BE818007A

BE818007A - Nouveaux benzodipyrannes

Info

Publication number: BE818007A
Application number: BE146868A
Authority: BE
Priority date: 1973-08-04
Filing date: 1974-07-23
Publication date: 1975-01-23

Description


  Nouveaux benzodipyrannes. 

  
La présente invention se rapporte à de nouveaux benzodipyrannes.

  
L'invention a pour objet des composés de formule :

  

 <EMI ID=1.1> 


  
où deux des radicaux représentés par P, Q, R et T, en positions adjacentes, représentent une chaîne -COCH=C(CORx)-0- ou
-COCH=C(COOH)-0- et chacun des symboles P, Q, R et T qui ne for- <EMI ID=2.1> 

  
ou différents, représente un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un radical alkyle, alkoxy, hydroxyle, alkényle ou alkényloxy;

  
 <EMI ID=3.1> 

  
alkyle, alkoxy, phényle, amino, monoalkylamino ou dialkylamino et R<2> représente l'atome d'hydrogène ou un radical -COR<3>, où R<3> représente un radical alkyle, alkoxy, amino, monoalkylamino ou dialkylamino, ou bien R <1> et R2 forment ensemble une chaîne alkylénique de 3 ou 4 atomes qui est éventuellement interrompue par un radical -NH- et est éventuellement substituée par un ou plusieurs radicaux alkyle et/ou, sur l'atome-de carbone en a par rapport au proton méthinique, par un atome d'oxygène de fonction carbonyle, ainsi que leurs dérivés pharmaceutiquement acceptables.

  
L'invention a également pour objet un procédé de production d'un composé de formule I ou d'un de ses dérivés pharmaceutiquement acceptables,suivant lequel:
(a) on fait réagir un halogénure d'acide, un ester ou un anhydride mixte d'un composé de formule :

  

 <EMI ID=4.1> 


  
où P, Q, R et T ont les significations indiquées ci-dessus, avec un composé de formule :

  

 <EMI ID=5.1> 


  
 <EMI ID=6.1>  lement sous forme de sel ou d'énamine, et, lorsqu'on prend une énamine, on hydrolyse le composé résultant;
(b) on hydrolyse un composé de formule :

  

 <EMI ID=7.1> 


  
où Pb, Qb, Rb et Tb ont les significations indiquées à propos de P, Q, R et T ci-dessus si ce n'est que deux des radicaux représentés par Pb, Qb, Rb et Tb: en positions adjacentes, peuvent constituer une chaîne de formule :

  

 <EMI ID=8.1> 


  
 <EMI ID=9.1> 

  
hétérocyclique pentagonal, hexagonal ou heptagonal pouvant éventuellement contenir un atone d'oxygène et D représente un radical carboxyle ou un radical hydrolysable en un radical carboxyle ;
(c) pour produire un composé de formule I où l'un des symboles P, Q, R et T représente un radical allyle ou un radical allyle alkylé en position adjacente au cycle de benzène et un autre des symboles P, Q, R et T représente un radical hydroxyle, on soumet à l'effet d'une température élevée un composé de formule I où

  
l'un des symboles P, Q, R et T représente un radical allyloxy ou

  
un radical allyloxy alkylé;
(d) pour produire un composé de formule I où R<2> représente <EMI ID=10.1> 

  
on décarboxyle le composé correspondant de formule I où R<2> représente un radical -COR<3>, R<3> représentant un radical hydroxyle, ou bien
(e) pour produire un composé de formule : 

  

 <EMI ID=11.1> 


  
où Pa, Qa, Ra et Ta ont les significations indiquées à propos de P, Q, R et T ci-dessus si ce n'est que deux des radicaux représen-

  
 <EMI ID=12.1> 

  
réagir un composé de formule:

  

 <EMI ID=13.1> 


  
où R5 a la signification indiquée ci-dessus et Pc, Qc, Rc et Te ont les significations indiquées à propos de P, Q, R et T ci-des-

  
 <EMI ID=14.1>  avec un halogénure d'acide, un ester ou un anhydride d'un composé de formule :

  

 <EMI ID=15.1> 


  
où R a la signification indiquée ci-dessus, en présence d'un aci-

  
 <EMI ID=16.1> 

  
tit le composé de formule I en un de ses dérivés pharmaceutiquement acceptables ou vice versa.

  
On peut exécuter le procédé (a) en milieu anhydre et avantageusement dans un solvant non protique convenable, comme le chloroforme, le chlorure de méthylène ou le 1,2-dichloroéthane. Lorsqu'on prend le composé de formule III lui-même pour la réaction, celle-ci est de préférence exécutée en présence d'un accepteur d'acide qui, dans le cas d'un solvant basique, peut être un excès du solvant ou qui peut être une amine tertiaire, comme la triéthylamine. La réaction peut être exécutée à une température d'environ 0 à 100[deg.]C.

