LU81613A1 - Nouvelles spiro-oxazolidine-diones - Google Patents
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Description
' D. So.641
~ Γ Τ’ GRAND-DUCHÉ DE LUXEMBOURG
Brevet N» 8 J 6 1 3 du ......2Q.....aoÜt.....19.79......... Monsieur le Ministre , rfvjseïrj de l’Économie Nationale et des Classes Moyennes ’ iS*·«® Service de la Propriété Industrielle
* LUXEMBOURG
JJ--— Demande de Brevet d’invention I. Requête ...La..société.dito..;.....PFIZER INC......2.3.5.....East 42nd Street,.....à NEW-________________(1) ...YORK.,......Etat. de...iiew-YorK.,.....Etats-Unis d'Amérique, représentée______________________ ...p.ar.....Monsieur...Jacques... de.Muyser,.....agissant en qualité de man-...........(2) ...dataira................................................................................................................................................................................................................................................
dépose........ ce vingt août 19oo soixante-dix-neuf_________________________________Ä à.......1.5............. .... heures, au Ministère de l’Économie .Nationale et des Classes Moyennes, à Luxembourg : 1. la présente requête pour l’obtention d’un brevet d’invention concernant : ..."NDnYell.e.â....sp.lm^ (4) déclare, en assumant la responsabilité de cette déclaration, que l’(es) inventeur(s) est (sont) : . Rodnev Cauchren. SCHNUR,.....91 Front Street, à NOANK, Conté de...............(5)
New London,.....Etat de Connecticut, Etats-Unis d1 Amérique ..........................__ 2. la délégation de pouvoir, datée de.......NEW-YORK............................ le ,.jl3_jj3in__1979___________ 3. la description en langue.............française............................... de l’invention en deux exemplaires ; 4.......//............. ... planches de dessin, en deux exemplaires ; 5. la quittance des taxes versées au Bureau de l’Enregistrement à Luxembourg, le..........2o août 1979......................................................... " revendique pour la susdite demande de brevet la priorité d’une (des) demande(s) de (6)...........................brevet..........................................déposée© éJ(7) ai^....,Etats—Unis d \^iiériguÊ____________ le......21„..aoflt„JLâ2I..........IMQ*.....93&JL99)_______________________________________________________________________________________________________________________________(8) au nom de . ........l..*.i.nVC.ïï.fcS.U3i......................................................................................................................................................................................... (9) élit domicile pour lui (elle) et, si désigné, pour son mandataire, à Luxembourg ----------------------- ^ ......35.,.....bld.......Royal................................................................................................................................................................................................(io) sollicite la délivrance d’un brevet d’invention pour l’objet décrit et représenté dans les annexes t [susmentionnées, — avec ajournement de cette délivrance à__________________________________________mois.
.....
Π. Procès-verbal de Dépôt
La susdite demande de brevet d’invention a été déposée au Ministère de l’Économie Nationale et des Classes Moyennes, Service de la Propriété Industrielle à Luxembourg, en date du : 2o yût 1979
Pr. le Ministre à 15. heures /£ . %% l’Économie Nationalst/Tes Classes Moyennes, 0' fi· 1$. Stil/ « J) I - . ,, A 6801)7 Vi .&P’ JJ fil D. 5o.641
REVENDICATION DE LA PRIORITE
de la demande de brevet / dji/ctfq/dftÿe/φ' W Aux ETATS-UNIS D'AMERIQUE Du 21 AOUT 1978 Mémoire Descriptif déposé à l’appui d’une demande de
BREVET D’INVENTION
au
Luxembourg au nom de : Pfizer inc. , pour: "Nouvelles spiro-oxazolidine-diones".
r Γ » La présente invention concerne de nouvelles spiro-oxa zolidine-diones intéressantes pour le traitement - de certaines: complications chroniques résultant du diabète sucré, par exemple la cataracte diabétique et la 5 neuropathie,des composés intermédiaires pour leur préparation et des compositions pharmaceutiques qui contiennent ces nouveaux composés:.
Diverses tentatives ont été faites dans le passé en vue d'obtenir de nouveaux agents anti-diabétiques oraux 10 doués d’une bonne efficacité. Généralement, ces efforts ont implique la synthèse de nouveaux composés organiques, notamment de sulfonyl»urées et la détermination de leur " aptitude à réduire notablement les taux de glycémie lorsqu'on les administre oralement. Toutefois, on est peu 15 renseigné sur l'aptitude de ces composés organiques à prévenir ou atténuer des complications chroniques du diabète telles que la cataracte diabétique, la neuropathie et la rétinopathie. Le brevet des Etats-Unis d'Amérique n° 3 821 383 fait connaître que des inhibiteurs d'aldose-20 réductase tels que l'acide l,3-dioxo-lH-benzEd,e]-isoquino-léine-2-(3H)-acétique et ses dérivés, sont utiles pour le traitement de ces affections. Ces inhibiteurs d'aldose-rêductase agissent en inhibant l'activité de l'enzyme appelé aldose-réductase, qui est le principal responsable 25 de la régulation de la réduction des aldoses tels que le glucose et le galactose en polyols correspondants tels que le sorbitol et le galactitol chez les êtres, humains et chez d'autres animaux. Il est ainsi possible de prévenir ou de réduire des. accumulations indésirables de galactitol 30 dans le cristallin de sujets galactosëmiques et des accumulations. indésirables, de sorbitol dans le cristallin, le cordon nerveux périphérique et les reins de divers sujets diabétiques. En conséquence, ces composés offrent un intérêt thérapeutique en tant qu'inhibiteurs d'aldose-35 réductase dans la lutte contre certaines, complications diabétiques· chroniques telles que les complications de nature oculaire, attendu qu'il est connu dans la pratique que la présence de polyols dans le cristallin entraîne le 2 développement de la cataracte, avec une baisse concomitante de la transparence du cristallin.
. , La présente invention propose de nouveaux inhibi teurs. d'aldose-rëductase intéressants à utiliser comme 5 agents thérapeutiques pour prévenir ou atténuer des. complications diabétiques' chroniques. Les composés, de la présente invention sont de nouvelles, spiro-oxazolidine—diones de formule : o
J-N
°x X ° I il (CH0)
2 n I
R Λ 2 b K3 (et leurs sels acceptables du point de vue pharmaceutique), 10 formule dans laquelle X est un atome d'oxygène ou de soufre, n est égal à 1 ou 2 ; R est un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle ayant 1 à 4 atomes de carbone, benzyle ou benzyle monosubstituë dont le substituant est choisi entre les radicaux chloro, bromo, fluoro, hydroxy, alkyle en.C^-C^ 15 et alkoxy en ; et R^ R2 et R3 représentent chacun un atome d'hydrogène ou un radical chloro, bromo, fluoro, alkyle en C1~C3, phényle ou phényle monosubstituë dont le substituant est un radical chloro, bromo, fluoro, hydroxy, alkyle en C^-C.^ ou alkoxy en C^-C^.
20 Un groupe de composés, appréciés, comprend les composés dans lesquels X est un atome d’oxygène et notamment ceux dans, lesquels n est égal à 1. De préférence, R est un atome d'hydrogène et R^, R^ et R3 représentent chacun un atome d'hydrogène ou un radical chloro, bromo ou fluoro.
25 Parmi ces composés., on apprécie particulièrement ceux dans lesquels R2 et R3 représentent chacun un atome r ' .....""""
V
3 d'hydrogène, ainsi que ceux dans lesquels R. est un atome
* X
d'hydrogène ou un radical chloro, bromo ou fluoro, notamment - . un radical chloro. On apprécie également les. composés dans lesquels R^ est un radical chloro, R2 est un atome d'hydro-5 gène et est un radical chloro et ceux dans lesquels R est un radical chloro, R2 est un atome d'hydrogène et R^ est un groupe méthyle.
Un autre groupe de composés intéressants est le groupe des composés dans lesquels. X est un atome de soufre, 10 notamment lorsque n est égal à. 1. De préférence, R est un , atome d'hydrogène et R^, R2 et R^ représentent chacun un atome d'hydrogène ou un radical chloro, bromo ou fluoro.
On apprécie en particulier les composés dans lesquels: R2 et R^ sont chacun un atome d'hydrogène, ainsi que ceux 15 dans lesquels R1 et un atome d'hydrogène ou un radical chloro ou fluoro.
La présente invention concerne également des composés intermédiaires intéressants à utiliser dans la préparation des spiro-oxazolidine-diones de formule I.
20 Ainsi, l'invention couvre les composés de formule :
O
ÿwN
\ I
R2—Uch,)
2'n XI
' _ R3 dans laquelle R^, R2, R^, X et n ont les. définitions données ci-dessus et R4 est un groupe alkyle ayant l à 4 atomes de carbone, un groupe benzyle ou un groupe benzyle mono-substitué dont le substituant est un radical chloro, bromo, 25 fluoro, hydroxy,alkyle ayant 1 à 3 atomes de carbone et alkoxy ayant 1 à. 3 atomes de. carhone.
