Procédé de production des dérivés de l'acide
<EMI ID=1.1>
<EMI ID=2.1>
ticulièrement un procédé de production d'un dérivé de l'acide hydroxyméthyl-20-prostadiènoique représenté par la formule I.
<EMI ID=3.1>
OH 0
<EMI ID=4.1>
dans laquelle A représente -CH- ou -C- et R et R qui peuvent être identiques ou différents représentent chacun un atome d'hydrogène ou un groupe alcoyle inférieur
<EMI ID=5.1>
ci, qui comprend l'élimination des groupes protecteurs du dérivé de l'acide prostadiènolque à groupe hydroxyle protégé représenté par la formule
<EMI ID=6.1>
dans laquelle A, R <1> et R2 ont la même signification que dans la
34 5
formule I et R , R et R , qui peuvent être identiques ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène ou un groupe pro-
3 4 tecteur pour le groupe hydroxyle, l'un au moins desdits R , R
<EMI ID=7.1>
Dans la formule I, le groupe alcoyle inférieur de R <1> et R2 est un groupe alcoyle à chaîne droite ou ramifiée ayant de 1 à 4 atomes de carbone et des exemples pratiques du groupe alcoyle sont un groupe méthyle, un groupe éthyle, un groupe propyle, un groupe isopropyle, un groupe butyle, un groupe isobutyle, etc. La liaison en pointillé sur le noyau de cyclopentane signifie une configuration stérique a,c'est-à-dire que le substituant est positionné en <EMI ID=8.1>
le substituant est positionné au-dessus du plan de noyau du cyclopentane. De plus la liaison par ligne ondulée sur la chaîne latérale représente une configuration stérique S, une configuration stérique R et un mélange de celles-ci.
Dans le groupe des homologues préférentiels de la présente
<EMI ID=9.1>
groupe alcoyle inférieur, R2 est un atome d'hydrogène et A repré-
OH 0
<EMI ID=10.1>
<EMI ID=11.1>
Les prostaglandines naturelles connues conventionnellement sont des acides gras non saturés ayant 20 atomes de carbone qui présentent différentes activités physiologiques. Parmi les pros-
<EMI ID=12.1>
formule
<EMI ID=13.1>
<EMI ID=14.1>
<EMI ID=15.1>
dans lesquelles la position 15 est dans la configuration stérique S, sont bien connues comme dérivés de l'acide prostadiènolque ayant diverses activités physiologiques. A savoir, la prostaglandine E2
<EMI ID=16.1>
lisses de l'utérus, de l'intestin grêle, etc., un effet hypotensif et un effet hypertensif, ainsi que des effets physiologiques tels qu'un effet antilipolytique, un effet d'inhibition de la sécrétion de l'acide gastrique, un effet sur le système nerveux central, un <EMI ID=17.1>
un effet empêchant la formation de thrombus, un effet sur la prolifération de l'épiderne, un effet stimulant sur la formation des tissus cornés, etc. et de ce fait elles sont utiles pour étudier, empêcher et combattre différentes maladies ou états physiologiques indésirables chez l'homme et l'animal. Par exemple, on considère qu'elles peuvent être utiles comme agents pour empêcher
l'hémorragie utérine atonique,comme agents pour accélérer l'accouchement, comme agents de contrôle de l'ovulation, comme agents
diurétiques hypotensifs, comme agents pour le traitement de la thrombose, comme agents broncho-dilatateurs, comme agents antiulcéreux, comme agents contre l'artériosclérose, etc.
En conséquence, il est désirable de disposer de dérivés de la prostaglandine ayant des activités physiologiques supérieures à celles des prostaglandines naturelles ou de dérivés de la prostaglandine ayant des activités physiologiques similaires à celles des prostaglandines naturelles mais ayant une sélectivité améliorée dans leurs activités. La sélectivité améliorée dans les activités réduira les effets latéraux indésirables fréquemment observés dans les cas d'administration des prostaglandines naturelles.
Le nouveau composé de la présente invention, c'est-à-dire
<EMI ID=18.1>
<EMI ID=19.1>
<EMI ID=20.1>
désire, l'atome d'hydrogène en position 15 et/ou en position 16 est substitué par un groupe alcoyle inférieur qui satisfait très nettement aux conditions ci-dessus. A savoir, le composé de la présente invention a des activités physiologiques supérieures à
<EMI ID=21.1>
présente invention présente des activités physiologiques ayant une sélectivité plus élevée que celles des prostaglandines E2 ou
F2a.