  
L'halogénure d'acide peut être, par exemple, un chlorure d'acide ou un bromure d'acide. L'anhydride mixte est de préférence un tel anhydride qui se scinde préférentiellement pour donner le benzodipyranne p-dicarbonylé et/ou p-tricarbonylé recherché.

  
Des exemples d'acides appropriés dont peut dériver l'anhydride mixte sont les acides sulfoniques, comme l'acide benzènesulfonique:
les acides carboxyliques à encombrement stérique,comme l'acide pivalique, isovalérique, diéthylacétique ou triphénylacétique; et les acides alkoxyformiques, comme l'acide éthoxyformique ou isobutoxyformique. L'ester peut être un ester alkylique dont le radical alkyle compte 1 à 10 atomes de carbone et de préférence 1 à 6 atomes de carbone, ou bien un ester phénylalkylique dont le radical alkyle compte 1 à 6 atomes de carbone. Lorsqu'on prend une énamine,

  
 <EMI ID=17.1> 

  
forment avec l'atome d'azote un radical hétérocyclique pentagonal ou hexagonal qui peut éventuellement contenir un atome d'oxygène, comme un radical pipéridino, morpholino ou pyrrolidino. Lorsqu'on recourt à un sel, celui-ci est avantageusement un sel de métal alcalin, par exemple de sodium, de potassium ou de lithium, un sel

  
 <EMI ID=18.1> 

  
sium, comme un sel d'éthoxymagnésium.

  
L'hydrolyse du procédé (a) et le procédé (b) peuvent être exécutés, par exemple&#65533;à une température élevée qui est d'environ

  
25 à 100[deg.]C dans un acide aqueux, comme l'acide chlorhydrique aqueux.

  
 <EMI ID=19.1> 

  
ter un radical ester, halogénure d'acide, amide ou nitrile. Des esters et halogénures appropriés sont décrits ci-dessus à propos des composés de départ pour le procédé (a).

  
La réaction du procédé (c) peut être exécutée dans des conditions classiques pour une transposition de Claisen, par exem-

  
 <EMI ID=20.1> 

  
un solvant à haut point d'ébullition qui est inerte dans les conditions de réaction, comme le tétrahydronaphtalène ou une dialkyl-aniline.

  
On peut exécuter le procédé (d) en soumettant un compose

  
 <EMI ID=21.1> 

  
exemple en présence d'un acide alkanolque inférieur et d'une faible quantité d'un acide fort tel que l'acide sulfurique, pour obtenir l'acide carboxylique libre qui se décarboxyle alors sponta-

  
 <EMI ID=22.1> 

  
Lorsqu'on prend un ester ou halogénure d'acide pour le procédé (e), la réaction peut être exécutée avec les mêmes dérivés et dans les mêmes conditions que pour le procédé (a). Lorsqu'on prend un anhydride du composé de formule VII, celui-ci peut être un anhydride mixte, par exemple dériver de l'un des acides mentionnés ci-dessus comme convenant pour la formation des anhydrides mixtes des composés de formule Humais la Demanderesse préfère cependant prendre un anhydride symétrique de formule :

  

 <EMI ID=23.1> 


  
 <EMI ID=24.1> 

  
exécutée au moyen d'un excès de l'anhydride confie solvant. La réaction est de préférence menée en présence d'au moins 2 équi-

  
 <EMI ID=25.1> 

  
composé libre de formule VI, la réaction est de préférence exécutée en présence d'un accepteur d'acide.

  
On peut isoler les composés de formule I des mélanges de réaction dans lesquels ils sont formés suivant les techniques classiques.

  
Les halogénures d'acide, esters et anhydrides mixtes des composés de formule II, les composés de formule II eux-mêmes, les composés de formule III et leurs sels et énamines et les composés de formule VII sont connus ou peuvent être obtenus suivant des procédés classiques pour la production de composés connus semblables. Les composés de formule IV sont obtenus comme intermédiaires au procédé (a).

  
La plupart des composés de formule VI sont des composés de formule I et peuvent être obtenus par les procédés (a) à (d)

  
 <EMI ID=26.1> 

  
vent être modifiés par les conditions de réaction décrites ci-dessus. Lorsque la chose est nécessaire ou désirable, la réaction est donc menée avec des dérivés protégés des réactifs.

  
Des dérivés pharmaceutiquement acceptables des composés

  
 <EMI ID=27.1> 

  
bles. Des sels appropriés sont notamment les sels hydrosolubles, comme les sels formés avec des bases organiques convenables, par exem-

  
 <EMI ID=28.1> 

  
rieur de 1 à 6 atomes de carbone, comme la méthylamine ou l'éthylamine, avec des alkylamines hydroxyl.ées à radical alkyle de 1 à

  
6 atomes de carbone ou avec des composés hétérocycliques azotés

  
 <EMI ID=29.1> 

  
préférence les sels formés avec des cations inorganiques, comme les sels d'ammonium, de métaux alcalins, par exemple de sodium et de potassium, et de métaux alcalino-terreux, par exemple de cal-

  
 <EMI ID=30.1> 

  
Les dérivés pharmaceutiquement acceptables des composés de formule I peuvent être obtenus et transformés l'un en l'autre suivant les techniques classiques.