4 * D'autres composés intermédiaires conformes, à la präsente invention sont les. composés, de formule :
H
/hA«.,ciia· R3 dans laquelle R^, R2/ R^, R^, X et n ont les définitions données ci-dessus.
5 Des composés appréciés de formules II et III
sont les composés intéressants à. utiliser pour la préparation des spiro-oxazolidine-diones appréciéesSde l'invention, selon les définitions données ci-dessus, c'est-à-dire les composés dans lesquels: les variables R2, R3, X et' n 10 ont les valeurs préférées, correspondantes. R4 est de préférence un groupe alkyle ayant 1 à 3 atomes, de carbone, notamment un groupe éthyle.
D'autres composés intermédiaires de la présente invention sont les composés de formule : ; 0 HO JL.nh, . , νΧΛ,Λ'.
*3 15 dans, laquelle X et n ont les, définitions données ci-dessus et R^', R21 et ' représentent chacun un atome d'hydrogène ou un radical chloro ou alkyle ayant 1 à 3 atomes, de carbone. Un groupe apprécié de composés est formé des composés dans lesquels X est un atome d'oxygène, n est égal à 1 5 , et R^', R2’ et R31 représentent chacun un atome d'hydrogène ou un radical chloro ou méthyle. Parmi ces. composés, on • = apprécie ceux dans lesquels R^' est un radical chloro et R21, R31 représentent chacun un atome d'hydrogène, ainsi 5 que ceux dans lesquels R^' et R^' sont chacun un radical chloro et R'2 est un atome d'hydrogène. Un composé apprécié dans le groupe de composés, pour lesquels X est un atome de soufre et n est égal à 1, est le composé dans lequel R^ * est un radical chloro et chacune des variables R2' et R3' lû est un atome d'hydrogène. Les composés de la présente invention permettent le traitement d'un sujet diabétique en vue de prévenir ou d'atténuer des. complications associées au diabète,- par exemple la cataracte, la neuropathie et la rétinopathie, par administration à. l'hôte d’une quantité 15 efficace d'un composé de formule I.
La présente invention concerne en outre une composition pharmaceutique qui comprend un support ou véhicule acceptable du point de vue pharmaceutique et qui. renferme un composé de formule I en une quantité efficace pour 2Q prévenir et atténuer les complications associées au diabète telles que la cataracte, la neuropathie et la rétinopathie.
Les nouvelles spiro-oxazolidine-diones de formule I sont préparées à partir de cétones convenablement substituées de formule :
0 I
R2'^Jvx'-'CH2,n v ! E3 i 25 dans laquelle R , R2, R3, X et n ont les définitions déjà données.. Ces composés, sont faciles, à obtenir ou peuvent être préparés, par diverses voies de synthèse.
La séquence réactionnelle de formation de composés de formule I est illustrée sur le schéma réactionnel A 3Q auquel on se référera à propos des commentaires qui suivent.
6 SCHEMA A R, 0 rVï R2'^J\x/CH2’n — S* \ p NC wOH D · NC OSi(R^) rfs f-vS^s lCH2*n JUv .JL CCH„}
Ro \ 2 r;^^^ χ/ 2 n :
Ro 2 R - - » Y }± nh k: i hqJ^or, R >ÎTV X 4 Κ1γ^γ^Χ I <CH9>n .4 ! 2 n ’-'-r
3 I
0 -N- . j / \\ : !
' L X JCK->K
r2tv^x ‘3 i " / 0)-N·"' H /
- %A
rxVÎ^/N
R2X^ J\x/(CH2»„ . 6a.
R3 f-' i A titre d'exemple, la nomenclature adoptée dans ; la description ci-après correspond à. des. composés dans lesquels n est égal à 1. Toutefois, il y a lieu de remarquer que les composés analogues dans lesquels n est égal à 5 2 sont également formés par les réactions, décrites ci- après à partir de la cétone de départ convenablement choisie. La cétone la est tout d'abord amenée à réagir avec un cyanure de trialkylsilyle de formule (R'J^SiCN, pour former le dérivé 4-cyano-4-trialkylsilyloxy 2a. Un cyanure de 10 trialkylsilyle apprécié dans cette réaction est le cyanure de triméthylsilyle, bien qu'on puisse utiliser d'autres cyanures trialkylsilyliques à radicaux alkyle inférieur, ayant chacun 1 à 4 atomes de carbone. On conduit la réaction en présence d'un catalyseur du type d'un acide de Lewis, 15 tel qu'un halogénure de zinc, un halogénure d'aluminium ou le trifluorure de bore, l'iodure de zinc constituant un catalyseur de choix. On utilise généralement des températures d'environ 0 à 50°C et de préférence d'environ Q à 20°C, dans un solvant organique inerte qui est ordinaire-20 ment un éther tel que l'éther de diéthyle, le diméthoxy-éthane, le tétrahydrofuranne, le dioxanne, etc. Le composé 2a est ensuite converti en un 4-hydroxy-4-carboximidate alkylique £ par réaction avec un acide dans un solvant alcoolique R^OH. Des acides convenables comprennent les 25 halogënures d'hydrogène, notamment le chlorure d'hydrogène. L'alcool R^OH peut être un alcanol inférieur ayant 1 à 4 atomes de carbone, l'alcool benzylique ou un alcool benzylique substitué dont le substituant peut être un radical chloro, bromo, fluoro, hydroxy, alkyle ayant 1 à 3 atomes 30 de carbone ou alkoxy ayant 1 à 3 atomes de carbone. La réaction est en général conduite à. des. températures d'environ -10 à. environ 25°C et de préférence d'environ 0 â. 10°C.
Le 4-hydroxy-4-carboximidate A peut aussi être préparé à. partir de la cétone la de départ, en passant par 35 le dérivé de cyanhydrine 3a. Ce dernier est formé par réaction de la cétone avec le cyanure d'hydrogène liquide, en présence d'une base telle que la pipéridine, la pyridine, 8 ‘ etc, à. une température d'environ 0 à 50°C et de préférence d'environ 0 à. 10°C, par le mode opératoire décrit par Stoughbon dans "J.A.C.S." -63, 2376 (1941). La cyanhydrine est ensuite convertie en 4-hydroxy-4-carboximidate 4_ au 5 moyen d'un halogénure d'hydrogène dans un alcool utilisé comme solvant, comme décrit ci-dessus à propo.;. de la transformation du composé 2a en composé 4_.
La cyanhydrine 3a peut aussi être formée à. partir du dérivé 4-cyano-4-trialkylsilyloxy 2a. et elle peut être ]_q isolée comme composé intermédiaire au cours, des stades: initiaux de conversion de 2a en 4 par réaction avec un halogénure d'hydrogène et un alcool convenablement choisi, comme indiqué dans ce qui précède.
Le 4-hydroxy~4-carboximidate 4 peut 7tre converti 25 directement en spiro-oxazolidine-2,4-dione 6a par divers . procédés. Dans tous les cas, la spiro-oxazoline-2-one _5 est un composé intermédiaire et peut, le cas échéant, être isolée du mélange réactionnel. Toutefois, il est généralement préférable de convertir le composé 4 en composé 6a directe-20 ment, sans cet isolement du composé intermédiaire 5^. Le 4-hydroxy-4-carboximidate peut être amené à. réagir avec le phosgène en présence d'une base telle que la triëthylamine ou d'autres trialkylamines ayant 1 à 4 atomes de carbone dans chaque groupe alkyle, dans un solvant organique inerte 25 tel qu'un éther, par exemple l'éther de diéthyle, le tétra-hydrofuranne, le diméthoxyéthane, le dioxanne, etc. On fait généralement barboter le phosgène dans la solution réaction-s nelle à une température d'environ -10 à environ +10°C
pendant environ 15 à 75 minutes et on agite ensuite la . 30 solution à environ 20-50°C, de préférence à. la température ambiante, pendant environ 12 à. 48 heures, la spiro-oxazo-line-2-one !> étant alors, formée en proportion prédominante.
