BE819151A - Acetones substituees tricycliques - Google Patents

Acetones substituees tricycliques

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BE819151A BE147872A BE147872A BE819151A BE 819151 A BE819151 A BE 819151A BE 147872 A BE147872 A BE 147872A BE 147872 A BE147872 A BE 147872A BE 819151 A BE819151 A BE 819151A
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Description


   <EMI ID=1.1> 

  
L'invention a pour objet des acétones substitués tricycliques selon la formule :

  

 <EMI ID=2.1> 
 

  
ainsi que leurs sels acceptables en pharmacie, étant

  
 <EMI ID=3.1> 

  
soit un atome d'halogène, soit encore un groupement

  
 <EMI ID=4.1> 

  
 <EMI ID=5.1> 

  
groupement alcoyle comportant de 1 à 4 atomes de carbone, soit un groupement alcênyle ayant de 2 à  atomes de carbone, soit encore un groupement alcynyle

  
 <EMI ID=6.1> 

  
groupement -B 1 -R3 où B est un groupement alcyl&#65533;ne ayant de 1 à 4 atomes de carbone, tandis que R est un groupement alcyle ou un groupement alcool-carbonyle dans lequel la partie alcoolée comporte de 1 à 4 atomes

  
de carbone, ou un groupement alcoolé comportant de 1

  
à 4 atomes de carbone ou bien encore un groupement dialcoyl-aminé dans lequel chaque fraction alcoyle

  
 <EMI ID=7.1> 

  

 <EMI ID=8.1> 


  
Dans la définition qui précède, le groupement

  
 <EMI ID=9.1> 

  
groupement alcynylé peut être à base d'éthynyle , de 2-propynyle ou de 2-butynyle; le groupement alcoolé

  
ou la fraction alcoolée d'un- autre groupement peut être

  
 <EMI ID=10.1> 

  
groupement alcynélique peut être à base de méthylène d'éthylène , de triméthylène, de propylène ou de têtraméthylène; enfin l'atome d'halogène peut être du 

  
du Clou du Br. 

  
 <EMI ID=11.1> 

  
L'ensemble annulaire 

  

 <EMI ID=12.1> 


  
de la formule (I) ci-dessus ainsi que des formules analogues ultérieures représente l'une des structures cycliques (1) à (4) ci-dessous :

  

 <EMI ID=13.1> 


  
Les composés selon la formule (I) peuvent être produits par exemple à l'aide des procédés (a) et (b) ci-dessous.

  
a) en désacylant après hydrolyse un composé de formule :

  

 <EMI ID=14.1> 


  
dans lequel "W" est un groupement fonctionnel hydrolysable pour obtenir le groupement acyle,(par exemple

  
alcool-carbonylé, cyané, carbamoylé ou

  

 <EMI ID=15.1> 


  
les

  
autres symboles étant définis comme ci-dessus, tandis Que R représente le groupement -B"-R dans lequel R peut être en outre un groupement alcool-carbonylé où la

  
 <EMI ID=16.1> 

  
Dans le cas où , à l'intérieur de la formule

  
 <EMI ID=17.1> 

  
groupement alcool-carboxylé, et/ou R représente un

  
 <EMI ID=18.1> 

  
nylé, chacun de ces groupements alcool-carbonylés est simultanément hydrolysé pour former un groupement acyle.

  
La réaction est effectuée selon une méthode classique; par exemple, le composé initial selon

  
la formule (II) est hydrolysé en milieu alcalin

  
avec de la soude, de la potasse, du carbonate de

  
sodium ou de potassium, et l'acide acylique ainsi obtenu est désacylé en milieu neutre ou acide; ou bien  de préférence,le composé initial est hydrolysé et désacylé en même temps, en milieu acide, avec l'acide chlorhydrique, sulfurique, phosphorique ou bromhydrique. La réaction se déroule ordinairement entre 10 et 200[deg.]C en un temps allant de 3 à 60 heures, au besoin dans un solvant inerte tel que l'eau, l'acide acétique, le méthanol, l'éthanol, le bioxane, l'acétone ou un mélange de ces substances, b) en faisant réagir un composé de formule
 <EMI ID=19.1> 
 dont chaque symbole est défini comme indiqué ci-dessus sur un composé de formule :
 <EMI ID=20.1> 
 t

  
 <EMI ID=21.1> 

  
 <EMI ID=22.1> 

  
bien un alcoyl-sulfonyloxy ou arvlsulfonyloxy ou encore p-tolylsulfonyloxy) .