Comme mentionné ci-dessus, le composé de la présente invention est obtenu à partir d'un dérivé de l'acide prostadiènoique avec un groupe hydroxyle protégé représenté par la formule 2 et tout groupe qui ne provoque pas de modification sur les autres <EMI ID=22.1>
34 5
<EMI ID=23.1>
est préférable que le groupe protecteur puisse être éliminé sous une condition douce. Des exemples de tels groupes protecteurs sont les groupes hétérocycliques tels que le groupe tétrahydropyranyl2, le groupe tétrahydrothiopyranyl-2, etc. , le groupe tréméthylsilyle; les groupes acyles tels que le groupe acétyle, le groupe propionyle, le groupe benzoyle, le groupe p-phénylbenzoyle, le groupe trifluoroacétyle, etc., les groupes hydrocarbures tels que le groupe tert-butyle, le groupe trityle, etc. et les esters . d'acides carboniques tels que le groupe benzyloxycarbonyle, le groupe éthoxycarbonyle, etc.
En ce qui concerne la pratique d'élimination du groupe protecteur pour le groupe hydroxyle, les conditions convenables sont choisies en fonction de la nature du groupe protecteur.
A savoir, lorsque le groupe protecteur pour le groupe hydroxyle est un groupe hétérocyclique tel que le groupe tétrahydropyranyl-2, un groupe tert-butyle ou un groupe trityle, l'élimination du groupe protecteur peut être effectuée par traitement avec un acide. Les acides qui conviennent pour être utilisés dans le traitement sont les acides organiques tels que l'acide formique, l'acide acétique, l'acide propionique et l'acide oxalique et les acides minéraux tels que l'acide chlorhydrique et l'acide sulfurique. Le traitement par l'acide est effectué dans un solvant réactionnel tel que l'eau, le méthanol, l'éthanol, le tétrahydrofurane, le dioxane ou un mélange de ceux-ci. Il n'y a pas de limitation en ce qui concerne la température de la réaction mais la réaction est habituellement effectuée à la température ambiante ou sous chauffage.
Lorsque le groupe protecteur pour le groupe hydroxyle est un groupe acyle, tel qu'un groupe acétyle, un groupe propionyle, un groupe benzoyle, un groupe p-phénylbenzoyle et un groupe trifluoroacétyle, un acide ou une base peut être utilisé pour l'élimination du groupe protecteur mais il est préférable d'utiliser une base. Des exemples préférentiels de l'acide sont des acides minéraux tels que l'acide chlorhydrique et l'acide sulfurique et des exemples préférentiels de la base sont l'hydroxyde de sodium, l'hydroxyde de potassium, le carbonate de sodium et le carbonate <EMI ID=24.1>
le dioxane et un mélange de ceux-ci.
De même, lorsque le groupe protecteur pour le groupe hydroxyle est un groupe triméthylsilyle, l'élimination du groupe protecteur est effectuée en mettant en contact le composé avec de l'eau. L'eau utilisée peut contenir un acide ou une base. De même, éventuellement, un solvant organique contenant de l'eau tel que du tétrahydrofurane aqueux, du dioxane aqueux , du méthanol aqueux et de l'éthanol aqueux peut être utilisé à la place de l'eau.
De plus, lorsque le groupe protecteur pour le groupe hydroxyle est un résidu d'ester d'acide carbonique tel qu'un groupe benzyloxycarbonyle, l'élimination du groupe protecteur
est effectuée en traitant avec de l'acide bromhydrique dans l'acide acétique ou en soumettant le composé à une réduction catalytique.
De plus, dans le cas de la production du composé de la présente invention, le matériau de départ de la formule II dans le-
quel A est
<EMI ID=25.1>
est préparé en oxydant le composé de formule II
dans lequel A est
<EMI ID=26.1>
et le produit d'oxydation (A est
<EMI ID=27.1>
) peut
être utilisé dans la réaction ultérieure en l'état, sans être isolé.
Après achèvement de la réaction, le produit recherché est isolé et purifié de la manière usuelle. Par exemple, il convient d'isoler ou de purifier le composé de formule I recherché par une extraction avec un solvant organique ou par chromatographie sur colonne.
De plus, les matériaux de départ de la formule II utilisés pour la production du composé de la présente invention sont des composés nouveaux et de ce fait un exemple du procédé de production du matériau de départ à partir des composés connus sera illustré dans l'exemple cité à titre de référence.
Des exemples pratiques du composé de la présente invention sont les suivants :
<EMI ID=28.1> <EMI ID=29.1>
composé de l'invention, on peut citer les sels d'un métal alcalin ou d'un métal alcalino-terreux tels que de sodium, de potassium,
de calcium, etc.; les sels d'ammonium; les sels d'amines organiques
<EMI ID=30.1>
les sels de pipéridine et les sels de monoêthanolamine.