Ce composé intermédiaire peut ensuite être converti en la spiro-oxazolidine—2,4-dione 6a désirée par un barbotage 35 prolongé de phosgène à. une température d'environ -10 à. +1Q°C pendant environ 15 à. 75 minutes, suivi d'une agitation à la température ambiante pendant encore 12 â. 48 heures environ. A titre de variante, un carbonate de métal alcalin tel que le carbonate de potassium ou de sodium, ou du carbo- 9 . nate d'ammonium peut être ajouté à. la solution du composé intermédiaire 5_ et le mélange peut être agité à une • température d'environ 15 à environ 50°C, de préférence aux environs de la température ambiante, pendant une période 5 d'environ 6 à 24 heures pour former la spiro-oxazolidine- 2,4-dione désirée,
La spiro-oxazolidine-2,4~dione désirée peut aussi être préparée à partir du 4-hydroxy~4-carboximidate £ par réaction avec un halogénoformiate d'alkyle dont le 10 groupe alkyle comprend 1 ä 4 atomes de carbone, un corps réactionnel apprécié étant le chloroformiate d'éthyle. On conduit généralement la réaction en agitant le composé intermédiaire £ ainsi que 1'halogénoformiate d'alkyle dans un solvant inerte tel que la pyridine, à une température 15 d'environ -10 à +15°C, de préférence à environ 0°C pendant une période d'environ 30 minutes à environ 2 heures, cette opération étant suivie d'un chauffage de la solution à une température élevée, d'environ 50 à environ 150°C et de préférence d'environ 90 à 120°C, par exemple à la 20 température de reflux dans la pyridine, pendant une période d'environ 2 à 6 heures. Le cas échéant, la spiro-oxazoline-2-one intermédiaire _5 peut être isolée du mélange réactionnel initial après chauffage de la solution pendant des périodes relativement courtes, par exemple pendant 25 environ 1 heure.
Les spiro-oxazolidine-2,4-diones peuvent aussi être préparées à partir du composé intermédiaire £ par réaction avec le 1,1'-carbonyldimidazole» la réaction étant ¥ généralement conduite à une température d'environ 50 à 30 150°C et de préférence d'environ 80 à 110°C, sans solvant ou dans un solvant organique inerte tel que le. dioxanne, le tëtrahydrofuranne, le diméthoxyéthane, l'éther de dimé-thyle, etc., pendant une période d'environ 12 â. 36 heures.
Le cas échéant, la spiro-oxazoline-2-one 5^ intermédiaire 35 peut être obtenue par chauffage pendant une période relativement courte seulement, par exemple pendant une période 10 d'enyiron 30 à 90 minutes.
Un autre procédé de préparation disponible pour certaines des spiro-oxazolidine-2,4-diones substituées de l'invention est illustré par le schéma réactionnel B, 5 auquel on se référera à propos du commentaire qui suit.
A titre d'exemple, la nomenclature adoptée dans le commentaire suivant se réfère à des composés dans lesquels n est égal à. l. Toutefois, il y a lieu de remarquer que les composés analogues dans lesquels n est égal à 2 sont également 10 formés par les réactions décrites ci-après à partir de la cëtone de départ convenablement choisie.
IX
SCHEMA. B
(
O
e,2 V^x/,C3A ik ^ R'3 . \ R'-Xis. 1. (CH,} . f| 22n i bl J " 3 . r,3 ' · / 3b \ o - · ’/ E0 »H, / . · / “'îyi^Sj^Xv 2 K / R,2'^wkx>CH2)n ~ ‘ 1 '* i Γ 7 ' V-n-b ° V0 ' R’ Jj, * , 6b R,3 12
Les composants, de départ sont des cétones de formule lb dans laquelle R^',. R2' et R^ ' sont choisis entre l'hydrogène et des radicaux chloro et alkyle en Cl-C3 tandis que X et n ont les définitions déjà données.
5 La première étape est la formation du dérivé 4-cyano-4-trimëthylsilyloxy 2b ou de la cyanhydrine 3b dans les conditions réactionnelles, et avec les réactifs, déjà décrits à propos de la transformation du composé la en composés respectifs 2a et 3a. Les composés intermédiaires 10 ‘ 2h et 3b sont convertis en l'amide 1_ par traitement avec un acide tel que l'acide chlorhydrique ou sulfurique concentré en solution aqueuse à une température d'environ 0 à 30°C. Par exemple, on peut conduire la réaction en faisant barboter du gaz chlorhydrique anhydre dans une 15 solution du composé 2b ou 3b dans l'acide chlorhydrique concentré à environ 0-5°C pendant environ 5 à 30 minutes, puis agitation à environ 15 à 35°C pendant une période d'environ 6 à 24 heures.
L'amide 1_ peut être converti en la spiro-oxazolidine-20 2,4-dione 6b désirée par réaction avec un carbonate, dial-kylique tel que le carbonate de diéthyle, en présence d'un alcoolate de métal alcalin tel que le tertio-butylate de sodium ou le tertio-butylate de potassium dans un solvant alcanolique normal ayant 1 à 6 atomes de carbone, tel que 25 le n-butanol. La réaction est en général conduite par chauffage du mélange à. environ 70-150°C et de préférence à environ 100-l25°C pendant environ 12 à 72 heures.
L'amide 1_ peut aussi être converti en la spiro-oxazolidine—2,4-dione désirée par réaction avec le 30 chloroformiate d'éthyle par des. procédés analogues à ceux qui ont été décrits par Stoughton dans "J.A.C.S." 63_, 2376 (1941) .
La production de composés de formule I dans laquelle R est un groupe alkyle, benzyle ou benzyle substitué 35 s'effectue en poursuivant la réaction des composés dans lesquels R. est un atome d'hydrogène de manière à. introduire le substituant désiré, par. des opérations d'alkylation bien connues dans la pratique. Ces composés peuvent aussi 13 être préparés, par réaction similaire, du 4-hÿdroxy-4-carboximidate 4 du schéma réactionnel A de manière à former le composé correspondant porteur d’un substituant alkyle ou benzyle sur l'atome d'azote, puis transforma-5 tion en la spiro-oxazolidine-2,4-dione substituée sur l'atome d'azote, comme décrit à propos de la conversion du composé £ en composé 6a.
Les spiro-oxazolidine-2,4-diones de l'invention, formées de la manière décrite ci-dessus, peuvent être 10 aisément isolées du milieu réactionnel par des opérations classiques, par exemple par évaporation du solvant suivie d'une extraction à l'éther et au chloroforme et d'une recristallisation dans: du toluène ou dans un sa.’vant aromatique similaire· 15 Des sels acceptables du point de vue pharmaceutique peuvent être préparés sans difficulté à partir de composés de formule I dans laquelle R est un atome d'hydrogène, par des opérations classiques. Ainsi, ces sels peuvent être aisément préparés par traitement de spiro-oxazolidine-2,4-20 diones avec une solution aqueuse du cation acceptable du point de vue pharmaceutique désiré puis évaporation à sec de la solution résultante, de préférence sous pression réduite. A titre de variante, une solution de la spiro-oxazolidine-2, 4-dione dans un acide alcanoïque inférieur 25 peut être mélangée avec un alcoolate du métal désiré et la solution peut ensuite être évaporée à sec. Des cations acceptables du point de vue pharmaceutique qui conviennent à cette fin comprennent, à titre non limitatif, les cations potassium, sodium, ammonium, calcium et magnésium.
30 II y a lieu de remarquer que les nouvelles spiro- oxazolidine—2,4-diones de la présente invention renferment un centre d'asymétrie et qu'elles présentent donc une isomérie optique. Le cas. échéant, la spiro-oxazolidine- 2,4-dione racémique formée par les procédés décrits ci-dessus 35 peut être dédoublée en les formes isomères d et 1 par application de méthodes classiques, de dédoublement. Par exemple, 14 la cinchonidine peut être, utilisée pour former sélectivement un produit d'addition avec l’isomère dextrogyre, par exemple, de la 6-chlorospiro-[ 4H—2,3-dihydrobenzopyranne (4,5*)oxazolidin 0 “2 ’,41-dione. Ensuite, 1'isomère dextro-5 gyre peut être obtenu aisément à partir du produit d’addition isolé, par exemple par traitement avec un acide minéral tel que l’acide chlorhydrique puis extraction avec un solvant organique convenable tel que l’acétate d’éthyle, etc. L’isomère lévogyre peut aussi être isolé de la liqueur- 10. mère après enlèvement du produit d’addition formé sélectivement avec l’isomère dextrogyre. On peut aussi obtenir l'isomère lévogyre par formation d’un produit d’addition avec la 1-amphëtamine, suivie de la réaction subséquente du prodt.it d’addition avec un acide pour former l'isomère 15 libre. Les. isomères 1 (c'est-à-dire les isomères dont la rotation optique est négative) de la 6-chloro-spiro[4H-2,3-dihydrobenzopyranne(4,5’)oxazolidin ]-2’,4’-dione et de la 6,8-dichloro-spiro[4H-2,3-dihydrobenzopyranne(4,5')oxazolidip] -2' *4'-dione offrent un intérêt particulier comme 20 inhibiteurs d'aldose-réductase.
Le cas échéant, un isomère optique de configuration d ou 1 peut être converti en son épimère correspondant par des procédés analogues à ceux qui ont été décrits par A.K.