  
 <EMI ID=31.1> 

  
tricarbonylés peuvent exister sous des formes énoliques tautomères dans lesquelles il existe un atome d'hydrogène acide labile.

  
 <EMI ID=32.1> 

  
quement acceptables sont utiles du fait qu'ils exercent une activité pharmacologique chez les animaux et en particulier du fait qu'ils inhibent le dégagement et/ou l'effet des médiateurs pharmacologiques résultant de la combinaison in vive de certains types d'anticorps et d'antigène spécifiques, par exemple de la combinaison d'un anticorps réaginique avec un antigène spécifique (voir exemple 27 du brevet anglais n[deg.] 1.292.601).

  
Chez l'homme, l'administration préalable des nouveaux composés inhibe les modifications subjectives et objectives résultant de l'inhalation d'un antigène spécifique par un sujet sen-sibilisé. Ainsi, les nouveaux composés de l'invention conviennent

  
 <EMI ID=33.1> 

  
gène extrinsèque ne peut être démontrée. Les nouveaux composés conviennent également pour le traitement d'autres états dont sont responsables des réactions entre antigèneset anticorps, par exemple pour le rhume des foins; certaines maladies de l'oeil telles que le trachome; l'urticaire et l'eczéma atopique; ainsi que les aller-  gies gastrointestinales, spécialement chez l'enfant, par exemple

  
 <EMI ID=34.1> 

  
Aux fins ci-dessus, la dose administrée varie évidemment avec la nature du composé, le mode d'administration et le traitement voulu. Cependant, en général, on obtient des résultats sa-

  
 <EMI ID=35.1> 

  
par kg de poids du corps de l'animal dans l'essai indiqué à l'exemple 27 du brevet anglais n[deg.] 1.292.601. Pour l'homme, la dose quo-

  
 <EMI ID=36.1> 

  
trés en plusieurs prises absorbées 1 à 6 fois par jour ou bien sous une forme à dégagement étalé. Ainsi, des formes dosées convenant pour l'administration par inhalation ou par l'oesophage comprennent environ 0,17 à 600 mg du composé en mélange avec un véhicule ou diluant solide ou liquide pharmaceutiquement acceptable.

  
L'invention a en outre pour objet des compositions pharmaceutiques comprenant,de préférence en proportion mineure un composé de formule I ou l'un de ses dérivés pharmaceutiquement accepta-

  
 <EMI ID=37.1> 

  
ceutiquement acceptable. Des exemples de véhicules, diluants ou adjuvants appropriés sont pour les comprimés et dragées, le lactose, l'amidon, le talc et l'acide stéarique; pour les capsules, l'acide tartrique ou le lactose; pour les suppositoires, les huiles et cires naturelles ou durcies; pour les compositions à inhaler, le lactose grossier; et pour les applications topiques, la lanoline, la paraffine molle ou une crème de la Pharmacopée Britannique. Pour l'utilisation dans les compositions à inhaler, le composé de formule I ou son dérivé pharmaceutiquement acceptable a de préférence un diamètre médian en poids de 0,01 à 10 microns. Les compositions peuvent également contenir des agents de conservation, des stabilisants, des mouillants, des solubilisants, des édulcorants,des colorants et des aromatisants convenables.

   Les compositions peuvent, si  désiré, être présentées sous une forme à dégagement étalé.

  
L'invention a en outre pour objet un procédé de produc-

  
 <EMI ID=38.1> 

  
 <EMI ID=39.1> 

  
ses et des résines échangeuses d'ions contenant des cations pharmaceutiquement acceptables, comme des cations sodium, potassium,

  
 <EMI ID=40.1> 

  
De manière générale, la Demanderesse préfère former le sel pharma-

  
 <EMI ID=41.1> 

  
avec une base appropriée, par exemple avec un hydroxyde, carbonate

  
 <EMI ID=42.1> 

  
aqueuse ou par réaction d'un autre sel d'un composé de formule I avec un sel convenable par double décomposition. Lorsqu'on utilise un composé fortement basique, il convient de veiller, par exemple en maintenant la température suffisamment basse, à ce que le composé de formule 1 ne scit pas hydrolysé ni autrement dégradé.

  
 <EMI ID=43.1> 

  
réaction, par exemple, par précipitation en solvant et/ou par élimination du solvant par évaporation, par exemple par lyophilisation.

  
La Demanderesse préfère les composés de formule I sous forme d'acide libre du fait qu'ils sont généralement plus stables en solution aqueuse sous cette forme.

