de ceux-ci on peut libérer les antipodes par action d'agentsaappropriés. En particulier des bases utilisables optiquement actives sont par exemple la (-)-brucine, la (+)-quinidine, la (-)-quinine, la (+)-cinchonine, la (+)(déhydro-abiéthylamine,

  
 <EMI ID=87.1> 

  
leurs dérivés N-mono- ou N-dialcoylés. On isole avantageusement le plus actif des deux antipodes.

  
Les matières premières sont connues, ou bien, dans le cas où elles sont nouvelles, on peut les préparer selon des procédés en eux-mêmes connus.

  
Les matières premières de formule II dans laquelle X' représente un groupe mercapto peuvent se fabriquer par exemple par réaction d'une cétone provenant de cycloalcène ou d'un cycloal-

  
 <EMI ID=88.1> 

  
halogéno-phényle de Grignard fabriqué à partir d'un dihalogénobenzène, par exemple du dibromo-benzène, et séparation d'eau. A partir de l'halogénure de cycloalc(en)yl-phényle obtenu, on fabrique à nouveau un composé de Grignard par exemple avec le magnésium, qu'on traite avec du soufre et qui fournit après la reprise habituelle, le thiophénol désirée

  
Les matières premières de formule III peuvent s'obtenir par exemple par estérification des dérivés d'acides correspondants hydroxy-alcane ou alcène-carboxyliques ou -sulfoniques.

  
Les matières premières des formules IV et VII peuvent par exemple s'obtenir par réaction de composés de formule II avec  <EMI ID=89.1> 

  
où Hal représente un atome de chlore ou de brome, avec le métal correspondant.

  
On peut obtenir par exemple les matières premières de formule VI par réaction de composés de formule R -Ph-X-alc"-Hal ou

  
 <EMI ID=90.1> 

  
ensuite hydrolyse d'un des groupes carboxyle estérifiés.

  
Les composés pharmacologiquement utilisables selon la présente invention peuvent être utilisés par exemple à la fabrication de préparations pharmaceutiques, qui contiennent une quantité efficace de la substance active avec, ou en mélange avec des véhicules minéraux ou organiques, solides ou liquides, pharmaceutiquement utilisables, qui sont appropriés à l'administration entérale, parentérale ou topique. De préférence, on utilise des comprimés ou des capsules de gélatine qui contiennent la substance active avec des diluants par exemple le lactose, le dextrose, le saccharose, la mannite, la sorbite, la cellulose et/ou la glycine, et un lubrifiant, par exemple la silice, le talc, l'acide stéarique ou ses sels comme le stéarate de magnésium ou de calcium, et/ou des polyéthylène glycols; des comprimés contien-

  
 <EMI ID=91.1> 

  
gnésium, des amidons, comme les amidons de maïs, de froment, de riz ou de maraute, la gélatine, la gomme adraganthe, la méthylcellulose, le sel de sodium de carboxyméthylcellulose et/ou de la polyvinyl-pyrrolidone et si on le désire des agents de désa-

  
 <EMI ID=92.1> 

  
que ou l'un de ses sels, comme l'alginate de sodium, des enzymes du liant et/ou des mélanges effervescents, ou des adsorbants, des colorants, des agents aromatisants et édulcorants. Des préparations injectables sont de préférence des solutions ou suspensions aqueuses isotoniques. On peut également présenter les composés selon l'invention sous la forme de suppositoires ainsi que d'onguents qui sont en premier lieu des émulsions ou des

  
 <EMI ID=93.1> 

  
être stérilisées et/ou contenir des substances auxiliaires, par exemple des agents de conservation, des stabilisants, des mouil-

  
 <EMI ID=94.1> 

  
tampons. Les présentes préparations pharmaceutiques qui, si on le désire, peuvent encore contenir d'autres substances pharmacologiquement précieuses, sont fabriquées de façon en elle-même connue, par exemple à l'aide de malaxeurs, appareils de granu-

  
 <EMI ID=95.1> 

  
On ajoute à une solution de 1,8 g de sodium dans 65 ml d'éthanol absolu, en agitant en atmosphère d'humidité, 13 g de

  
 <EMI ID=96.1> 

  
EXEMPLE 2

  
On ajoute à une solution de 21 g de l'ester éthylique d'aci-

  
 <EMI ID=97.1> 

  
pendant 40 heures et on évapore sous pression réduite à siccité. On répartit le résidu de l'évaporation trois fois entre à chaque

  
 <EMI ID=98.1> 

  
aqueuses avec de l'acide chlorhydrique concentré à pH 2 et on extrait trois fois avec à chaque fois 2CO ml d'éther. On réunit les phases organiques obtenues, on lave jusqu'à neutralité, on

  
 <EMI ID=99.1> 

  
Après traitement au charbon actif, il cristallise du résidu d'évaporation dans le mélange d'éther et d'éther de pétrole

  
 <EMI ID=100.1> 

  
d'aiguilles blanches. Point de fusion 110-111[deg.]C.