Bose, dans "Tetrahedron Letters", 1973, 1619. L'isomère 25 optique obtenu par les opérations de dédoublement décrites ci-dessus est ainsi traité tout d'abord avec une base telle qu'un hydroxyde de métal alcalin, par exemple 1'hydroxyde * de sodium ou de potassium, à environ 0-100°C dans un solvant tel que l'eau, un alcool, un éther tel que le * 30 dioxanne ou des mélanges de ces solvants. La spiro-oxazolidine- dione est ainsi convertie en le 4-hydroxy-carb.oxamide précurseur (formule ]_ indiquée dans le schéma réactionnel B) de même configuration que la spiro-oxazolidine-dione initiale.
Ce carboxamide 7 est ensuite amené à. réagir avec un azo-35 dicarboxylate dialkylique tel que 1'azodicarboxylate de diêthyle ou ses analogues, alkyliques. inférieurs, en présence = d'un composé de phosphore trivalent tel qu'une, triarylphos- 15 phine, par exemple la triphénylphosphine, et d'un acide carboxylique tel que l'acide formique ou l'acide benzoïque.
La réaction est en général conduite à une température d'environ 0 à 150°C dans un solvant organique inerte tel 5 que le tëtrahydrofuranne, Le produit de cette réaction est l'ester du 4-hydroxycarboxamide épimêre correspondant, c'est-à-dire le formiate ou le benzoate du carboxamide de formule T_ épimêrisé en position 4. Le groupe ester est ensuite hydrolyse par traitement avec une base telle qu'un j.0 hydroxyde de métal alcalin pour former le 4-hydroxycarboxamide de formule 2 épimêrisé en position 4, c'est-à-dire de configuration opposée à, celle des spiro-oxazolidine-diones dédoublées, initiales. Le 4-hydroxy-carboxamide épimêrisé est ensuite converti en 1'épimêre des spiro-oxazolidine-15 diones initiales par les procédés décrits ci-dessus à propos de la transformation du composé T_ en composé 6b. Une racémisation peut avoir lieu à un certain degré au cours des réactions successives ci-dessus. L'isomère optique désiré peut ensuite être obtenu par les opérations de dédoublement 20 déjà décrites. En utilisant le procédé ci-dessus, on peut obtenir à partir de 1'épimêre correspondant un isomère de spiro-oxazolidine-dione d'activité appréciée en tant qu"agent inhibiteur d'aldose-rêductase. Ainsi, par exemple, les isomères 1 de la 6-chloro-spiro-[4H-2,3-dihydrobenzopyranne 25 (4,5')-oxazolidine]-2',4'-dione et de la 6,8-dichloro-spiro-[4H-2,3-dihydrohenzopyranne(4,5') oxazolidine]-2’,4'-dione „ peuvent être obtenus à partir des isomères d correspondants.
Les nouvelles spiro-oxazolidine-2,4-diones de - l'invention sont utiles comme inhibiteurs d'aldose~réductase 30 et;à ce titre, elles présentent un intérêt thérapeutique dans le traitement de complications chroniques, du diabète, telles que la cataracte, la rétinopathie et la neuropathie. Le terme "traitement" utilisé dans le présent mémoire englobe le traitement préventif et le traitement curatif de ces 35 affections. Les. composés peuvent être administrés a. un sujet nécessitant un tel traitement par diverses, voies classiques 16 d'administration, par exemple par voie orale, et par voie parentérale. En général, ces composés sont administrés à. des doses d'environ 1 à 500 mg par kg de poids corporel du sujet à traiter par jour, de préférence à. la dose quo-5 tidienne d'environ 1 à 25 mg/kg. Toutefois., certains écarts posologiques apparaissent nécessairement en fonction de l'état du sujet en cours de traitement et. du composé particulier que l'on choisit d'utiliser, et le médecin est à même dans chaque cas de déterminer la dose qui convient au patient 10 individuel.
Les composés de 1'invention peuvent être administrés seuls ou en association avec des. supports acceptables du point de vue pharmaceutique, ei. une seule dose ou en doses multiples. Des supports pharmaceutiques convenables compren-15 nent des diluants ou des charges solides, inertes, des solutions aqueuses stériles et divers solvants organiques non toxiques. Les compositions pharmaceutiques formées en associant une spiro-oxazolidine-2,4-dione et un support ou véhicule acceptable du point de vue pharmaceutique sont 2Q alors administrées aisément sous diverses formes posologiques telles que comprimés, poudres, cachets, sirops, solutions injectables, etc. Ces compositions, pharmaceutiques peuvent, le cas échéant, contenir d'autres ingrédients tels que des parfums, des liants, des excipients, etc. Ainsi, pour 25 l'administration orale, des comprimés contenant divers excipients tels que le citrate de sodium, le carbonate de calcium et le phosphate de calcium peuvent être utilisés en association avec divers agents de désintégration tels que l'amidon, de préférence la fécule de pomme de terre ou de c 30 manioc, l'acide alginique et certains silicates, complexes, ainsi que des. liants tels que la polyvinylpyrrolidone, le saccharose, la gélatine et la gomme arabique. De plus, des agents lubrifiants, tels que le stéarate de magnésium, le laurylsulfate de sodium et le talc sont souvent utiles, pour 35 la confection de comprimés. Des compositions solides d'un type similaire peuvent aussi, être utilisées, comme charges dans des capsules garnies en gélatine molle et dure ; des 17 substances appréciées à cette fin- comprennent le lactose ou sucre de lait et des. polyêthylène-glycols de haut poids moléculaire, Lorsqu'on désire obtenir des suspensions aqueuses ou des élixirs pour l’administration orale, l'ingrë-5 dient actif essentiel de ces formes peut être associé avec divers édulcorants ou divers parfums, une matière colorante ou des colorants et, le cas échéant, des agents émulsionnants ou de mise en suspension, ainsi que des diluants tels que l'eau, l'éthanol, le propylêne-glycol, le glycérol et leurs 10 mélanges.
Pour l'administration parentérale, on peut utiliser des solutions des spiro-oxazolidine-2,4-diones dans l'huile de sésame ou l'huile d'arachide ou dans, le polypropylène-glycol aqueux, de même que des solutions aqueuses stériles 15 des sels hydrosolubles correspondants de métaux alcalins ou alcalino-terreux déjà décrits. Ces solutions aqueuses doivent être tamponnées correctement, le cas échéant, et le diluant liquide doit d'abord être rendu isotonique par addition d'une quantité suffisante de chlorure de sodium 20 ou de glucose. Ces solutions aqueuses particulières conviennent très bien à l'injection intraveineuse, intramusculaire, sous-cutanée ou intrapéritonéale. Sous, ce rapport, les milieux aqueux stériles utilisés sont tous aisément obtenus par des techniques classiques bien connues de l’hom-25 me de l’art. En outre, il est également possible d'administrer une spiro-oxazolidine-2,4-dione topiquement, en utilisant une solution ophtalmique, convenablement choisie • qui peut ensuite être versée dans l'oeil goutte-à-goutte.
L'activité des composés de la présente invention * 30 dans la lutte contre des complications diabétiques chro niques peut être déterminée par divers tests biologiques ou pharmacologiques, classiques. Des tests convenables comprennent (1) la mesure de l'aptitude des composés à inhiber l'activité enzymatique de l'aldose-réductase isolée; 35 (2) la mesure de leur aptitude à réduite ou à inhiber l'accumulation de sorbitol dans le nerf sciatique de rats ayant reçu une dose aiguë* de streptozotocine (c'est-à-dire des rats diabétiques) ; (3) mesure de leur aptitude à in- 18 verser des taux déjà élevés, de sorbitol dans le nerf sciatique et le cristallin de rats frappés de diabète chronique sous l'effet de la streptozotocine ; (4) mesure de leur aptitude à prévenir ou inhiber la formation de 5 galactitol dans le cristallin de rats atteints de galactosémie aigue et (5) mesure de leur aptitude à retarder le développement de la cataracte et à. réduire la gravité de l'opacité du cristallin chez des rats atteints de galactosémie chronique. Des méthodes, expérimentales conve-10 nables sont décrites dans: le brevet des Etats-Unis d'Amérique n° 3 821 383 ainsi que dans les références précitées.
L'invention est illustrée par les. exemples suivants, donnés à titre non limitatif.
EXEMPLE 1 15 6-chloro-4-cyano-4-triméthylsilyloxy~4H-2,3-dihydrobenzo-pyranne
On agite pendant 18 heures un mélange de 20,0 g (0,11 mole) de 6-chloro-4H-2,3-dihydrobenzopyranne-4-one (Aldrich), 13,0 g (0,13 mole) de cyanure de triméthylsilyle 20 (Silar) et de 0,2 g d'iodure de zinc en milieu Alfa, dans 50 ml d'éther. On décolore la solution par addition de charbon de bois (Darco)#on la filtre et on l'évapore sous vide pour obtenir une huile de couleur orangée qui donne par addition de pentane des cristaux de 6-chloro-4-cyano-25 4-triméthylsilyloxy-4H-2,3-dihydrobenzopyranne (26,4 g ; 84 %) fondant à 67-69°C.