  
Il est préférable que,dans la formule I des composés, ceux

  
 <EMI ID=44.1>  et de préférence coins de 4 atomes de carbone. Les composés préférés sont ceux dans la formule desquels l'un des symboles P, Q, R et T représente un radical alkoxy. Des exemples spécifiques de

  
 <EMI ID=45.1> 

  
xyle, allyle, éthyle et allyloxy et les atomes de brome et de chlore. La Demanderesse préfère les composés dans la formule desquels Q et R et plus avantageusement R et T forment une chaîne de formule <EMI ID=46.1>  lement les composés dans lesquels l'oxygène de la chaîne formée par deux radicaux adjacents représentés par Q, R et T est fixé à la position portant le radical représenté par R. Les composés

  
dans lesquels deux des radicaux représentés par P, Q, R et T, en positions adjacentes, forment une chaîne -COCH=C(CORx)-0-.sont préféré:.

La Demanderesse préfère que les radicaux représentés par

  
 <EMI ID=47.1> 

  
ou bien, lorsqu'ils forment ensemble une chaîne, que celle-ci contienne, en tenant compte de tous les substituants éventuels portés, 3 à 12 et de préférence 3 à 7 et plus avantageusement 3 à 5

  
 <EMI ID=48.1> 

  
convient de citer sont l'atome d'h ydrogène et les radicaux carbéthoxy, acétyle et -CON(CH3)2. Des significations spécifiques pour

  
 <EMI ID=49.1> 

  
 <EMI ID=50.1> 

  
ne ne soit pas interrompue par un radical -NH-. La Demanderesse préfère également que la chaîne ne soit pas substituée ou bien

  
 <EMI ID=51.1> 

  
 <EMI ID=52.1> 

  
atome d'oxygène de fonction carbonyle.

  
La Demanderesse préfère plus spécialement les composés dans la formule desquels l'un des symboles P, Q, R et T représente un radical méthoxy et un autre représente l'atome d'hydro-

  
 <EMI ID=53.1> 

  
tituée de 3 ou 4 atomes.

  
Lorsque les composés de formule I sont optiquement actifs, l'invention se rapporte aux isomères optiques qui peuvent être dédoublés suivant des techniques classiques ainsi qu'aux racémiques ou à d'autres mélanges des isomères.

  
L'invention est illustrée, sans être limitée, par les exemples suivants.

  
EXEMPLE 1.-

Cet exemple .se rapporte aux composés intermédiaires.

  
On prépare le diéthylmalonate d'éthoxymagnésium de la manière décrite dans Organic Synthèses Coll. volume 4, page 285. On prépare de la même manière les dérivés d'éthoxymagnésium de l'acéto-

  
 <EMI ID=54.1> 

  
1,3-dione et du diméthylaminoformylacétate d'éthyle. On utilise ces dérivés pour la synthèse des composés repris au tableau I. 

  
 <EMI ID=55.1> 

  
de chlorure de thionyle dans 800 ml de dichloroéthane contenant 16 gouttes de diméthylformamide pendant 16 heures. On refroidit le

  
 <EMI ID=56.1> 

  
sous forme d'aiguilles blanches fondant à 242-243[deg.]C avec décomposition.

  

 <EMI ID=57.1> 


  
 <EMI ID=58.1> 

  
re d'acide et au radical &#65533;--oxo. Le spectre de résonance magnétique nucléaire dans le deutérochloroforme présente trois singulets

  
 <EMI ID=59.1> 

  
On synthétise les chlorures d'acide requis de la manière décrite ci-dessus pour la production du chlorure de 5-méthoxy-

  
 <EMI ID=60.1> 

  
et on convertit un échantillon de chacun des composés en l'anilide correspondant pour la caractérisation complète. 

  
 <EMI ID=61.1> 

  

 <EMI ID=62.1> 


  
 <EMI ID=63.1> 

  
pyranne-2,8-dicarbonyle en quatre fractions. On chauffe le mélange au reflux sous agitation pendant 30 minutes et on chasse le solvant sous vide. On triture le solide résiduel en présence

  
 <EMI ID=64.1> 

  
1,2-dichloroéthane. On lave la solution à l'eau, on la sèche sur du sulfate de magnésium et on l'évapore à siccité. On triture l'huile résiduelle en présence d'acétate d'éthyle pour obtenir un solide jaune pâle qu'on isole par filtration et qu'on sèche de ma-

  
 <EMI ID=65.1> 

  
fondant. à 162-163[deg.]C. 

  
 <EMI ID=66.1> 

  

 <EMI ID=67.1> 


  
Confirmation spectrale

  
Le spectre de résonance magnétique nucléaire dans le deu-

  
 <EMI ID=68.1> 

  
thyléniques du groupement malonate de diéthyle ainsi qu'un nultiplet dans le domaine aromatique correspondant aux protons du noyau de dipyranne.