  
EXEMPLE 3

  
D'une façon analogue à celle décrite aux exemples 1 et 2, on obtient en partant de p-(1-cyclohexényl)-phénol et d'ester

  
 <EMI ID=101.1> 

  
l'éther).

  
EXEMPLE 4

  
 <EMI ID=102.1> 

  
 <EMI ID=103.1> 

  
EXEMPLE 5

  
 <EMI ID=104.1> 

  
thanol absolu, en agitant, en atmosphère exempte d'humidité,
10,0 g de p-(1-cyclohexényl)-phénol, on continue d'agiter pendant 30 minutes et on évapore à siccité sous dépression. Pour éliminer complètement l'éthanol on évapore trois fois le résidu avec à chaque fois 50 ml de benzène absolu et on sèche sous vide poussé. On reprend le résidu séché dans 50 ml de diméthyl-

  
 <EMI ID=105.1> 

  
propane-sultone, on agite à 80[deg.]C pendant 16 heures environ et on évapore sous dépression (d'abord sous vide poussé) à siccité.

  
On met le résidu en suspension dans 200 ml d'éther et 50 ml d'éthanol, et on filtre. On lave convenablement le gâteau de filtre avec de l'éther, on sèche et on recristallise dans l'eau.

  
 <EMI ID=106.1> 

  
nyl)-phénoxy]-propane-sulfonique, sous la forme de plaquettes micacées de point de fusion supérieur à 300[deg.]C.

  
EXEMPLE 5

  
 <EMI ID=107.1> 

  
d'éthanol absolu, en agitant en atmosphère exempte d'humidité,
15 g de p-(1-cyclohexényl)-thiophénol et on ajoute après 30 minutes, 12,2 g de propane-sultone, et on chauffe pendant 16.

  
 <EMI ID=108.1> 

  
volume et on répartit le résidu entre 1 000 ml d'eau et 200 ml  <EMI ID=109.1> 

  
On peut préparer la matière première comme suit 

  
On ajoute à .2,64 g de rognures de magnésium recouvertes par

  
 <EMI ID=110.1> 

  
furanne aosolu et 100 ml d'éther absolu. Après l'addition, on continue d'agiter à 30[deg.]C jusqu'à ce que la totalité du magnésium soit passé en solution. On mélange sous azote par portions le mélange réactionnel avec 3,04 g de soufre et on continue d'agiter pendant une heure à la température ambiante. Ensuite on

  
 <EMI ID=111.1> 

  
lave les phases organiques avec une solution saturée de chlorure de sodium, on sèche sur sulfate de sodium et on évapore sous vide à siccité, à la température ambiante. On obtient dans le résidu

  
 <EMI ID=112.1> 

  
prend directement sans autre purification.

  
EXEMPLE 7

  
On ajoute à une solution de 1,7 g de sodium dans 60 ml d'éthanol absolu en agitant en atmosphère exempte d'humidité, d'abord 12 g de p-(1-cyclo-octényl)-phénol et après 30 minutes, goutte à goutte 18,8 g d'ester éthylique d'acide 5-bromo-pentanoique. Après achèvement de l'addition, on continue l'agitation à 70[deg.]C pendant 15 heures et on évapore à siccité sous vide. On répartit le résidu de l'évaporation entre trois fois 150 ml d'éther et deux fois 100 ml d'eau, on réunit les phases organiques on sèche sur sulfate de magnésium et on évapore sous vide.