Le nouveau composé de la présente invention peut être utilisé pour préparer différents médicaments contenant le composé ou le sel de celui-ci et qui peuvent être administrés par voie intraveineuse, par voie orale ou localement (y compris sous forme d'aérosols) dans le vagin ou le nez. Considérant les usages connus des prostaglandines naturelles, l'usage le plus important du dérivé de l'acide hydroxyméthyl-20-prostadiênoïque de la présente invention serait son activité comme bronchodilatateur. La forme d'administration préférentielle dans ce but est la solution éthanolique aqueuse et une telle solution est utilisée sous
<EMI ID=31.1>
en utilisant un hydrocarbure fluoré comme propulseur.
<EMI ID=32.1>
posé de la présente invention et avec- celles de la prostaglandine naturelle.
Procédure expérimentale a) Effet hypotensif :
La pression sanguine de l'artère fémorale après administration intraveineuse a été mesurée avec un transducteur de pression
(Nihon Kohden MP-4T) sur un chien anesthésié au pentobarbital de sodium.
b) Effet de stimulation du muscle mou :
L'effet de stimulation du muscle mou a été évalué, sur un iléon de cochon d'inde isolé, avec l'appareil de Magnus.
c) Effet bronchodilatateur :
L'effet bronchodilatateur après administration d'aérosols a été évalué par l'inhibition de la bronchoconstriction induite par
un aérosol d'histamine sur un cochon d'inde conscient.
d) Effet d'inhibition sur la secrétion de l'acide gastrique:
Par la technique de perfusion de gasterine au rat (voir M.N. Ghosh et H. 0. Schild, "Brit. J. Pharmacol." , 13, 54 (1958) et Yutaka Matso, "Igaku no Ayumi (Progrès en médecine)" 63 (5), 235 (1967)), on a déterminé l'influence des substances essayées administrées par voie intraveineuse après injection de 3,75 g/kg de tétragastérine (fabriquée par Nippon Seiyaku K.K.) sur la sécrétion de l'acide gastrique. De plus des rats Wistar mâles (pesant de
260 à 320g) ont été utilisés et ils ont préalablement été mis à la diète pendant 36 heures.
Les résultats des expériences ci-dessus sont indiqués
dans le Tableau ci-après .
<EMI ID=33.1>
<EMI ID=34.1>
Comme illustré dans le Tableau I, la méthyl-16-hydroxymé-
<EMI ID=35.1>
rion de l'acide gastrique nettement plus élevé que celui de la prostaglandine E2. En conséquence, le composé est un agent plus puissant pour l'inhibition de la secrétion de l'acide gastrique que la prostaglandine naturelle. De même, l'hydroxyméthyl-20prostaglandine E2 présente un effet bronchodilatateur similaire
à celui de la prostaglandine E2 mais elle présente un efet hypotenseur considérablement moindre que celui de la prostaglandine E2 et de plus son effet stimulateur sur le muscle lisse est également faible. En conséquence, le composé de la présente invention peut être utilisé comme agent bronchodilatateur ayant une sélectivité supérieure aux prostaglandines naturelles et il provoque moins d'effets latéraux indésirables que les prostaglandines naturelles.
Les exemples de référence suivants illustrent les productions des matériaux de départ, tels qu'illustrés dans les formules suivantes, pour la production des composés de la présente invention.
<EMI ID=36.1>
<EMI ID=37.1>
<EMI ID=38.1>
<EMI ID=39.1>
<EMI ID=40.1>
<EMI ID=41.1>
nouveau matériau et le composé a été préparé de la manière suivante :
<EMI ID=42.1>
Exemple de référence 1
<EMI ID=43.1>
d'hydrure de sodium huileux à 50% et 50 ml de tétrahydrofurane
<EMI ID=44.1>
phosphonate de (tétrahydropyranyl-2-oxy)-8-oxo-2-octyle
<EMI ID=45.1>
dans 50 ml de tétrahydrofurane sec
a été ajoutée goutte à goutte au mélange, à la température ambiante, sous courant d'azote, et le mélange résultant a été ensuite <EMI ID=46.1>
(composé VIII) dans 135 ml de tétrahydrofurane sec a été ajoutée goutte à goutte au mélange réactionnel, à la température ambiante, sous courant d'azote, et le mélange a été de plus brassé pendant
2 heures à la même température. On a ensuite ajouté au mélange une petite quantité de glace sèche, 300 ml de chlorure de méthylène et 300 ml d'une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium refroidie à la glace et, après avoir secoué parfaitement le mélange, le mélange a été laissé au repos pour autoriser la séparation d'une couche aqueuse et d'une couche organique.