  
Le spectre infrarouge présente des bandes intenses à

  
 <EMI ID=69.1> 

  
On prépare les composés indiqués au tableau I en appliquant le mode opératoire ci-dessus de manière générale, nais en pre-

  
 <EMI ID=70.1>  

  

 <EMI ID=71.1> 


  

 <EMI ID=72.1> 
 

  
 <EMI ID=73.1> 

  

 <EMI ID=74.1> 


  
 <EMI ID=75.1> 

  
température ambiante pendant une nuit. On la chauffe alors au reflux pendant 1 heure, puis on la refroidit et on y ajoute alors un mélange de 25 ml d'acide chlorhydrique concentré et de 65 ml d'eau. On agite le mélange qu'on chauffe au reflux pendant 4 heures durant lesquelles il se forme un précipité solide. On refroidit le mélange et on isole le solide par filtration. On lave le filtrat  <EMI ID=76.1> 

  

 <EMI ID=77.1> 


  
Poids moléculaire : 

  
 <EMI ID=78.1> 

  

 <EMI ID=79.1> 


  
EXEMPLE 6 . -

  
 <EMI ID=80.1> 

  
dans 70 ml de 1,2-diehloroéthane sec, cependant qu'on ajoute par fractions en 30 minutes une suspension de 10 g de chlorure de 5-

  
 <EMI ID=81.1> 

  
carbonyle dans 70 ml de 1,2-dichloroéthane sec. On agite le mélange à la température ambiante pendant une nuit, puis on le chauffe au reflux pendant 1 heure. On refroidit alors le mélange, on isole par filtration les insolubles et on les lave au 1,2-dichloroéthane, puis on évapore l'ensemble du filtrat.

  
On triture le résidu orange en présence d'un mélange de benzène et d'éther de pétrole d'un intervalle d'ébullition de 60

  
à 80[deg.]C, puis on dissout le résidu dans le chloroforme. On lave la solution chloroformique à l'eau, on la sèche sur du sulfate de ma-

  
 <EMI ID=82.1> 

  
Poids moléculaire

  

 <EMI ID=83.1> 


  
Trouvé par spectroscopie de masse: 602 <EMI ID=84.1> 

  
tes au bain de vapeur pour obtenir un précipité. On isole ce précipité par filtration, on le lave à l'eau et on le sèche pour ob-

  
 <EMI ID=85.1> 

  
avec décomposition.

  
Par spectroscopie de résonance magnétique nucléaire,on identifie le produit avec l'échantillon préparé à l'exemple 5. EXEMPLE 7.- <EMI ID=86.1> 

  
On prépare ce composé à partir des réactifs convenables comme décrit à l'exemple 6. On isole l'énaminocétone intermédiaire,

  
 <EMI ID=87.1> 

  
drolyse ce composé dans l'éthanol contenant de l'acide chlorhydrique dilué pour obtenir le composé recherché fondant à 238-239[deg.]C.

  
 <EMI ID=88.1> 
 <EMI ID=89.1> 
 <EMI ID=90.1> 

  
A partir des réactifs convenables,on prépare comme décrit à l'exemple 6 le composé recherché fondant à 250[deg.]C avec décomposition. 

  
 <EMI ID=91.1> 

  

 <EMI ID=92.1> 


  
EXEMPLE 8.-

  
 <EMI ID=93.1> 

  
éthane sec. On arrête le refroidissement et on agite le mélange à la température ambiante pendant 16 heures, puis on l'agite et on le chauffe au reflux pendant 1 heure. On ajoute alors un mélange de 2&#65533; ml d'acide chlorhydrique concentré et de 65 ml d'eau et on maintient le nouveau mélange au reflux pendant 4 heures. On refroidit le mélange et on isole la phase organique à laquelle on

  
 <EMI ID=94.1> 

  
queurs de lavage de la phase aqueuse. On évapore la solution et on extrait le résidu avec 150 ml de chloroforme pour laisser subsister un solide non dissous de couleur crème qu'on isole, qu'on sèche et qu'on identifie comme étant le 8-carboxy-2-(cyclohexano-

  
 <EMI ID=95.1> 

  

 <EMI ID=96.1> 


  
On chromatographie la solution chmoroformique résultante dans une colonne de gel de silice de type MFC. On évapore la première fraction éluée de la colonne et on cristallise le résidu

  
 <EMI ID=97.1> 

  

 <EMI ID=98.1> 


  
Poids moléculaire :

  
Calculé : 492

  
 <EMI ID=99.1>  EXEMPLE 9.-

  
 <EMI ID=100.1> 

  
maintient sous agitation au bain de glace avec un lent échauffe-ment jusqu'à la température ambiante en 18 heures. On filtre le mélange pour séparer le chlorhydrate de triéthylanine. On lave le filtrat avec plusieurs fractions d'une solution aqueuse de bicarbonate de sodium et on conserve ces liqueurs de lavage. On sèche la

  
 <EMI ID=101.1> 

  

 <EMI ID=102.1> 


  
Confirmation spectrale

  
 <EMI ID=103.1> 

  
On chauffe au reflux et on agite en présence de 50 ml  <EMI ID=104.1> 

  

 <EMI ID=105.1> 


  
 <EMI ID=106.1>   <EMI ID=107.1> 

  

 <EMI ID=108.1> 


  
 <EMI ID=109.1> 

  
de l'acide libre.