  
La réaction se déroule habituellement dans unsolvant, (par exemple méthanol, éthanol, alcool

  
 <EMI ID=23.1> 

  
ammoniaque, eau, ou un mélange desdites subtances,

  
en besoin en présence d'un agent de condensation (par

  
 <EMI ID=24.1> 

  

 <EMI ID=25.1> 


  
 <EMI ID=26.1> 

  
Les préparations pharmaceutiques peuvent
 <EMI ID=27.1> 
 se présenter sous n'importe quelle forme classique:
comprimés., capsulas, granules, poudrer injectables 

  
 <EMI ID=28.1> 

  
 <EMI ID=29.1> 

  
de ses sels acceptables en pharmacie va, pour un adulte de 300 à 600 mg par voie orale, en une ou plusieurs prises, mais elle peut varier en fonction

  
de l'âge, du poids du sujet et/ou de la gravité de l'affection traitée, ainsi qu'en fonction de la réaction au médicament.

  
Les exemples ci-dessous sont destinés à

  
 <EMI ID=30.1> 

  
aucun caractère limitatif.

  
EXEMPLE 1

  

 <EMI ID=31.1> 


  
EXEMPLE 2

  
 <EMI ID=32.1> 

  
 <EMI ID=33.1>   <EMI ID=34.1> 

  
 <EMI ID=35.1> 

  
issude cette réaction est concentré, on ajoute au résultat du chloroforme et de l'eau et on agite le mélange. La couche de chloroforme est décantée, desséchée sur

  
du sulfate de magnésium anhydre, puis concentrée. Le résidu huileux est traité par chromatographie en colonne au-dessus d'un gel de silice, (100g) avec un mélange

  
de chloroforme et d'acétate d'éthyle (10 à 1 ) comme éluant, pour donner 2,Og de

  
 <EMI ID=36.1> 

  
2-pentanone sous la forme d'une huile transparente

  
 <EMI ID=37.1> 

  
absolu en chauffant jusqu'à une température allant de
50 à 60[deg.]C. La solution obtenue est refroidie p&#65533;r L'eau,

  
 <EMI ID=38.1> 

  
 <EMI ID=39.1> 

  
mélange après réaction est concentrée, on ajoute au résultat du chloroforme et de l'eau et l'on secoue le mélange. La couche de chloroforme est décantée, puis extraite à l'aide d'acide chlorhydrique dilué, la subs-

  
 <EMI ID=40.1> 

  
retirée avec le chloroforme. L'extrait chloroformé est lavé à l'eau, séché sur du sulfate de magnésium anhydre et concentré pour donner 3g de

  
 <EMI ID=41.1> 

  
2-pentanone, sous la forme d'une huile transparente marron clair . Ce produit est traité à l'acide maléique

  
 <EMI ID=42.1>  

  

 <EMI ID=43.1> 


  
 <EMI ID=44.1> 

  
on fait chauffer le -'lange au reflux en agitant pendant 5 heures. %près la réaction, le mélange est refroidi

  
 <EMI ID=45.1> 

  
 <EMI ID=46.1> 

  
est desséché sur du sulfate de sodium anhydre et concentré ensuite. Le résidu, huileux, est solidifié en le laissant reposer. Le solide ainsi formé est recristallisé

  
 <EMI ID=47.1> 

  
 <EMI ID=48.1> 

  
j EXEMPLE 6 

  
 <EMI ID=49.1>   <EMI ID=50.1> 

  
 <EMI ID=51.1> 

  
 <EMI ID=52.1> 

  
 <EMI ID=53.1> 

  
du est dissous dans de l*e*u. La solution ainsi obtenue est alcalinise* avec du carbonate de potassium, puis la couche d'huile qui se forme est extraite avec du benzène. L'extrait obtenu est desséché et concentre,

  
 <EMI ID=54.1> 

  
de n-hexane et de benzène pour donner 7,Sg de

  
 <EMI ID=55.1> 

  
correspondant, recristallise à partir de l'acétone

  
 <EMI ID=56.1> 

  
Grâce à la méthode présentée dans les exemples ci-dessus, mais en substituant des quantités équivalentes de substance initiale appropriée, on produit également les composés suivants :

  
 <EMI ID=57.1> 

  
méthyl-2-butanone qui fond entre 92 et 93,5[deg.]C. 