  
4 La chromatographie du résidu de l'évaporation 'ur gel de silice avec le chloroforme comme agent d'élution fourn. l'ester éthy-

  
 <EMI ID=113.1> 

  
n.ol, 20 ml de lessive de soude 2 N, et on laisse reposer pendant
48 heures à la température ambiante. On évapore ensuite sous vide à un volume d'environ 30 ml et on répartit le résidu d'évaporation à 5[deg.]C entre 100 ml d'acide chlorhydrique 2 N et deux

  
 <EMI ID=114.1> 

  
tralité, on sèche sur sulfate de sodium et on évapore sous vide. Il cristallise à partir du résidu d'évaporation, avec le mélange d'éther et d'éther de pétrole l'acide 5-[p-(1-cyclo-octényl)-phé-

  
 <EMI ID=115.1> 

  
EXEMPLE 9

  
On mélange une solution de 20 g d'ester éthylique d'acide

  
 <EMI ID=116.1> 

  
 <EMI ID=117.1> 

  
l'hydrogénation à la température ambiante et sous la pression normale jusqu'à absorption d'un équivalent d'hydrogène. On sépare ensuit le catalyseur par filtration et on évapore sous vide à siccité. La distillation du résidu de 1 ' évaporation sous

  
 <EMI ID=118.1> 

  
170 - 175[deg.]C.

  
EXEMPLE 10

  
De façon analogue au procédé décrit à l'exemple 7; on obtient en partant de 11,8 g d'ester éthylique d'acide 5-(p-cyclo-

  
 <EMI ID=119.1> 

  
et d'éther de pétrole; les cristaux se présentant sous forme d'aiguilles). 

  
EXEMPLE 11 

  
On mélange une solution de 9,5 g d'acide 4-[p-(1-cyclo-

  
 <EMI ID=120.1> 

  
palladium à 5 % sur charbon, et-on effectue l'hydrogénation à

  
i  <EMI ID=121.1> 

  
la température ambiante et sous la pression normale, jusqu'à absorption d'un équivalent d'hydrogène. On sépare ensuite le catalyseur par filtration, on évapore sous vide à siccité et on recristallise le résidu de l'évaporation dans le mélange d'éther et d'éther de pétrole. On obtient ainsi l'acide 4-(p-

  
 <EMI ID=122.1> 

  
ne comme agent d'élution et ensuite distillation fractionnée sous vide poussé. 

  
 <EMI ID=123.1> 

  
De façon analogue au procédé décrit à l'exemple 2, on ob-

  
 <EMI ID=124.1> 

  
active à partir de la composition suivante :

Composition

  

 <EMI ID=125.1> 


  
 <EMI ID=126.1> 

  
avec une partie d'amidon de froment, avec le lactose et l'acide silicique colloïdal et on fait passer le mélange à travers un tamis. On met en pâte une autre partie d'amidon de froment avec

  
 <EMI ID=127.1> 

  
blement plastique. 

  
On fait passer la masse plastique à travers un tamis d'environ 3 mm d'ouvertures de mailles, on sèche et on fait à nouveau passer le granulé séché à travers un tamis. On y ajoute ensuite le restant d'amidon de froment, le talc et le stéarate

  
 <EMI ID=128.1>

Claims (1)