EXEMPLE 2 6-chloro-4-hydroxy-4H-2,3-dihydrobenzopyranne-4-carboximi-date d'éthyle 30 On refroidit à. 0°C une solution saturée de 273,0 g (0,97 mole) de 6-chloro-4-cyano-4-trimëthylsilyloxy-4H- 2,3-dihydrobenzopyranne dans 2,0 1 d'éthanol et on y fait barboter du gaz chlorhydrique anhydre pendant 4Q minutes.
Une réaction légèrement exothermique a lieu, cependant que 35 le mélange devient homogène. Après avoir maintenu le mélange pendant 16 heures à. 4°C, on chasse les. substances, volatiles sous vide et on obtient un résidu semi-solide, Par tritura- 19 4 tion avec 800 ml d'éther diéthylique suivie d'une filtration, on obtient une susbtance solide que l'on partage entre 3,8 litres: de chloroforme et 500 ml de b.icarbonate de sodium saturé, La phase organique est lavée avec une quan-5 tité additionnelle de 500 ml de bicarbonate de sodium saturé, puis elle est déshydratée sur du sulfate de magnésium, filtrée et évaporée sous vide en donnant 193,0 g (78 %) de 6-chloro-4-hydroxy-4H-2,3-dihydrobenzopyranne-4-carboxi-midate d'éthyle. Après trituration dans l'éther, le produit 10 fond à 124-126°C.
EXEMPLE 3 6-chloro-spiro [4H-2,3-dihydrobenzopyranne-(4,5 *)-oxazoli-dîne 3-21,41-dione
On fait barboter dans un mélange de 50Q g (1,95 15 mole) de 6-chloro-4-hydroxy-4H-2,3-dihydrobenzopyranne- carboxlmidate d'éthyle et de 400 g (3,96 moles) de triéthyl-amine dans 13 litres de tétrahydrofuranne anhydre à 5°C, 1818 g (18,4 moles) de phosgène à un débit choisi de manière a maintenir la température au-dessous de 27°C. On 20 continue d'agiter pendant le barbotage et la formation concomitante d’un précipité. Après le barbotage, on laisse la température s'élever à 20°C et on maintient le mélange à cette température pendant 48 heures. L'analyse par chromatographie sur couche mince présente une tache de 25 Rf égal à 0,57 et révèle l'absence de tache à un Rf de 0,29. (Chloroforme:acétate d'éthyle A 1:1 sur gel de silice). (La matière de Rf égal à 0,29 est l'imidate de départ . tandis que la matière de Rf égal à 0,57 est l'éthoxy- oxazoline-2'-one intermédiaire de l'exemple 6 donné plus < 30 loin). Le mélange est ensuite versé dans 13 litres de glace pilée, sous agitation, avec libération de phosgène et d'anhydride carbonique. Le mélange de deux phases est neutralisé avec de 1'hydroxyde de sodium à 50 % (1,7 litre) jusqu'à, ce que le pH soit égal à. 7. On ajoute ensuite 35 248 g (2,0 moles) de carbonate de sodium et on agite le mélange pendant 16 heures à. 2 0°C, On isole le produit par l'opération d'extraction suivante ·. on ajoute 12 litres 20 d'acétate d'éthyle au mélange et^ après agitation par secousses, on recueille la phase aqueuse. On lave la phase organique deux fois avec 12 litres de bicarbonate de sodium à 7 %. Les phases aqueuses rassemblées sont acidifiées à 5 pH égal à 1 par addition d'acide chlorhydrique concentré, tout en étant refroidies à 10-15°C. La phase aqueuse est extraite trois fois avec 12 litres d'acétate d'éthyle. Les phases organiques rassemblées sont lavées avec 12 litres de chlorure de sodium saturé, déshydratées sur du sulfate . i0 de magnésium, filtrées et évaporées sous vide en donnant 392 g (79 %) d'une substance solide fondant à 191-195°C.
Par recristallisation dans le toluène, on obtient la 6-chloro-spirot 4H-2,3-dihydrobenzopyranne(4,5')oxazolidine]-21,4'-dione fondant à. 196-198°C ; Rf = 0,44 (CHCl^îEtOAc à 1:1 sur 15 silice).
EXEMPLE 4 6-chloro-spiro[4H-2,3-dihydrobenzopyranne(4,5')oxazolidine] -2 ' ,'4 ' -dione
On chauffe pendant 16 heures à 90°C dans 5 ml 20 de dioxanne un mélange de 5,0 g (0,019 mole) de 6-chloro- 4-hydroxy-4H-2,3-dihydrobenzopyranne-4-carboximidate d'éthyle et de 3,7 g (0,023 mole) de 1,1'-carbonyl-diimidazole (Aldrich). L'analyse du mélange réactionnel par chromatographie sur couche mince au bout d'une heure présente une tache 25 de Rf égal à 0,57 (chloroforme : acétate d'éthyle à 1:1 sur acide silicique) qui correspond à l'éthoxy-oxazoline-2'-one de l'exemple 6 décrit plus loin. Après refroidissement, on dilue le mélange avec 100 ml d'acétate d'éthyle et on le lave deux fois avec 1QQ ml d'acide chlorhydrique c 30 IN, On extrait la phase organique deux fois avec 100 ml de bicarbonate de sodium saturé. On acidifie la phase basique avec de l'acide chlorhydrique 6N à un pH égal ä. 1 et on l'extrait trois, fois, avec 100 ml d'acétate d'éthyle. On lave cette dernière phase organique avec de la saumure, on 35 la déshydrate sur du sulfate de magnésium, on la filtre et on l'évapore sous vide pour obtenir 1,2Q g (25 %) de substance 21 solide fondant à 189-191°C. Par recristallisation dans le toluène, on obtient la 6-chloro-spiror 4H-2,3-dih.ydrobenzo-pyranne(4,5')oxazolidine] -21,4'-dione fondant à 192-193 °C.
EXEMPLE 5 5 β-chldfo-spiro [4H-2,3-dihydrobenzopyranne(4,51)oxazolidine ] -21,4'-dione
On fait réagir à 0°C pendant 1 heure un mélange de 2,00 g (2,82 moles) de chloroformiate d’éthyle, 1,69 g (1,56 mmole) de 6-chloro~4-hydroxy-4H-2,3-dihydrobenzo-10 pyranne-4-carboximidate d’éthyle et 5 ml. de pyridine, puis * on laisse le mélange se réchauffer ä la température ambiante et finalement on le fait refluer- pendant 4 heures. Par concentration sous vide et extraction de la manière décrite dans l'exemple 3, on obtient la 6-chloro-spiro[4H-2,3-dihydrobenzο-Ι 5 pyranne(4,5')oxazolidine]-21,4'-dione en un rendement de 10 %, fondant à 195-198°C.
' EXEMPLE 6 6-chloro-41-éthoxy-spiro [4H-2,3-dihydrobenzopyranne(4,51 ) oxazoline]-21-one 20 On refroidit à 0°C une solution de 1,15 g (4,00 mmoles) de 6-chloro-4-hydroxy-4H-2,3-dihydrobenzopyranne- 4-carboximidate d'éthyle dans 60 ml de tétrahydrofuranne et on agite tout en y faisant barboter du phosgène pendant 5 minutes. Au bout de 30 minutes, l'analyse par chroma-25 tographie sur couche mince du mélange réactionnel fait apparaître une nouvelle tache de Rf égal à 0,57 (chloroforme: acétate d'éthyle à 1:1 sur acide silicique) et révèle l'absence d'imidate de départ de Rf égal à 0,29. On verse le mélange sur 90 ml de mélange de glace et d'eau et on ' 30 l'extrait deux fois avec 50 ml d'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont lavées deux fois avec 3Q ml de bicarbonate de sodium à. 5 %, déshydratées sur du sulfate de magnésium, filtrées et évaporées sous vide, ce qui donne une huile (0,651 g) que l'on fait cristalliser à basse 35 température dans un mélange d'éther et d'hexane ; rendement 0,350 g (31 %), point de fusion 108-11Q°C. On prépare également cette éthoxy-oxazoline en un rendement de 62 % » i 22 à partir de l'imidate, en utilisant le chl'oroformiate d'éthyle ’ dans la pyridine.