  
 <EMI ID=58.1> 

  
d'éthyle qui fond entre 104 et 105[deg.]C

  
Essai Pharmacologique

  
Les composés selon l'invention présentent des effets anti-inflammatoires et analgésiques mis en évidence, par exemple, par les essais suivants : 

  
 <EMI ID=59.1> 

  
1) Méthode de l'oedème du carragheen

  
Selon la méthode de WINTER et autres (paru dans Proceedings of the Society for Expérimental Riology and Médecine n[deg.]111
(1962) page 544), on aadministré par voie orale à un groupe de cinq rats mâles de lignée Donryu, dont chacun pesait environ 130g, une solution expérimentale contenant

  
 <EMI ID=60.1> 

  
a injecté par voie sous cutanée, 0,05 ml d'une solution

  
de carragheenine dans l'extrémité de la patte postérieure cette substance constituant l'agent phlogogène. Deux heures après l'administration du phlogogène,le volume de la patte a été mesuré afin d'obtenir le pourcentage d'augmentation par rapport à l'état antérieur à l'administration. Le rapport de l'augmentation de volume entre un groupe témoin et un groupe d'essai a été calculé et considéré comme un pourcentage d'inhibition. 

  
 <EMI ID=61.1> 

  
II) Méthode de l'étythëme des rayons ultra-violets

  
On a fixé à l'abdomen de cochons d'Inde pesant de 250 à

  
 <EMI ID=62.1> 

  
de diamètre après avoir rasé les poils, puis on a irradié ces plaques pendant 150 s à l'aide d'une lampe à vapeur de mercure de 300 W placée à 15 cm. Après deux heures, on a marqué le degré de formation d'érythèmes selon la méthode de WINTER et autres (Archives Internationales de Pharmacolodynamique, n[deg.] 116(1958), page 261), et on

  
a calculé le taux d'efficacité en se basant sur le critère selon lequel on considère comme significative une limitation à 1,5 des marques. La solution objet del'essai a été administrée par voie orale; moitié une heure avant l'essai, moitié une heure après celui-ci.

  
III) Action analgésique

  
Selon la méthode de HENDERSHOT et autres (Journal de Pharmacologie Expérimentale et de Thérapeutique n[deg.]125
(1957), page 237, on a administré par voie orale à un groupe de six souris mâles de lignéedd, pesant chacune environ20g , une solution expérimentale d'un composé selon l'invention, puis Une heure plus tard, on a injecté aux animaux, par voie intrapéritonéale, 0,2 ml par 20g de poids corporel d'une solution de o-phényl-p-benzoquinone à 0,02%. La fréquence des symptômes d'étirement ainsi provoqués a été mesurée pendant 30 mn et comparée à celle d'un groupe témoin et l'effet du produit testé a été calculé sous la forme d'un pourcentage d'inhibition.

  
Résultats Méthode de l'oedème de la carragheenine
 <EMI ID=63.1> 
 
 <EMI ID=64.1> 
 <EMI ID=65.1> 
 <EMI ID=66.1> 
 Composés ayant servi aux essais :

  
 <EMI ID=67.1>  

EXEMPLES DE FORMULATION

  
Lorsque l'un des composes selon l'invention est administré

  
à des fins pharmaceutiques, la formulation du produit peut être réalisée sous la forme des exemples ci-après :
- on. prépare 100 mg de comprimés selon la composition suivant
 <EMI ID=68.1> 
- on prépare 100 mg de capsules selon lacomposition

  

 <EMI ID=69.1> 


  
Les substances initiales

  
Les substances initiales de la production peuvent être obtenues par exemple à l'aide des méthodes suivantes :

  

 <EMI ID=70.1> 
 

  
où liai représente un atome d'halogène.