  1. <EMI ID=129.1>
    générale
    <EMI ID=130.1>
    dans laquelle IL représente un radical cycloalcényle ou un radical monocyclique cycloalcoyle, Ph représente un radical phénylène éventuellement substitué, X représente le groupe oxy ou
    <EMI ID=131.1>
    . R3 représente un' groupe carboxyle éventuellement modifié fonctionnellement, un groupe sulfo ou un groupe sulfamido, alc représente un radical alcoylène ou alcénylène qui sépare les grou- <EMI ID=132.1>
    sente aussi un;groupe alcoyle, sous forme libre ou sous forme
    de sel, caractérisé en ce qu'on fait réagir un composé de formule II
    <EMI ID=133.1>
    <EMI ID=134.1>
    et X' représente un groupe hydroxyle ou mercapto libres, avec
    <EMI ID=135.1>
    <EMI ID=136.1>
    <EMI ID=137.1>
    ci-dessus et 'Z représente un groupe hydroxyle estérifié réactif,
    ou bien dans un composé de formule IV
    <EMI ID=138.1>
    <EMI ID=139.1>
    composé de formule VI
    <EMI ID=140.1>
    <EMI ID=141.1>
    données ci-dessus, ou bien on fait réagir un composé de formule VIII <EMI ID=142.1> <EMI ID=143.1>
    Z représente un groupe hydroxyle estérifié réactif, avec un sel
    <EMI ID=144.1>
    <EMI ID=145.1>
    <EMI ID=146.1>
    pe carboxyle estérifié ou amidé présent sous larme de sel métallique, et si on le désire, dans le cadre de la définition des substances finales, on introduit, on modifie ou on sépare des substituants dans les composés obtenus et/ou on sépare des mélanges isomères obtenus (mélanges racémiques) en isomères purs (racémates) et/ou des racémates obtenus en antipodes optiques et/ou on transforme des sels obtenus en composés libres ou des composés libres obtenus en leurs sels.
    2.- Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on fait réagir un composé de formule II sous forme d'un
    <EMI ID=147.1>
    <EMI ID=148.1>
    <EMI ID=149.1>
    présente un groupe hydroxyle estérifié réactif, avec un composé de formule u - r (V) dans laquelle u représente un métal et r représente le groupe cyano, sulfo, ou un groupe sulfonamido.
    <EMI ID=150.1>
    un groupe formyle libre ou un groupe formyle réactif fonctionnellement modifié.
    5.- Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce
    <EMI ID=151.1>
    présente un métal alcalin avec l'acide carbonique ou un dérivé qui fournit dans cette réaction un groupe carboxyle libre, estérifié ou amidé.
    6.- Procédé selon la revendication 5, caractérisé en ce qu'on fait réagir avec du dioxyde de carbone. <EMI ID=152.1>
    représente un groupe carboxyle présent sous la forme de sel de métal alcalin.
    8.- Procédé selon l'une des revendications 1 à 7, caractérisé en ce qu'on part d'un composé obtenu comme produit intermédiaire lors d'une étape quelconque du procédé, et qu'on effectue les étapes manquantes, ou qu'on interrompt le procédé à une étape quelconque, ou qu'on forme une matière première dans les conditions réactionnelles ou qu'on introduit un composant réactionnel éventuellement sous forme d'un de ses sels.
    <EMI ID=153.1>
    ment modifié réactif, sous forme d'un mélange réactionnel brut obtenu par oxydation d'un composé de formule VII
    <EMI ID=154.1>
    <EMI ID=155.1>
    les significations données ci-dessus.
    10.- Procédé selon l'une des revendications 1 à 9, carac-
    <EMI ID=156.1>
    <EMI ID=157.1>
    avec 4 à 12 chaînons, Ph représente un radical o-, m- ou surtout p-phénylène, éventuellement substitué une ou plusieurs fois par un groupe alcoyle et/ou alcoxy, des atomes d'halogène et/ou des groupes trifluorométhyle et/ou nitro, X représente un
    <EMI ID=158.1> <EMI ID=159.1>
    5 à 8 chaînons, Ph représente un radical o-, m- ou p-phénylène éventuellement substitué par un groupe alcoyle inférieur ou
    <EMI ID=160.1>
    4 à 11 atomes de carbone, ou bien R2 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alcoyle inférieur avec 1 à 4 atomes de car-
    <EMI ID=161.1>
    représentent indépendamment un atome d'hydrogène ou un groupe
    <EMI ID=162.1>
    radical cycloalcényle, peut représenter aussi un groupe alcoyle
    <EMI ID=163.1>