EXEMPLE 7 6-chloro-spiro[4H-2,3-dihydrobenzopyranne(4,51)oxazolidine] -5 ' 2* ,4'-dione
On agite à 20. °C pendant 16 heures un mélange de 100 mg (0,355 mmole) de 6-chloro-4’-éthoxy-spiro [4H-2,3-dihydrobenzopyranne(4,5 *)oxazoline]-2'-one et de 88 mg (0,710 mmole) de carbonate de sodium dans 2 ml de mélange à 10 1:1 de tétrahydrofuranne et d'eau. Après, addition de 10 ml d'acétate d'éthyle et de 10 ml d'eau, on obtient par extraction de la manière décrite dans l’exemple 3 63 mg (70 %) de 6-chloro-spiroC4H-2,3-dihydrobenzopyranne(4,5')oxazolidine ]2',4'-dione fondant à 192-195°C.
15 ' EXEMPLE 8 e-ch.loro-4-hydroxy-4H.-2,3-dihydrobenzopyranne-4-carboxamide
On fait barbotera 0°Cdu gaz chlorhydrique anhydre pendant 5 minutes dans un mélange de lf40 g (5,0 mmoles) de6-chloro- 4-cyano-4-triméthylsilyloxy-4H-2,3-dihydrobenzopyranne eu 20 de 3 ml d'acide chlorhydrique concentré. Le mélange ne devient jamais homogène même après avoir été maintenu pendant 23 heures à 20°C. On le dilue avec 30 ml d'eau et autant d'acétate d'éthyle. On lave la phase organique deux fois avec 50 ml de chlorure de sodium saturé, on la déshydrate sur du 25 sulfate de magnésium, on la filtre et on l'évapore sous vide pour obtenir un résidu qui, après trituration avec le chlorure de méthylène, donne 0,606 g (54 %)de 6-chloro-4-hydroxy-4H- 2,3-dihydrobenzopyranne-4-carhoxamide fondant à 168-169°C.
, Rf = 0,18 (chloroforme : acétate d'éthyle à 1:1, acide 3Q silicique).
EXEMPLE 9 6-chloro-spiro[4H-2,3-dihydrobenzopyranne(4,5*)oxazolidine]-2',4’-dione
On fait réagir 0,101 g (4,40 atomes-grammes) de sodium 35 avec 3,34 g (44,0 mmoles) de n-butanol et 0,545 g (4,62 mmoles) de carbonate de diéthyle. Lorsque le dégagement d'hydrogène a cessé, on ajoute 1,00 g (4,40 mmoles) de 6-chloro- 23 8 4-hydroxy-4H-2,3-dihydrobenzopyranne-4-carboxamide et on chauffe le mélange à 115°C pendant 3 jours. En ajoutant encore 0,545 g (4,62 romoles) de carbonate de diéthyle et 0,100. g (0,89 mmole) de tertiobutylate de potassium 5 (Aldrich.) en chauffant pendant encore 4 jours, on obtient la réaction totale. Le mélange refroidi est versé sur 100 ml d'acide chlorhydrique 1H refroidi à la glace. La phase aqueuse est extraite, deux fois avec 1Ö0 ml d'acétate d'éthyle. Les phases organiques rassemblées sont extraites 10 deux fois avec 50 ml de bicarbonate de sodium ä 5 %.
La phase basique est acidifiée par addition d'acide chlorhydrique 6N et extraite deux fois avec 100 ml d’acétate d'éthyle. Cette phase organique est déshydratée sur du sulfate de magnésium, filtrée et évaporée sous vide en 15 donnant une substance solide. Par recristallisation dans le toluène, on obtient 0,299 g (27 % de 6—chloro-spiro-[4H-2,3-dihydrobenzopyranne(4,5')-oxazolidine]-2',4'-dione fondant à 190-193°C.
EXEMPLES 10 à 17 20 En suivant le mode opératoire de l'exemple 1, on prépare les composés ci-après, en remplaçant la 6-chloro-4H-2,3-dihydrobenzopyranne-4-one par les cëtones convenablement choisies. Tous les composés, sont isolés sous la forme d'huiles après lavage avec du bicarbonate de sodium à 5 % 25 et de la saumure puis déshydratation sur du sulfate de magnésium suivie d'une évaporation sous vide. La caractérisation est effectuée par résonance magnétique nucléaire et/ . ou par chromatographie sur couche mince d'acide silicique.
24 NC OSi(CH3)3 | x ^ · R3 N° d' R1 R2 R3 X Duree Rende- Rf (solvant) . exemple _ ___rëact* nient (%) _ 10 Br H H 0 16 h Quanti- 0,90 (éther tatif diëthylique) U F H H O 16 h 99 0,79 (éther diëthylique) 12 Cl H Cl O 72 h 89 0,90 (acétate , éthylique) (P,F,68-71°C) 13 Cl H CH3 O 24 h 58* 0,90 (acétate éthylique) 14 F H H S 18 h Quanti- -
t3.td.jE
15 Cl H H S 72 h 98,6 0,89 (éther diêthy- lique:pentane) 16 H H H S 72 h 99 0,77-(éther diéthy- . lique;pentane) 17 H H H O 18 h Quanti- - tatif |
Jk yaleur déterminée par résonance magnétique nucléaire.
' EXEMPLES 18-23
En suivant le mode opératoire de l'exemple 2, on prépare les composés ci-après, en utilisant les corps 5 'réactionnels: correspondants à la place du 6-chloro—4—cyano— „ 4-triméthylsilyloxy-4H-2,3-dihydrobenzopyranne, mais en adoptant le traitement modifié suivant. Le mélange brut est partagé entre de 11eau et de 11acétate d1 éthyle et les phases sont séparées.. La phase aqueuse est rendue 10 basique à- pH 12 par addition d'hydroxyde de sodium 6N et extraite à. l'acétate d’éthyle. La phase organique est layée à- la saumure, déshydratée sur du sulfate de magnésium, filtrée et évaporée sous vide en donnant les imidates' solides.
25
NH
Hx Aoch-ch, Ε1γ^Ο< R3
Exemple R, R2 R? X Réaction Rendement -p p
No«_ _ _ _ _ (barbotage) (%) _* 18 F H H 0 4 h a (30 min) 69 118,5-120° 19 Br H H O 18 h a (20 min) 23 117-122° 20 H H H S 18 h b (15 min) 65 145-147° 21 F H H S 18 h (15 min) 44 139-140*5° (éther diëthyli- qqe-hexane) 22 Cl H Cl O 48 h (30 min) 59 125,5-129° (hexane) 23 H H H 0 18 h b (30 min) 86 98-101° a) -mélange maintenu à. la température ambiante (20°C) b) mélange réfrigéré à 4°C.
EXEMPLES 24 à_.26
En suivant la mode opératoire de l'exemple 8, on 5 prépare les composés ci-après en utilisant les corps réactionnels correspondants à la place du6-chloro-4-cyano- 4-triméthylsilyloxy-4H-2,3-dihydrobenzopyranne.
0 !
HO ) L
w<"· :
I \\ J
Exemple R. R r χ Durée de Rende-
No._ _ _ _ barbotage ment (%) P.F.
24 C1 H CH3 O 1 min 37 157-159°C
25 Cl H Cl 0 10 min 83 200-200;5°C
26 Cl H H S 60 min 68 121-123°C
26 EXEMPLE 27
Spiror 4H-2, 3-dihydrobenzopyranne (4,5*) oxazolidine] -2',4 ' -dio'ne
On sature de phosgène gazeux pendant 30 minutes, 5 un mélange de 5,50 g (24,9 mmoles) de 4-hydroxy-4H-2,3-dihydrobenzopyranne-4-carbaximidate d'éthyle et de 5,03 g (49,7 mmoles) de triéthylamine dans 50 ml de tétrahydro-furanne à 0°. Une substance solide se forme immédiatement au cours du barbotage. On agite le mélange pendant 16 10 heures à 20°C. Dans ces conditions, 1'oxazolidine-dione est obtenue directement dans isolement ni hydrolyse de l'oxazoline intermédiaire. Le mélange réactionnel est versé sur 200 ml de glace pilée et il est extrait à l'acétate d'éthyle. La spiro-[4H-2,3-dihydrobenzopyranne(4,5')-15 oxazolidine] 2',4 '-dione est isolée de cette phase organique par les opérations décrites dans l'exemple 3, en un rendement de 56,7 %; ce composé fond à 168—170°C.