La couche aqueuse a été extraite deux fois, à chaque fois avec 100 ml de chlorure de méthylène et les extraits ont été ensuite combinés avec la couche organique, lavés deux fois avec de 1-'eau et séchés sur du sulfate de magnésium anhydre. Le solvant a été ensuite chassé du mélange par distillation sous pression réduite et le résidu a été soumis à une chromatographie sur colonne préparée à partir de 150 g de gel de silice et d'un mélange d'acétate d'éthyle et de n-hexane (1 : 2). L'éluat contenant le produit recherché a été récupéré en utilisant le mélange de solvants ci-dessus comme solution d'élution et le solvant a été ensuite chassé par distillation sous pression réduite de l'éluat
<EMI ID=47.1>
<EMI ID=48.1>
Exemple de référence 2
Dans un ballon à fond rond de 500 ml, on a placé 210 ml d'éther sec, 2,16 g de borohydrure de sodium et 3,9 g de chlorure de zinc anhydre, après quoi on a brassé pendant une heure et demie à la température ambiante. On a ensuite ajouté au mélange, en une seule fois, une solution de 4,9 g du composé VII dans 50 ml de tétrahydrofurane sec, après quoi on a brassé pendant une heure à la température ambiante. Ensuite une petite quantité de glace sèche et 100 ml d'eau glacée ont été ajoutés au mélange après quoi il a été secoué parfaitement puis le mélange a été laissé
au repos pour obtenir la séparation d'une couche aqueuse et d'une couche organique. La couche aqueuse a été extraite deux fois, à chaque fois avec 50 ml d'éther, et les extraits ont été ensuite <EMI ID=49.1>
ensuite chassé du mélange par distillation sous pression réduite et le résidu a été soumis à une chromatographie sur colonne préparée à partir de 200 g de gel de silice et d'un mélange d'éther et de n-hexane (4 : 1) et l'éluat contenant le produit recherché a été récupéré en utilisant initialement le mélange solvant cidessus et ensuite de l'éther comme solution d'élution. En chassant par distillation sous pression réduite le solvant de l'éluat, on
<EMI ID=50.1>
6aa-cyclopenta[b)-furane huileux incolore (composé VI-R).
<EMI ID=51.1>
Exemple de référence 3
Dans un ballon à fond rond de 200 ml, on a placé 1,85 g
de composé VI-S et 140 ml de méthanol sec après quoi on a brassé. Ensuite, après avoir ajouté au mélange 0,25 g de carbonate de potassium anhydre, le mélange résultant a été brassé pendant 6 heures à 25-30[deg.]C. Le mélange réactionnel a été ensuite neutralisé avec 0,4 g d'acide acétique glacial et le solvant a été ensuite chassé du mélange par distillation sous pression réduite. Le résidu obtenu a été mélangé avec 50 ml d'éther et 15 ml d'une solution aqueuse saturée refroidie de chlorure de sodium après quoi on a parfaitement secoué et le mélange a été ensuite laissé au repos pour obtenir la séparation d'une couche aqueuse et d'une couche organique. La couche aqueuse a été extraite deux fois, chaque fois avec 30 ml d'éther.
Les extraits ont été combinés avec la couche organique et lavés trois fois avec à chaque fois 20 ml de la solution aqueuse saturée et séchée sur du sulfate de magnésium anhydre. Le solvant a été chassé du mélange par distillation sous pression réduite et le résidu a été soumis à une chromatographie sur colonne préparée à partir de 30 g de gel de silice et de chloroforme. Le sous-produit a été récupéré en utilisant au départ <EMI ID=52.1>
<EMI ID=53.1>
comme solution d'élution. En chassant par distillation sous pression réduite le solvant de l'éluat, on a obtenu 1,20 g d'�hydroxy-
<EMI ID=54.1>
incolore (Composé V-S).
<EMI ID=55.1>
Exemple de référence 4
Dans un ballon à fond rond de 200 ml, on a placé 1,12 g du composé VI-R et 80 ml de méthanol sec, après quoi on a brassé. Après avoir ajouté à celui-ci 0,15 g de carbonate de potassium anhydre, le mélange a été brassé pendant 6 heures à 25-30[deg.]C. Ensuite le mélange réactionnel a été neutralisé avec 0,24 g d'acide acétique glacial et le solvant a été chassé du mélange par distillation sous pression réduite. En traitant ensuite le résidu de la même manière que dans l'Exemple de référence 3, on a obtenu 0,50 g
<EMI ID=56.1>
furane huileux incolore (Composé V-R).