    pe hydroxyamino , le groupe cyano, un groupe carboxyle acide, estérifié ou un groupe carboxyle libre.
    <EMI ID=164.1>
    <EMI ID=165.1>
    <EMI ID=166.1>
    fois ramifié en position oc par rapport au groupe X, ou bien R2 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alcoyle inférieur,
    <EMI ID=167.1> <EMI ID=168.1>
    o-, m- ou p-phénylène éventuellement mono substitué par un groupe méthoxy, méthyle ou un atome de chlore, X représente un groupe
    <EMI ID=169.1>
    atomes de carbone, et représente un groupe alcoylène avec 4 à 7 atomes de carbone, éventuellement une fois ramifié en position
    <EMI ID=170.1>
    me d'hydrogène et ale représente un groupe éthylène et R3 représente le groupe sulfo ou un groupe carboxyle éventuellement estérifié par un alcanol inférieur.
    14.- Procédé selon l'une des revendications 1 à 9, caractérisé en ce qu'on fabrique des composés de formule 1 dans laquel-
    <EMI ID=171.1>
    radical m- ou p-phénylène non substitué, 7.. représente le groupe
    <EMI ID=172.1>
    représente un groupe éthylène et Y représente les groupes sulfo ou carboxyle libres,
    15.- Procédé selon l'une des revendications 1 à 9, caractérisé en ce qu'on fabrique des composés de formule 1 dans la-
    <EMI ID=173.1>
    cycloheptyle, 1-cycloheptényle, cyclohexyle ou 1-cyclohexényle, Ph représente un groupe p-phénylène, X représente le groupe oxy,
    <EMI ID=174.1>
    <EMI ID=175.1>
    xyle éventuellement estérifié par un alcanol inférieur avec 1
    i à 4 atomes de carbone.
    <EMI ID=176.1>
    térisé en ce qu'on fabrique l'un des composés cités sous les revendications 33 à 51.
    17.- Composés de formule générale I
    <EMI ID=177.1>
    <EMI ID=178.1>
    <EMI ID=179.1>
    lène éventuellement substitué, X représente le groupe oxy ou thio, R2 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alcoyle,
    <EMI ID=180.1>
    ment modifié, un groupe sulfo ou un groupe sulfamido, alc représente un radical alcoylène oualcénylène qui sépare les groupes
    <EMI ID=181.1>
    représente un radical cycloalcényle, il peut aussi représenter un groupe alcoyle, sous forme libre ou sous forme de sel.
    18.- Composés de formule générale 1
    <EMI ID=182.1>
    <EMI ID=183.1>
    <EMI ID=184.1>
    <EMI ID=185.1>
    <EMI ID=186.1>
    <EMI ID=187.1>
    <EMI ID=188.1>
    un atome d'hydrogène ou forment ensemble une liaison supplémentaire, sous.forme libre ou sous forme de sel.
    <EMI ID=189.1>
    <EMI ID=190.1>
    <EMI ID=191.1>
    cal monocyclique cycloalcoyle, Ph représente un radical phénylè-
    <EMI ID=192.1>
    <EMI ID=193.1> <EMI ID=194.1>
    ble une liaison supplémentaire, R&#65533; représente un atone d'hydro-
    <EMI ID=195.1>
    <EMI ID=196.1>
    <EMI ID=197.1>
    <EMI ID=198.1>
    ment substitué une ou plusieurs fois par un groupe alcoyle et/ou alcoxy, un atone d'halogène et/eu un groupe trifluoronéthyle
    <EMI ID=199.1>
    <EMI ID=200.1>
    <EMI ID=201.1>
    <EMI ID=202.1>
    !:lido, un groupe carboxyle amidé ou estérifié ou le groupe sulfo ou carboxyle libre.
    <EMI ID=203.1>
    <EMI ID=204.1>
    ment substitué une ou plusieurs fois par des radicaux alcoyle
    1 et/ou alooxy, des atomes d'halogène et/ou les groupes trifluorométhyle et/ou nitro, X représente le groupe .oxy ou thio, CR?R&#65533;.alc représente un radical alcoylène ou alcényle avec 4 à 20 ato-
    <EMI ID=205.1>
    lement fonctionnellement modifié, le groupe sulfo ou le groupe sulfonamido.
    <EMI ID=206.1>
    <EMI ID=207.1>
    représente un radical o-, m- ou p-phénylène, éventuellement subs-
    <EMI ID=208.1>
    <EMI ID=209.1>
    dical alcoylène ou alcénylène avec 4 à 11 atomes de carbone, éven-
    <EMI ID=210.1>
    <EMI ID=211.1>
    présente un radical cycloalcényle, il peut aussi représenter un
    <EMI ID=212.1>
    présente un groupe sulfor-amide, le groupe sulfo, le groupe; amidino,
    <EMI ID=213.1>
    dé, estérifié ou un groupe carboxyle libre.
    <EMI ID=214.1>
    <EMI ID=215.1>
    représente un radical phénylène éventuellement substitué une ou plusieurs fois par un groupe alcoyle inférieur, alcoxy inférieur