EXEMPLE 28 6—fluoro-spiro[4H—2,3-dihydrobenzopyranne(4,5')oxazolidine] 20 -21,4'-dione
La 6-fluoro-spiro-4H-2,3-dihydrobenzopyranne(4,5') oxazolidine-2',4'-dione est préparée de la manière décrite dans l'exemple 4 à partir de 6-fluoro-4-hydroxy-4H-2,3-dihydrobenzopyranne-4-carboximidate d'éthyle en un rendement 25 de 48 %, mais le mélange est chauffé à 100°C pendant 1,0 heure ; le composé fond à 177,5-180°C après recristalli-* sation dans le toluène, i EXEMPLE 29 r 6-bromo-spiro[4H-2,3-dihydrobenzopyranne(4,5')oxazolidine] 30 2',4'-dione
La 6-bromQ-spiro[4H.-2,3-dihydrobenzopyranne (4,5') oxazolidine] -2' ,4 '-dione est préparée de la manière décrite dans l'exemple 4 à. partir de 6-bromo~4-hydroxy-4H-2,3-dihydrobenzopyranne-4~carboxi.midate d'éthyle en un rendement 35 de 38 %, mais le mélange est chauffé à 10Q°C pendant 0,5 heure ; le composé fond à 188-191°C après recristallisation dans le toluène.
Spiro [4H-2,3-dihydrobenzothiopyranne (4,51) oxazolidinël -2 1 , 41-dione 27 EXEMPLE 30
La spiro Ü4H-2,3-dihydrobenzothiopyranne(4,5 *) 5 oxazolidine]-21,41-dione est préparée de la manière décrite dans i’exemple 4 à partir de 4-hyflroxy-4H-2,3-dihydrobenzothiopyranne-4-carboximidate d’éthyle en un rendement de 45 %, mais le mélange est chauffé à 10Q°C pendant 7,0 heures ; le composé fond à 165-167°C après recristal-10 lisation dans le toluène.
EXEMPLE 31 6-fluoro-spiro[4H-2,3-dihydrobenzothiopyranne(4,51)oxazolidi-ne 321,4 1 -dione
La 6-fluoro-spiro [4H-2,3-dihydrobenzothiopyranne-15 (4,5’)-oxazolidine3-2’,4’-dione est préparée de la manière décrite dans l’exemple 4 à partir de 6-fluoro-4-hydroxy-4H- 2,3-dihydrobenzothiopyranne-4-carboximidate d’éthyle en un rendement de 41 %, mais le mélange est chauffé à 10Q°C pendant 48 heures ; le composé fond à 193-194,5°C après 20 recristallisation dans le toluène.
EXEMPLE 32 6,8-dichloro-spiro [4H-2,3-dihydrobenzopyranne(4,5*)oxazoli-ne 1-21 ,4 1 -dione
On fait refluer pendant 64 heures un mélange de 25 524 mg (2,00 mmoles) de 6,8-dichloro-4-hydroxy-4-carboxa- mide, 531 mg (4,5 mmoles) de carbonate d’éthyle, 396 mg (2,67 mmoles) de tertio-butylate de potassium (Aldrich) et , 1,80 ml de n-butanol. On désactive le mélange réactionnel j avec 100 ml d’acide sulfurique normal et 100 ml d’acétate r 30 d’éthyle. On lave la phase aqueuse avec encore 100 ml d’acétate d’éthyle et on extrait ensuite les phases organiques rassemblées, deux fois avec 50 ml de bicarbonate de sodium à 5 %. La phase basique est acidifiée à. l’acide chlorhydrique 6N et extraite deux fois avec 75 ml d’acétate 35 d’éthyle. Les deux dernières, phases organiques, rassemblées sont lavées, avec 50 ml de saumure, déshydratées, sur du sulfate de magnésium, filtrées et évaporées, sous vide en une substance solide pesant 33Q mg (rendement 57 %).
28
Par recristallisation de cette substance dans le toluène, on obtient la 6,8-dichloro-spiro[4H-2,3-dihydrobenzopyranne (4,5')-oxazolidine]-2',4'-dione fondant à 193-195°C.
EXEMPLE 33 5 6-chloro-8-méthyl-spiro |~4H-2,3-dihydrobenzopyranne (4,5*) — oxazolidine ]-21 /4 ' -dione
On prépare la 6-chloro-8-méthyl-spiro[4H-2,3—dihydro-benzopyranne(4,5')-oxazolidine]-2',4'-dione de la manière décrite selon l'exemple 32 à partir de 6-chloro-8-méthyΙ-ΙΟ 4-hydroxy-4H-2,3-dihydrobenzopyranne-4-carboxamide, en un rendement de 21,6 % } le composé fond à 185,5-187°C après recristallisation dans le toluène.
EXEMPLE 34 6-chloro-spiro[4H-2,3-dihydrobenzothiopyranne(4,5')-15 oxazolidine 7-21,4'-dione
La 6-chloro-spiro[4H-2,3-dihydrobenzothiopyranne (4,5')oxazolidine]—21,4'-dione est préparée de la manière décrite dans l'exemple 32 à partir de 6-chloro-4-hydroxy-4H-2,3-benzothiopyranne-4-carboxamide en un rendement de 38 %, mais 20 le mélange réactionnel est chauffé au reflux pendant 54 heures. Le composé fond â 213-216°C après recristallisation dans le toluène.
EXEMPLE 35 (-)-6-chloro-spiro[4H-2,3-dihydrohenzopyranne(4,5')oxazolidine] 25 -21,4'-dione
On dissout en chauffant 32,0 g (0,126 mole) de 6— chloro-spiro-[.4H-2,3-dihydrobenzopyranne (4,51) -oxazolidine] -2',4'-dione racémique et 37,1 g (0,126 mole) de cinchonidine ; dans 290 ml d'éthanol anhydre. Après refroidissement, on , 30 recueille par filtration 28,0 g (81 %) d'une substance solide qui est le produit d'addition de la (+) oxazolidine-dione et de la cinchonidine· On concentre le filtrat sous vide pour obtenir un résidu qu’on partage entre 50Q ml d'acétate d'éthyle et 400 ml d'acide chlorhydrique IN. On lave la phase 35 organique avec une quantité additionnelle de 400 ml d'acide chlorhydrique IN et 200 ml de saumure, on la déshydrate sur du sulfate de magnésium, on la filtre et on la concentre à un volume de 150 ml. On ajoute à cette solution organique 29 10,13 g (0,075 mole) de L-amphétamine liquide. Le précipité dense qui se forme ensuite est filtré, lavé à l'éther et séché sous vide en donnant 14,85 g (60 %) de produit d'addition de (-)-oxazolidine-dione et de L-5 amphétamine de rotation optique [α]0 égale à -36,29°; point de fusion 171-174°C. Ce produit d'addition(14,80 g) est partagé entre 300 ml d'acétate d'éthyle et 200 ml d'acide chlorhydrique 3N, La phase organique est lavée avec une quantité additionnelle de 200 ml d'acide chlorhydrique 10 3N et 100 ml de saumure puis elle est déshydratée sur du sulfate de magnésium, filtrée et évaporée sous vide en donnant 9,45 g d'une substance solide incolore (rendement 97,8 %) ; [a] ^t0H = -60,58° ; P,P. = 201-202,5°C, Par recristallisation dans- le toluène, on obtient 8,203 g de 15 (-)-6-chloro-spiro[ 4H-2,3-dihydrobenzopyranne—(4,5')-oxazoli- dine]-2',4'-dione fondant à 200-200,5°C ; La]^t0H = -61,59° .
EXEMPLE 36 Dédoublement de la 6-chloro-spiro [4H-2,3-dihydrobenzopyranne-(4,5 ') -oxazolidine] -2 '', 4 ' -dione 20 On dissout dans de l'éthanol chaud 1,00 g (3,95 mmoles) de 6-chloro-spiro [4H-2,3-dihydrobenzopyranne(4,5') oxazolidine]-2',4'-dione et 1,16 g (3,95 mmoles) de cinchonidine· Lorsque le produit d'addition a précipité, on le recueille et on le fait recristalliser dans de l'étha— 25 nol ; il fond à 206-207°C. On partage cette substance solide entre 50 ml d'acétate d'éthyle et autant d'acide chlorhydrique IN. On extrait la phase acide avec 50 ml * d'acétate d'éthyle. Les phases organiques rassemblées 3 sont lavées avec 50 ml de saumure, déshydratées sur du sulfate 30 de magnésium, filtrées et évaporées sous vide en donnant un résidu qui. est recristallisé dans, du toluène ; 288 mg (57 %) , P.F, = 193-197°C. Par recristallisation de ce composé dans le toluène, on obtient 20Q mg (40 S) de (+)-6-chloro-spiro-[_4H-2,3-dihydrobenzopyranne (4,5') -oxazolidine] -2 ' , 4 ' -dione 35 fondant à. 2C0-201,5°C ; [a] ^t0H = (+) 60,55°.
A partir de la première liqueur-mère éthanolique, on obtient en seconde récolte une petite quantité de 30 ft cristaux de l'isomère positif du produit d'addition, après repos pendant environ 18 heures, Après filtration, on partage cette liqueur-mère, entre 50 ml d'acide chlorhydrique IN et autant d'acétate, d'éthyle. L'oxazolidine-dione 5 obtenue de la manière indiquée ci-dessus est .recyclée deux fois dans le toluène en donnant 143 mg (29 %) de 6-chloro-spiro[4H-2,3-dihydrobenzopyranne (4,5')oxazolidinej-2',4'-dione fondant à. 199-200°C ; [a] pt0H = (-) 61,72° .