  
EXEMPLE 3 0.-

  
 <EMI ID=110.1> 

  
1 heure, à la température ambiante pendant 2 heures, puis au reflux pendant 3 heures. On refroidit alors le mélange, on le filtre et on évapore le filtrat pour obtenir une huile rouge foncé qu'on triture en présence d'éther de pétrole d'un intervalle d'ébullition de 40 à 60[deg.]C de manière à isoler 19,5 g d'un solide orange. On dis-

  
 <EMI ID=111.1> 

  
chauffe la solution au bain de vapeur pendant 5 minutes au terme desquelles il s'est formé une huile brune précipitée On extrait ensuite l'huile avec 120 ml de chloroforme et on extrait la solution chloroformique avec une solution aqueuse de bicarbonate de sodium, puis on la lave à l'eau, on la sèche sur du sulfate de magnésium, on la filtre et on évapore le filtrat pour obtenir 12 g d'un solide orange. On dissout le solide dans du 1,2-dichloroéthane et on chromatographie la solution sur une colonne de gel de silice de type MFC. On isole une fraction dont le front se déplace rapidement et on l'évapore pour obtenir 2,4 g de 5-méthoxy-2,8-bis- <EMI ID=112.1> 

  

 <EMI ID=113.1> 


  
Poids moléculaire :

  
Calculé : 520

  
Trouvé par spectroscopie de masse : 520

  
EXEMPLE 11.-

  
6-Allyl-2,8-bis(cyclopentanone-2-carbonyl)-5-hydroxy-4,10-dioxo-

  
 <EMI ID=114.1> 

  
dipyranne-2,8-dicarboxylate de diéthyle. On maintient la température à 200[deg.]C pendant 30 minutes, puis on la laisse tomber et on recristallise la masse cristalline résiduelle dans l'éthanol pour ob-

  
 <EMI ID=115.1> 

  

 <EMI ID=116.1> 


  
Poids moléculaire :

  
Calculé : 414

  
Trouvé par spectroscopie de masse : 414 <EMI ID=117.1> 

  
nol. Après dissolution complète, on. refroidit la solution, on la lave au chloroforme, on la filtre et on l'acidifie au moyen d'acide chlorhydrique concentré. On soumet le précipité résultant à une brève digestion au bain de vapeur, puis on refroidit le mélange et on isole le solide par filtration, après quoi on le lave à l'eau

  
 <EMI ID=118.1>   <EMI ID=119.1> 

  

 <EMI ID=120.1> 


  
Poids moléculaire :

  
 <EMI ID=121.1> 

  

 <EMI ID=122.1> 


  
Poids moléculaire :

  
Calculé : 490

  
 <EMI ID=123.1>   <EMI ID=124.1> 

  
 <EMI ID=125.1> 

  

 <EMI ID=126.1> 


  
Poids moléculaire :

  
 <EMI ID=127.1> 

  
ple 3 dans 500 ml d'acide propionique contenant 2 gouttes d'acide sulfurique. On réduit la solution jusqu'à la moitié de son volume initial, puis on refroidit le concentré dans de la glace et on filtre le mélange. On traite par du charbon une solution chloroformique du solide résultant, on sépare le charbon par filtration et  <EMI ID=128.1> 

  

 <EMI ID=129.1> 


  
Confirmation spectrale

  
 <EMI ID=130.1> 

  
de masse. Le spectre infrarouge présente des bandas intenses à <EMI ID=131.1>  d'acétate de sodium et on chauffe le tout au reflux pendant 1 heure. A la solution résultante, on ajoute 100 ni de dichloroéthane et on isole la phase organique qu'on lave au moyen d'une solution saturée de bicarbonate de sodium et avec de l'eau, puis qu'on sèche sur du sulfate de sodium. Par évaporation des solvants, on obtient le composé recherché sous forme d'un solide

  
 <EMI ID=132.1>

Claims

REVENDICATIONS

1.- Procédé de production d'un composé de formule : <EMI ID=133.1>

où deux des radicaux représentés par P, Q, R et T. en positions adjacentes, représentent une chaîne -COCH=C(CORx)-O- ou <EMI ID=134.1>

nique de 3 ou 4 atomes qui est éventuellement interrompue par un radical -NH- et est éventuellement substituée par un ou plusieurs radicaux alkyle et/ou, sur l'atome de carbone en a par rapport

au proton méthinique, par un atome d'oxygène de fonction carbonyle, ou d'un de ses dérivés pharmaceutiquement acceptables, caractérisé en ce que :