    <EMI ID=216.1>
    drogène ou bien représentent ensemble une liaison supplémentaire,
    <EMI ID=217.1>
    un radical cycloalcényle, peut représenter aussi un groupe alcoyle inférieur avec 1 à 4 atomes de carbone et R;. représente un groupe cyano, un groupe sulfonamido monosubstitué par un groupe alcoyle
    <EMI ID=218.1>
    rifié par un alcanol inférieur, un cycloalcanol ou un phénylalcanol inférieur ou en particulier les groupes suifo ou carboxyle libres.
    <EMI ID=219.1>
    radical cycloalcoyle ou 1-cycloalcényle avec 5 à 8 chaînons, Ph représente un radical o-, m- ou p-phénylène, éventuellement substitué par un radical alcoyle inférieur ou alcoxy ou un atome d'halogène, X représente le groupe oxy ou thio, CR2R4-alc sépare
    <EMI ID=220.1>
    un radical alcoylène ou alcénylène éventuellement ramifié en posi-
    <EMI ID=221.1>
    <EMI ID=222.1>
    amidino, le groupe hydroxyamino , le groupe cyano, un groupe carboxyle amidé estérifié ou un groupe carboxyle libre.
    <EMI ID=223.1>
    carbone, Ph représente un radical phénylène éventuellement monosubstitué par un groupe alcoyle inférieur, alcoxy inférieur ou
    <EMI ID=224.1>
    <EMI ID=225.1>
    <EMI ID=226.1>
    groupe cyano, un groupe carbamoyle éventuellement substitué par un radical d'hydrocarbure de caractère aliphatique avec jusqu'à 8 atomes de carbone ou en particulier un groupe carboxyle éventuellement estérifié par un inférieur , un cycloalcanol, ou un phénylalcanol, mais surtout un groupe carboxyle libre.
    <EMI ID=227.1>
    radical cycloalcoyle ou 1-cycloalcényle avec 5 à 8 atomes de carbone, Ph représente un radical phénylène éventuellement monosubstitué par un groupe alcoyle inférieur, alcoxy inférieur ou un atome d'halogène, R2 représente un atome d'hydrogène ou un groupe
    <EMI ID=228.1>
    <EMI ID=229.1> mido monoalcoylé (inférieur), un groupe carbamoyle éventuellement
    <EMI ID=230.1>
    <EMI ID=231.1>
    groupe méthyle, méthoxy ou par un atome de chlore, X représente
    <EMI ID=232.1>
    avec 4 à 11 atomes de carbone éventuellement ramifié en position
    <EMI ID=233.1>
    atomes de carbone éventuellement ramifié en position ce par rapport au groupe X dont la double liaison provient de l'atome de
    <EMI ID=234.1>
    <EMI ID=235.1>
    cyano, un groupe carbamoyle éventuellement substitué par un radical d'hydrocarbure de caractère aliphatique avec jusqu'à 8 atomes de carbone ou en particulier un groupe carboxyle estérifié éventuellement par un alcanol inférieur, un cycloalcanol ou un phénylalcanol mais sur out un groupe carboxyle libre.
    <EMI ID=236.1>
    <EMI ID=237.1>
    <EMI ID=238.1>
    sente un radical alcoylène éventuellement ramifié une fois en position a. par rapport au groupe X, avec 4 à 7 atomes de carbone,
    <EMI ID=239.1>
    éventuellement par un alcanol inférieur..
    <EMI ID=240.1>
    radical cyclo-octyle, cycloheptyle, ou cyclohexyle, cyclopentyle
    <EMI ID=241.1>
    pentényle, Ph représente , un radical o-, m- ou -p-phénylène éventuellement substitué par un groupe méthoxy, méthyle ou un atome
    <EMI ID=242.1>
    sentent un atome d'hydrogène, aie représente un radical éthylène <EMI ID=243.1>
    heptyle, 1-cyclohexényle, cyclohexyle, 1-cyclopentényle ou cy-
    <EMI ID=244.1>
    par 4 à 7 atomes de carbone et représente un radical alcoylène
    <EMI ID=245.1>
    groupe X avec 4 à 7 atomes de carbone, ou un radical alcénylène non ramifié avec 4 à 7 atomes de carbone, dont la double liaison
    <EMI ID=246.1> <EMI ID=247.1>
    46.- L'un des composés selon l'une des revendications 17 à 26 sous forme d'un mélange racémique.
    <EMI ID=248.1>
    32 sous force du racémate.
    48.- L'un des composés selon l'une des revendications 17 à 32 sous forme d'un antipode optique.
    49.- L'un des composés selon l'une des revendications 17 à 32 sous forme libre.
    50.- L'un des composés selon l'une des revendications 16 à
    <EMI ID=249.1>
    tant des véhicules pharmaceutiques.-
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