EXEMPLE 37 " 10 Dédoublement de la 6-chloro-spirof 4H-2,3-dihydrobenzopyranne- (4,5')-öxazolidlnel-2**4'-dione
On dissout 1,00 g (3,95 mmoles de 6-chloro-spiro-[4H-2,3-dihydrobenzopyranne(4,5')-oxazolidine]- 2',4'-dione et 264 mg (2,00 mmoles) de L-amphétamine dans de l'acétate 15 éthylique chaud. Les cristaux séchés et recueillis après refroidissement (419 mg, P.F. 165-168°C) sont recristallisés dans l'acétate d'éthyle ; on obtient 221 mg de composé fondant à 171-173°C ; [a]^t0H = (-)32,7°. Le clivage du produit d'addidion et l'isolement de la (-) 20 oxazolidine-dione sont effectués de la manière décrite dans l'exemple 33 ; on obtient 53 mg de composé fondant à 198—200°C ; [ce] ^t0H = (-)60,83° .
EXEMPLE 38
Des spiro-oxazolidine-diones préparées de la 25 manière décrite dans les exemples ci-dessus ont été testées en vue de déterminer leur aptitude à réduire ou à inhiber l'activité enzymatique de 1'aldose-rêductase, d'après la , méthode décrite dans le brevet des Etats-Unis d'Amérique „ n° 3 821 383 précité, et basée sur la méthode décrite par 30 Hayman et collaborateurs dans "Journal of Biological
Chemistry", '240, 877 (1965). Le substrat utilisé est l'al-dose-réductase partiellement purifiée extraite du cristallin de veau. Les résultats obtenus avec chaque composé à. une concentration de 10 M sont exprimés par le pourcentage 35 d'inhibition de l'activité enzymatique.
% , 31 N° d’exemple Pourcentage d’inhibition du composé à la concentration de 10*"6m --- ---1—-- 3 65 c 28 s 100/87 29 42 30 61 31 100 32 * 81/99 . 10 33 ; 34 70/100 35 96 (Une barre oblique placée entre deux valeurs correspond 15 à des tests effectués en doublé).
EXEMPLE 39
Des spiro-oxazolidine-diones préparées de la manière décrite dans les exemples ci-dessus ont été testées en vue de déterminer leur aptitude à réduire ou à. inhiber 20 l'accumulation de sorbitol dans le nerf sciatique de rats traités à la streptozotocine (c’est-à-dire diabétiques) en suivant essentiellement la méthode décrite dans le brevet des Etats-Unis d'Amérique n° 3 821 383 précité.
Dans, cette étude, la quantité de sorbitol accumulée dans 25 les nerfs sciatiques a été mesurée 27 heures après le déclenchement du diabète. Les composés ont été administrés * par voie orale aux doses indiquées, 4, 8 et 24 heures après * l'administration de streptozotocine. Les résultats obtenus de cette manière sont reproduits ci-dessous et exprimés 30 par le pourcentage d’inhibition offert par le composé d'essai comparativement au cas où aucun composé n'a été administré (c'est-à-dire l'animal non traité dont les taux de sorbitol s'élèvent normalement d’une valeur d'environ 50-100 mM/g de tissu à une valeur pouvant atteindre 35 400 mM/g de tissu dans la période d’essai de 27 heures),
Dans cet essai, des valeurs inférieures à 20 n'ont pas toujours une signification expérimentale et statistique.
« 32 N° d'exemple Pourcentage d"inhibition du composé à la dose Indiquée en mg/kg 1,5 5 15 3 28 5 28 8 29 35 32 44 33 33 34 14 10 35 41 67 88 t f « Ψ
Claims (6)
- 33 " 1. Un. composé de formule : o R _n/ JL JL (CH 2) ^ r3 (ou un sel acceptable du point de vue pharmaceutique de ce composé) , formule dans laquelle : 5. est un atome d'oxygène ou de soufre ; n est égal à 1 ou
- 2; R est un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle ayant 1 à. 4 atomes de carbone, benzyle ou benzyle monosubstituê dont le substituant est choisi entre les radicaux chloro, bromo, fluoro, hydroxy, alkyle en C^-C^ et alkoxy en C^-C^; 10 et R^, et R3 représentent chacun un atome d'hydrogène . ou un radical chloro, bromo, fluoro, alkyle en C^-C^, phënyle ou phényle monosubstituê dont le substituant est un radical chloro, bromo, fluoro, hydroxy, alkyle en C^C.^ ou alkoxy en C1~C3. *15 2, La 6-chloro-spiro[4H-2,3-dihydrobenzopyranne - (4,5*)-oxazolidine]—2’,4'-dione, la 6-fluoro-spiro[4H-2,3- dihydrobenzopyranne(4,5')-oxazolidine]—2',4'-dione, la 6-bromo-spiro[4H-2,3-dihydrobenzopyranne(4,5')oxazolidine]-2',4'-dione, la spiro[ 4K-2,3-dihydrobenzopyranne(4,5')- 20 oxazolidine]2',4'-dione, la 6-chloro-8-méthyl-spiroL4K- 2,3-dihydrobenzopyranne(4,5')-oxazolidine]21,4’-dione, la 6,8-dichloro-spiro[4H-2,3-dihydrobenzopyranne(4, 5 ' ) -oxazolidine]2',4'-dione, la (-)-6-chloro-spiro[4H-2,3- 4 34 . dihydrobenzopyranne(4,5')-oxazolidine]21,41-dione, la spiro[4H-2,3-dihydrobenzothiopyranne- (4,5 ')-oxazolidinej * 2',4'-dione, la β-fluoro—spiro—[4FI-2,3-dihydrobenzopyranne (4,5')-oxazolidine]-2',4'-dione ou la 6-chloro-spiro[4H- 5 2,3-dihydrobenzopyranne-(4,5')-oxazolidine]-2',4'-dione suivant la revendication 1.
- 3, Composition pharmaceutique, caractérisée en ce qu'elle comprend un support ou véhicule acceptable du point de vue pharmaceutique et un composé suivant la 10 revendication 1 en quantité efficace pour le traitement * de complications associées au diabète.
- ? 4. Composé caractérisé en ce qu'il répond à. la formule : O ^_N 0 \ R1 \Χ^0Ρ'4 JL (CH_> R 2 n R3 dans laquelle X est un atome d’oxygène ou de soufre ; 15. est égal à 1 ou 2 ; R , R2 et R3 représentent chacun un atome d'hydrogêne ou un radical chloro, bromo, fluoro, * alkyle ayant 1 à 3 atomes de carbone, phênyle ou phényle ; monosubstitué dont le substituant est un radical chloro, » bromo, fluoro, hydroxyle, alkyle ayant 1 à 3 atomes, de 20 carbone ou alkoxy ayant 1 à. 3 atomes de carbone et R^ est un groupe alkyle ayant 1 à. 4 atomes de carbone, benzyle ou benzyle monosubstitué, dont le substituant est un radical chloro, bromo, fluoro, hydroxy, alkyle ayant 1 à 3 atomes, de carbone ou alkoxy ayant 1 à. 3 atomes. 25 de carbone.
- 5. Composé caractérisé en ce qu'il répond à. la formule : « 35 Η Ν Ri ^ 0Κ4 „ X {CH0 ) R3 : dans laquelle X est un atome d*oxygène ou de soufre ; Γ n est égal à 1 ou 2 ; R^, R2 et R3 représentent chacun un atome d'hydrogène ou un radical chloro, bromo, fluoro, alkyle ayant 1 à 3 atomes de carbone, phënyle ou phënyle 5 monosubstitué dont le substituant est un radical chloro, bromo, fluoro, hydroxyle, alkyle ayant 1 à. 3 atomes de carbone ou alkoxy ayant 1 à 3 atomes de carbone et R4 est un groupe alkyle ayant 1 à. 4 atomes de carbone, benzyle ou benzyle monosubstitué, dont le substituant est un ra-10 dical chloro, bromo, fluoro, hydroxy, alkyle ayant 1 à 3 atomes de carbone ou alkoxy ayant 1 à 3 atomes de carbone.
- 6. Composé caractérisé en ce qu'il répond à la formule : O H° J I R'l NH2 | ^ΛΛ/^’η R'3 dans laquelle X est un atome d'oxygène ou de soufre ; n 15 est égal à 1 ou 2 et R'R'3 et R'3 représentent chacun un atome d'hydrogène ou un radical chloro ou alkyle ayant 1 à. 3 atomes de carbone. Λ
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