<EMI ID=57.1>
Exemple de référence 5
Dans un ballon à fond rond de 50 ml, on a placé 730 mg du composé V-S et 20 ml de chlorure de méthylène sec, après quoi on
a brassé. Ensuite, après avoir ajouté au mélange 480 mg de dihydropyrane et 2 mg d'acide p-toluène sulfonique monohydraté, le mélange résultant a été brassé pendant 15 minutes à la température ambiante. On a ajouté ensuite au mélange 10 ml d'une solution aqueuse diluée refroidie à la glace de carbonate de sodium après quoi on a secoué parfaitement et le mélange a été laissé au repos. La couche organique séparée a été lavée deux fois avec de l'eau
et séchée sur du sulfate de magnésium anhydre. Le solvant a été chassé du mélange par distillation sous pression réduite et le résidu a été soumis à une chromatographie sur colonne préparée à partir de 25 g de gel de silice et d'un mélange d'éther et de n-hexane (1 : 2). Ensuite l'éluat contenant le produit recherché <EMI ID=58.1>
ensuite de l'éther comme solution d'élution et le solvant a été
<EMI ID=59.1>
<EMI ID=60.1>
Exemple de référence 6
Dans un ballon à fond rond de 50 ml, on a placé 550 mg du composé V-R et 15 ml de chlorure de méthylène sec, après quoi on
a brassé. Ensuite après avoir ajouté au mélange 363 mg de dihydropyrane et 1,9 mg d'acide p-toluène sulfonique monohydratê le mélange en résultant a été brassé pendant 15 minutes à la température ambiante. Ensuite, en traitant le mélange réactionnel de façon similaire à l'Exemple de référence 5, on a obtenu 712 mg de
<EMI ID=61.1>
<EMI ID=62.1>
Exemple de référence 7
Dans un ballon à fond rond de 50 ml on a placé 426 mg de composé IV-S et 15 ml de toluène sec et après avoir refroidi la température interne en dessous de -60[deg.]C, on a ajouté goutte à goutte au mélange 3,6 ml d'une solution toluénique refroidie 7,6 poids/poids % d'hydrure d'aluminium isobutyle sous courant d'azote. Après avoir brassé le mélange pendant 30 minutes à la même température, on a ajouté goutte à goutte au mélange successivement en des périodes de 5 à 10 minutes 3 ml d'acétate d'éthyle, 2 ml de
<EMI ID=63.1>
Le bain de refroidissement a été ensuite retiré et après avoir ajouté au mélange du toluène, du benzène et de l'eau, le mélange résultant a été parfaitement brassé, ce par quoi des cristaux blancs se sont formés. Les cristaux ont été éliminés par filtration et la couche organique séparée du filtrat a été lavée trois fois avec de l'eau et séchée sur du sulfate de magnésium anhydre. Le solvant a été ensuite chassé par distillation du mélange sous pression réduite et le résidu a été séché sur du pen- <EMI ID=64.1>
furane huileux jaune clair (Composé III-S).
<EMI ID=65.1>
Exemple de référence 8
Dans un ballon à fond rond de 100 ml, on a placé 600 mg du composé IV-R et 25 ml de toluène sec après quoi on a refroidi jusqu'à des températures inférieures à -60[deg.]C. On a ensuite ajouté goutte à goutte au mélange, sous atmosphère d'azote, 4,5 ml d'une solution toluénique 7,6 poids/poids % d'hydrure d'aluminium, isobutyle. Ensuite, après avoir brassé à nouveau le mélange pendant 30 Minutes à la même température, on a ajouté successivement goutte
à goutte au mélange, en des périodes de 5 - 10 minutes, 4 ml d'acétat d'éthyle, 3 ml de méthanol et ensuite 2 ml d'eau. Ensuite,
en traitant le mélange de la même manière que dans l'Exemple de
<EMI ID=66.1>
clair (Composé III-R).