(a) on fait réagir un halogénure d'acide, un ester ou un anhydride mixte d'un composé de formule : <EMI ID=135.1> <EMI ID=136.1>

un composé de formule :

<EMI ID=137.1>

où R<1> et R<2> ont les significations indiquées ci-dessus, éventuel- <EMI ID=138.1>

(b) on hydrolyse un compose de formule :

<EMI ID=139.1>

ou Pb, Qb, Rb et Tb ont les significations indiquées à propos de P, Q, R et T ci-dessus si ce n'est que deux des radicaux représen-

<EMI ID=140.1>

tuer une chaîne de formule :

<EMI ID=141.1>

<EMI ID=142.1>

Pentagonal, hexagonal ou heptagonal pouvant éventuellement contenir un atome d'oxygène et D représente un radical carboxyle ou un radical hydrolysable en un radical carboxyle;

(c) pour produire un composé de formule I où l'un des symboles P, Q, R et T représente un radical allyle ou un radical allyle alkylé en position. adjacente au cycle de benzène et un autre des symboles P, Q, R et T représente un radical hydroxyle, on soumet <EMI ID=143.1> <EMI ID=144.1>

<EMI ID=145.1>

bien

(e) pour produire un composé de formule : <EMI ID=146.1>

<EMI ID=147.1>

réagir un composé de formule:

<EMI ID=148.1>

<EMI ID=149.1>

de formule :

<EMI ID=150.1>

<EMI ID=151.1>

acceptables ou vice versa..

2.- Composé de formule I, comme défini à la revendication 1 et ses dérivés pharmaceutiquement acceptables.

3.- Composé suivant la revendication 2,dans la formule duquel chacun des symboles P, Q, R et T qui ne contribue pas à former :une chaîne -COCH=C(CORx)-O- ou -COCH=C(COOH)-O- représente un radical logénure d'acide d'un composé de formule II.

4.- Procédé suivant le point (a) de la revendication 1 ou suivant la revendication 2 ou 3, caractérisé en ce qu'on prend une énamine, un sel de métal alcalin, un sel de thallium ou un sel complexe de magnésium du composé de formule III.

5.- Procédé suivant le point (b) de la revendication 1,

<EMI ID=152.1>

l'atome d'azote un radical hétérocyclique pentagonal ou hexagonal contenant éventuellement un atome d'oxygène.

6.- Procédé suivant le point (b) de la revendication 1 ou suivant la revendication 5, caractérisé en ce qu'on exécute l'hydrolyse à une température de 25 à 100[deg.]C dans un acide aqueux.

7.- Procédé suivant le point (c) de la revendication 1, caractérisé en ce qu'on exécute la réaction à une température de

<EMI ID=153.1>

8.- Procédé suivant le point (d) de la revendication 1, caractérisé en ce qu'on soumet à des conditions de transestérifi-

<EMI ID=154.1>

R<3> représentant un radical alkoxy, et on décarboxyle l'acide libre résultant.

9.- Procédé suivant le point (e) de la revendication 1, caractérisé en ce qu'on prend un anhydride mixte de formule

<EMI ID=155.1>

et on exécute la réaction en présence d'au moins 2 équivalents molaires de l'acide de Lewis.

10.- Procédé suivant l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que dans les formules)chacun des symboles P, Q, R et T qui ne forment pas une chaîne de formule <EMI ID=156.1>

11.- Procédé suivant l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que,dans les formules,l'un des symboles P, Q, R et T représente un radical alkoxy.

12.- Procédé suivant l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce.que,dans les formules l'un des symboles P, Q, R et T représente un atome d'hydrogène, de brome ou de chlore ou un radical méthoxy, hydroxyle, allyle, éthyle ou allyloxy.

13.- Procédé suivant l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que deux des radicaux représentés par P, Q, R et T, en positions adjacentes, forment une chaîne <EMI ID=157.1>

14.- Procédé suivant l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que,dans les formules,chacun des radi-

<EMI ID=158.1>

<EMI ID=159.1>

substituants éventuels, contient 3 à 12 atomes de carbone.

15.- Procédé suivant l'une quelconque des revendications

<EMI ID=160.1>

lénique de 3 ou 4 atomes qui n'est pas interrompue par un radical -NH- et qui n'est pas substituée ou bien porte un ou deux-radicaux alkyle de 1 à 4 atomes de carbone et/ou,sur l'atome de carbone en a par rapport au proton méthinique, un atome d'oxygène de fonction carbonyle.

16.- Procédé suivant l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que,dans les formules, l'un des sym-

<EMI ID=161.1>

ment ensemble une chaîne alkylénique non substituée de 3 ou 4 atomes.