  
Exemple spécifique de la préparation de la substance "VI"

  
On ajoute goutte à goutte une solution de 7,8g de cy nure de potassium dans 20 ml d'eau à un mélange constitué

  
 <EMI ID=71.1> 

  
et par 200 ml de formaldéhyde diméthyle, puis on laisse reposer tout le mélange pendant 2 heures entre 55 et 60[deg.]C. Après réaction, le mélange est versé dans-une grande quantité d'eauet le précipité cristallisé est extrait par filtrage lavé à l'eau et recristallisé à partir du dioxane aqueux pour donner 20g d'acétonitrile de SH-(1)-benzopyr ano-
(2,3-b)pyridine-7-yl, qui fond entre 166 et 167[deg.]C.

  
Exemple spécifique de la préparation de la subtance"IIa"

  
On prépare une suspension de 33g d'acétonitrile de 5H(1) benzopyrano-(2,3-b)pyridine-7-yl dans 75 ml d'acétate d'éthyle et l'on ajoute à cette suspension une solution de

  
 <EMI ID=72.1> 

  
tion est acidifiée par l'acide acétique. La substance gélatineuse qui en résulte est cristallisée par réchauffage, puis les cristaux sont recristallisés à partir du formaldéhyde

  
 <EMI ID=73.1> 

  
solution , en agitant 1,6g d'iodure de méthyle, et ce

  
mélange est agité à la température ambiante pendant 1,5heures. Le mélange qui a réagi est alors concentré et l'on ajoute

  
de l'eau au résidu huileux. On extrait le précipité cristallin par filtrage et on le fait recristalliser partir de

  
 <EMI ID=74.1>  b)pyridine-7-ylj-3-cyano-2-butanone sous la forme d'aiguilles blanches fondant entre 163,5[deg.] et 164,5[deg.]C. Exemple spécifique de préparation de la substance "IIIa"

  
On ajoute par petites doses et en agitant à 75 ni

  
 <EMI ID=75.1> 

  
de 33g de 5H-(1)benzopyrano-(2,3-b)pyridine-7-yl-acêtonitrile et de 75 ml d'acétate d'éthyle, tout enmaintenant la température au-dessous de 20[deg.]C à l'aide de glace. On

  
ajoute au mélange , en une seule fois, 225 ml d'eau et

  
on agite tout le mélange au reflux pendant 5 heures. Le mélange résultant est refroidi par la glace et fortement alcalinisé en ajoutant de la soude à 30&#65533; et en agitant.

  
Le précipité cristallin est extrait à l'aide de chloroforme puis lavé à l'eau et desséché sur du sulfate de sodium anhydre. Le chloroforme est éliminé par distillation et le résidu est recristallisé à partir de l'alcool isopropylique

  
 <EMI ID=76.1> 

  
yl-acêtone sous la forme d'aiguilles blanches fondant entre

  
 <EMI ID=77.1> 

  
Les substances désignées par "V" sont des composés connus, qui peuvent être produits, par exemple , par les méthodes suivantes :

  

 <EMI ID=78.1> 
 

  
 <EMI ID=79.1>

Claims (1)