<EMI ID=67.1>
Exemple de référence 9
Dans un ballon à trois cols de 20 ml, on a placé 83 mg d'hydrate de sodium huileux à 50 % et ensuite 3 ml de diméthylsulfoxyde sec, séché juste avant usage en ajoutant à celui-ci de l'hydrure de calcium et en chauffant au reflux, ont été ajoutés sous courant d'azote, après quoi on a brassé. La température interne a ensuite été élevée jusqu'à 65 - 70[deg.]C et le mélange a
été maintenu à cette température jusqu'à ce que le dégagement de bulles s'arrête. La température interne a été ensuite abaissée jusqu'à environ 20[deg.]C et on a ajouté au mélange 650 mg de cristaux blancs de bromure de carboxy-4-butyltriphényl phosphonium. Après avoir vérifié que le mélange réactionnel était devenu rouge, une solution de 190 mg du composé 3(S) dans 2 ml de diméthylsulfoxyde sec a été ajoutée goutte à goutte au mélange, après quoi on a brassé pendant 1 heure à la température ambiante. Le mélange réactionnel a été ensuite dispersé dans un mélange de 20 ml d'éther, <EMI ID=68.1>
d'acétate d'éthyle et une petite quantité de glace sèche, le mélange résultant a été parfaitement secoué puis le mélange a été laissé au repos pour séparer une couche aqueuse et une couche orga-
<EMI ID=69.1>
ont été ajoutés à la couche aqueuse et le mélange a été parfaitement secoué et ensuite laissé au repos pour que s'effectue la séparation d'une couche aqueuse et d'une couche organique. Les couches organiques ont été combinées, lavées deux fois avec de l'eau glacée et séchées sur du sulfate de sodium anhydre et du sulfate
de magnésium anhydre. Le solvant a été chassé par distillation sous pression réduite du mélange et le résidu huileux a été soumis à une chromatographie sur colonne préparée à partir de 12 g de gel
de silice et d'un mélange d'acétate d'éthyle et de n-hexane (1 : 1). L'éluat contenant le produit recherché a été récupéré. en utilisant initialement le mélange de solvant ci-dessus mentionné et ensuite de l'acétate d'éthyle comme solution pour l'élution et les solvants ont été ensuite chassés par distillation sous pression réduite de l'éluat pour donner 112 mg d'hydroxy-9a-bis-(têtrahydro-
<EMI ID=70.1>
<EMI ID=71.1>
Exemple de référence 10
Dans un ballon à trois cols de 20 ml, on a placé 120 mg d'hydrure de sodium huileux à 50% et 4 ml de diméthylsulfoxyde sec, séché juste avant usage par adjonction à celui-ci d'hydrure de calcium et en chauffant à reflux, ont été ajoutés sous courant d'azote, après quoi on a brassé. La température interne a été ensuite élevée jusqu'à 65-70[deg.]C et le mélange a été maintenu à la même température jusqu'à ce que. lu dégagement de bulles s'arrête.
<EMI ID=72.1>
on a ajouté au mélange 570 mg de cristaux blancs de bromure de carboxy-4-butyltriphényl phosphonium. Après avoir vérifié que le mélange réactionnel était devenu rouge, une solution de 280 mg du composé III-R dans 3 ml de diméthylsulfoxyde sec a été ajoutée goutte à goutte au mélange et le mélange résultant a été ensuite brassé pendant une heure à la température ambiante. Ensuite, en <EMI ID=73.1>
EXEMPLE 1
Dans un ballon à fond rond de 20 ml, on a placé 3 ml d'un mélange d'acide acétique, d'eau et de tétrahydrofurane (19:11:3) et 100 mg du composé II-S après quoi on a chauffé pendant une heure à 40 -45[deg.]C. Le résidu obtenu en chassant le solvant par distillation sous pression réduite du mélange réactionnel a été ensuite soumis à une chromatographie sur colonne préparée à partir de 15 g de gel de silice et d'un mélange d'acétate d'éthyle et d'acide acétique (100 : 1) et l'éluat contenant le produit recherché a été récupéré en utilisant initialement de l'acétate d'éthyle et ensuite un mélange .d'acétate d'éthyle, de méthanol et d'eau (100:2:1) comme solution pour l'élution. Le solvant a été alors chassé par distillation sous pression réduite de l'éluat
<EMI ID=74.1>
<EMI ID=75.1>
EXEMPLE 2
Dans un ballon à fond rond de 20 ml, on a placé 50 mg du Composé II-R et 2 ml d'un mélange d'acide acétique, d'eau et de tétrahydrofurane (19:11:3), après quoi on a chauffé à 40 -45[deg.]C pendant une heure. Le solvant a été ensuite chassé par distillation sous pression réduite du mélange réactionnel. Ensuite, en traitant le résidu de la même manière que dans l'Exemple 1 on a
<EMI ID=76.1>
<EMI ID=77.1>
EXEMPLE 3
Dans un ballon à fond rond de 20 ml, on a placé 100 mg du Composé II-S et 2,7 ml d'éther et la température interne a été maintenue à environ 0[deg.]C, tout en brassant sous refroidissement à la glace. Ensuite, 2,7 ml d'une solution préparée en dissolvant 2 g d'acide chromique anhydre, 9,65 g de sulfate de manganèse hydraté et 2,13 ml d'acide sulfurique concentré dans 50 ml d'eau <EMI ID=78.1>
tant a ensuite été brassé pendant 5 heures à la même température. Le mélange réactionnel a été ensuite dispersé dans 30 ml d'éther refroidi à la glace et le mélange résultant a été laissé au repos pour séparer une couche aqueuse et une couche organique. La couche aqueuse a été saturée avec du sulfate de sodium et extraite deux fois avec de l'éther. Les extraits ont été combinés avec la couche organique, lavés deux fois avec une solution aqueuse saturée de sulfate de sodium et séchée sur du sulfate de sodium anhydre et du sulfate de magnésium anhydre. Le résidu huileux incolore obtenu en chassant par distillation sous pression réduite le solvant du mélange a été dissous dans 3 ml d'un mélange d'acide acétique, d'eau et de tétrahydrofurane (19:11:3) et la solution a
été chauffée à 40 - 45[deg.]C pendant une heure. Ensuite le solvant a été chassé par distillation sous pression réduite du mélange réactionnel. On a ainsi obtenu un résidu huileux incolore qui a été traité de la même manière que dans l'Exemple 1, ce qui a
<EMI ID=79.1>
prostadiène-5(cis)-13(trans)-oique huileux incolore.