<EMI ID=162.1>

acceptable d'un composé de formule I, comme défini dans la revendication 1, caractérisé en ce qu'on fait réagir le composé de formule I ou un autre sel de ce composé avec un composé contenant un cation pharmaceutiquement acceptable-disponible.

18.- Procédé suivant la revendication 1, en substance comme décrit ci-dessus avec référence à l'un quelconque des exemples 3 à 13.

<EMI ID=163.1>

tion 1 et ses dérivés pharmaceutiquement acceptables,obtenus par

un procédé suivant l'une quelconque des revendications précédentes.

20.- Composé de formule I, comme défini à la revendication 1 et ses dérivés pharmaceutiquement acceptables.

21.- Composé suivant la revendication 20,dans la formule duquel chacun des symboles P, Q, R et T qui ne contribue pas à for-

<EMI ID=164.1>

radical comptant moins de 8 atomes de carbone.

22.- Composé suivant la revendication 21, dans-la formule auquel chacun des symboles P, Q, R et T qui ne contribue pas à

<EMI ID=165.1>

radical comptant moins de 4 atomes de carbone.

23.- Composé suivant l'une quelconque des revendications 20 à 22, dans la formule duquel l'un des symboles P, Q, R et T représente un radical alkoxy.

24.- Composé suivant l'une quelconque des revendications 20 à 23,dans la formule duquel ceux des symboles P, Q, R et T qui ne contribuent pas à former une chaîne -COCH=C(CORx)-0- ou

-COCH=C(COOH)-O- sont choisis parmi les atomes d'hydrogène, de brome et de chlore et les radicaux méthoxy, hydroxyle, allyle, éthyle et allyloxy.

25.- Composé suivant l'une quelconque des revendications 20 à 24}dans la formule duquel Q et R ou bien R et T forment une chaîne -COCH=C(CORx)-0- ou -COCH=C(COOH)-O-.

26.- Composé suivant- l'une quelconque des revendications 20 à 25? dans la formule duquel l'oxygène de la chaîne formée par deux radicaux adjacents représentés par Q, R et T est fixé à la position occupée par le radical représenté par R.

27.- Composé suivant l'une quelconque des revendications 20 à 26,dans.la formule duquel deux des radicaux représentés par P,

<EMI ID=166.1>

-COCH=C(CORx)-0-.

28.- Composé suivant l'une quelconque des revendications 20 à 27,dans la formule duquel R <1> et R2 comptent individuellement jusque 6 atomes de carbone ou forment ensemble une chaîne qui, en terant compte des substituants éventuels, contient 3 à 12 atomes de carbone.

29.- Composé suivant la revendication 28,dans la formule

<EMI ID=167.1>

des substituants éventuels, contient 3 à 7 atomes de carbone.

30.- Composé suivant la revendication 29, caractérisé en ce que la chaîne compte 3 à 5 atomes de carbone.

31.- Composé suivant l'une quelconque des revendications

<EMI ID=168.1>

le radical carbéthoxy, acétyle ou -CON(CH3)2.

32.- -Composé suivant 'l'une quelconque des revendications

<EMI ID=169.1>

nyle, éthoxy, méthyle ou -N(CH3)2.

33.- Composé suivant l'une quelconque des revendications 20 à 30,dans la formule duquel R <1> et R <2> forment ensemble une chai-

<EMI ID=170.1>

20 à 30 et 33,dans la formule duquel R <1> et R<2> forment une chaîne qui n'est pas substituée ou bien qui porte un ou deux radicaux alkyle de 1 à 4 atomes de carbone et/ou,sur l'atome de carbone en a du proton méthinique, un atome d'oxygène de fonction carbonyle.

35.- Composé suivant l'une quelconque des revendications

<EMI ID=171.1>

R et T représente le radical méthoxy et un autre représente l'ato-

<EMI ID=172.1>

que non substituée de 3 ou 4 atomes.

<EMI ID=173.1>

<EMI ID=174.1> <EMI ID=175.1>

52.- Composé suivant l'une quelconque des revendications

<EMI ID=176.1>

cules d'un diamètre médian en masse de 0,01 à 10 microns.

53.- Composition pharmaceutique, caractérisée en ce qu'elle comprend un composé suivant l'une quelconque des revendications 20 à 52,comme agent actif,en association avec un véhicule diluant ou adjuvant pharmaceutiquement acceptable.

54.- Composition pharmaceutique suivant la revendication

<EMI ID=177.1>

tif par dose unitaire.

55.- Composition pharmaceutique,en substance comme décrit ci-dessus.

56.- Composés de formules IV et VI comme défini à la revendication 1.

57.- Procédé de traitement d'états dont sont responsables des réactions antigène-anticorps, caractérisé en ce qu'on administre une quantité efficace d'un composé suivant l'une quelconque des revendications 20 à 52 ou d'une composition suivant l'une quelconque des revendications 53 à 55 à un patient souffrant de cet état.