  1. REVENDICATIONS <EMI ID=80.1>
    <EMI ID=81.1>
    <EMI ID=82.1>
    atone d'hydrogène, soit un atome d'halogène, soit
    un groupement alcoyle comportant de 1 à 4 atomes
    de carbone, tandis que R représente soit un atome d'hydrogène, soit un groupement alcoylé comportant
    de 1 à 4 atomes de carbone, soit un groupement alcénylé comportant de 2 à 4 atomes de carbone, soit encore
    un groupement alcynulé comportant de 2 à 4 atomes de
    carbone, soit enfin un groupement de la forme -B -R
    <EMI ID=83.1>
    <EMI ID=84.1>
    alcoolê ayant de 1 à 4 atomes de carbone ou encore un groupement di-alcool-aminé dont chaque fraction alcoyle
    <EMI ID=85.1>
    un radical alcoylé comportant de 1 à 4 atomes de carbone
    <EMI ID=86.1>
    lène de 2 à 4 atomes de carbone et R4 est soit un radical acyle, soit un groupement di-alcool-aminé dont
    chaque partie alcoylée comporte de 1 à 4 atomes de
    carbone, que A représente un radical de méthylène ou
    de carbonyle, que Y représente soit un atome d'oxygène
    soit un atome de soufre, soit encore un groupement
    alcool-iminé dont la partie alcoolée comporte de 1 à
    4 atomes de carbone et qu'enfin l'anneau noté "P" est
    un groupement cyclique de pyridine, ainsi que tout sel
    dudit corps composé acceptable en pharmacie. 2. Composé selon la formule :
    <EMI ID=87.1>
    dans lequel X <1> et X<2> représentent chacun soit un atome d'hydrogène, .oit un atome d'halogène, soit encore un groupement alcoyle ayant de 1 à 4 atomes
    <EMI ID=88.1>
    d'hydrogène , soit un groupement alcoyle avant de 1 à 4 atomes de carbone et qu'enfin R<2> représente un groupement alcoyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone, ainsi que tout sel dudit corps acceptable an pharmacie.
    3. Compose selon la revendication 1,ayant la forme de
    <EMI ID=89.1>
    2-butanone
    <EMI ID=90.1> <EMI ID=91.1>
    pentanone
    15.Composé selon la revendication 1, ayant la forme de
    <EMI ID=92.1>
    one
    16.Composé selon la revendication 1 ayant la forme de
    <EMI ID=93.1>
    pentanone
    18.Composé selon la revendication 1, ayant la forme de
    <EMI ID=94.1>
    2-pentanone
    <EMI ID=95.1>
    butanone
    20.Composé sélon la revendication 1, ayant la forme de
    <EMI ID=96.1>
    valérique
    21. Compose selon la revendication l,ayant la forme de
    <EMI ID=97.1>
    oxovalérique
    22.Composé selon la revendication 1, ayant la forme de
    <EMI ID=98.1>
    hexanoïque
    23.Composé selon la revendication 1, ayant la forme de
    <EMI ID=99.1>
    d'éthyle
    24.Procédé pour la production d'un composé selon la formule
    <EMI ID=100.1>
    chacun soit un atome d'hydrogène, soit un atome d'halogène soit un groupement alcoyle comportant de 1 à 4 atomes de .
    <EMI ID=101.1>
    gène, soit un groupement alcoylé comportant de 1 à 4 atomes de carbone, soit un groupement alcénylé comportant de 2 à 4 atomes de carbone, soitencore un groupement alcynylé comportant de 2 à 4 atomes de carbone, soit enfin un groupement de la forme -B -R où B est un groupement alcyléné comportant de 1 à 4 atomes de carbone et R<3> peut être un radical acyle, un groupement alcoolcarbonylé dont la partie alcoolée comporter-de 1 à 4 atomes de carbone, un groupement alcoolé ayant de 1 à 4
    <EMI ID=102.1>
    dont chaque fraction alcoyle comporte de là 4 atomes
    de cabone, et que R représente un radical alcoylé comportant de 1 à 4 atomes de carbone ou bien un groupement -B -R4 où R<2> est un radical alcylène ayant de
    <EMI ID=103.1>
    soit un groupement di-alcool-aminé dont chaque partie alcoylée comporte de 1 à 4 atomes de carbone, que A représente un radical de méthylène ou de carbonyle , que Y représente un atome d'oxygène, soit un atome de soufre,
    <EMI ID=104.1>
    <EMI ID=105.1>
    noté "P" est un groupement cyclique de pyridine, ledit procédé étant caractérisé par les opérations suivantes :
    a) désacylation après hydrolyse d'un composé de formule :
    <EMI ID=106.1>
    dans laquelle W représente un groupement fonctionnel transformable en un groupement acyle par hydrolyse les autres symboles, étant définis comme ci-dessus
    <EMI ID=107.1> <EMI ID=108.1>
    lequel la partie alcoolée comporte de 1 à 4 atomes de carbone
    b) réaction d'un composé de formule <EMI ID=109.1> <EMI ID=110.1> dans lequel R est défini comme ci-dessus, à l'exception
    du fait qu'il ne représente jamais un atome d'hydrogène, tandis que Z représente un atome ou un groupement intervenar dans une réaction.
    25. Composition pharmaceutique comprenant le corps composé selor.
    la revendication 1, en combinaison avec un support inerte acceptable en pharmacie , ledit corps composé y étant présent en une quantité thérapeutiquement efficace.
    <EMI ID=111.1>
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