<EMI ID=80.1>
De plus, le diméthylphosphonate de méthyl-3-oxo-2-(tétrahydropyranyl-2-oxy)-8-octy-le utilisé dans l'Exemple de référence
11-a est un nouveau matériau et il a été préparé de la manière suivante :
<EMI ID=81.1>
<EMI ID=82.1>
Exemple de référence Il a) Après avoir ajouté 690 mg d'un hydrure de sodium huileux à 50% à 60 ml de diméthoxyéthane sec, sous courant d'azote, une <EMI ID=83.1>
hydropyranyl-2-oxy)-8-octyle dans 40 ml de dimëthoxyëthane sec a été ajoutée goutte à goutte au mélange ci-dessus et le mélange résultant a été brassé pendant 2 heures 3-la température ambiante.
<EMI ID=84.1>
de diméthoxyéthane sec a été ajoutée goutte à goutte au mélange ci-dessus et le mélange résultant a été brassé pendant une heure et demie à la température ambiante. Après achèvement de la réaction, le mélange réactionnel a été neutralisé avec de la poudre de glace sèche et 300 ml d'eau y ont été ajoutés et ensuite le mélange résultant a été extrait trois fois, à chaque fois avec
60 ml de chlorure de méthylène. Les extraits ont été combinés, lavés avec de l'eau et, après séchage sur du sulfate de magnésium anhydre, le mélange a été concentré sous pression réduite pour fournir 8,1 g de [méthyl-4-oxo-3-tétrahydropyranyl-2-oxy)-9-
<EMI ID=85.1>
b) Après avoir ajouté 3,8 g de borohydrure de sodium et 6,85 g de chlorure de zinc à 250 ml d'éther sec puis avoir brassé pendant une heure et demie à la température ambiante, une solution de 8,1 g de [méthyl-4-oxo-3-(tétrahydropyranyl-2-oxy)-9- <EMI ID=86.1>
sec a été ajoutée goutte à goutte au mélange et le mélange résultant a été brassé pendant 2 heures à la température ambiante. Après achèvement de la réaction, le mélange réactionnel a été <EMI ID=87.1>
<EMI ID=88.1>
trois fois, à chaque fois avec 60 ml d'éther, les extraits ont été combinés, séchés sur du sulfate de magnésium anhydre, et le mélange a été concentré sous pression réduite pour fournir 8,7 g d'un matériau huileux. En soumettant le matériau huileux à une chromatographie sur colonne de gel de silice et en développant par un mélange de benzène et d'acétate d'éthyle comme solution
<EMI ID=89.1>
<EMI ID=90.1>
<EMI ID=91.1>
<EMI ID=92.1>
c) Dans 170 ml de méthanol sec, on a dissous 2,4 g <EMI ID=93.1>
nate de potassium anhydre à la solution et avoir brassé pendant une heure à la température ambiante et ensuite pendant trois heures supplémentaires à 40[deg.]C, sous courant d'azote, on a ajouté au mélange 269 mg d'acide acétique et le méthanol a été chassé par distillation sous pression réduite. Au résidu contenant des cristaux, ainsi obtenu, on a ajouté 200 ml d'eau et ensuite, après avoir saturé le mélange avec du chlorure de sodium, le mélange résultant a été extrait trois fois, à chaque fois avec-60 ml d'éther. Les extraits ont été combinés, lavés avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, séchés sur du sulfate de magnésium anhydre et ensuite concentrés sous pression réduite.
Ensuite on a soumis les 4,6 g de cristaux contenant le résidu obtenus à une chromatographie sur colonne et le produit a été développé en utilisant un mélange de chlorure de méthylène et d'acétate d'éthyle comme solu-
<EMI ID=94.1> <EMI ID=95.1>
<EMI ID=96.1>
d) Dans 50 ml de chlorure de méthylène sec, on a dissous <EMI ID=97.1>
de dihydro-2,3-pyrane et de plus 7,0 mg d'acide p-toluène sulfonique monohydraté suivi par un brassage pendant 30 minutes à la température ambiante, on a de plus ajouté au mélange 30 ml de chlorure de méthylène. La solution de chlorure de méthylène a été ensuite lavée avec du bicarbonate de sodium dilué à l'eau et ensuite avec de l'eau, séchée sur du sulfate de magnésium anhydre et concentrée sous pression réduite pour obtenir 2,4 g de�mêthyl-
<EMI ID=98.1>
<EMI ID=99.1>
e) Dans 80 ml de toluène sec, on a dissous 2,4 g de <EMI ID=100.1>
la solution à -75[deg.]C, on a ajouté goutte 3 goutte à la solution
<EMI ID=101.1>
d'aluminium diisobutyle puis on a brassé pendant 30 minutes à la même température. On a ajouté au mélange réactionnel 15 ml d'acétate d'éthyle et ensuite 10 ml de méthanol, successivement à la même température, et ensuite 200 ml d'eau ont été ajoutés au mélange à la température ambiante, ce par quoi des précipités blancs se sont formés qui ont été éliminés par filtration et le filtrat a été ensuite séparé en une couche aqueuse et une couche organique. La couche aqueuse a été extraite deux fois, à chaque fois avec 60 ml de benzène, et les extraits ont été combinés avec la couche organique. Le mélange a été lavé avec de l'eau, séché sur du sulfate de magnésium anhydre et ensuite concentré sous pression réduite à la température ambiante pour fournir 2,4636 g
<EMI ID=102.1>
f) Dans 25 ml de sulfoxyde de diméthylsulfoxyde sec, on a <EMI ID=103.1> pendant environ une heure jusqu'à ce que le dégagement d'hydrogène gazeux cesse. Ensuite le mélange réactionnel a été refroidi à la température ambiante et ensuite, après y avoir ajouté 3,93 g de bromure de carboxy-4-butyl-triphényle phophonium, une solution de 2,4636 g de [méthyl-4-bis(tétrahydropyranyl-2-oxy)-3(S),9-nonène-
<EMI ID=104.1>
de sec a été ajoutée goutte à goutte au mélange après quoi on a brassé pendant une heure à la température ambiante. Après achèvement de la réaction, le mélange réactionnel a été neutralisé avec une poudre de glace sèche et un mélange de 150 ml d'acétate d'éthyle et de 70 ml d'éther saturés de glace sèche, a été ajouté au mélange réactionnel. Après avoir ajouté 200 ml d'eau au mélange, le mélange résultant a été séparé en une couche aqueuse et une couche organique. La couche aqueuse a été extraite deux fois, à chaque fois avec 60 ml d'acétate d'éthyle. Les extraits ont été combinés avec la couche organique et le mélange résultant a été lavé avec de l'eau glacée, séché sur du sulfate de magnésium anhydre et concentré sous pression réduite pour fournir 4,2 g d
<EMI ID=105.1>
oique. Le produit a été soumis à une chromatographie sur gel de silice et ensuite développé en utilisant un mélange d'acétate d'éthyle et de n-hexane comme solution d'élution, pour fournir 1,7215 g d'un produit huileux présentant
<EMI ID=106.1>
g) Dans 15 ml d'éther, on a dissous 300,3 mg d'acide
<EMI ID=107.1>
oique et la solution a été ensuite refroidie à -5[deg.]C. Ensuite 15 ml d'une solution(qui a été préparée en proportion de 2,0 g d'acide chromique anhydre, 9,65 g de sulfate de manganèse hydraté, 2,13 ml d'acide sulfurique concentré et de l'eau pour porter le volume total à 50 ml et prérefroidie entre 0 et -5[deg.]C) ont été ajoutés au mélange qui a été brassé pendant trois heures à la même température. Après achèvement de la réaction, on a ajouté au mélange <EMI ID=108.1>
<EMI ID=109.1>
lavés avec de l'eau, séchés sur du sulfate de magnésium anhydre et concentrés sous pression réduite pour fournir 234,4 mg d'acide
<EMI ID=110.1>
Exemple de référence 12 a) Dans 170 ml de méthanol sec, on a dissous 2,3 g <EMI ID=111.1>
carbonate de potassium, le mélange a été brassé pendant une heure à la température ambiante et ensuite pendant 3 heures à 40[deg.]C, sous courant d'azote. On a ensuite ajouté au mélange 258 mg d'acide acétique et le méthanol a été chassé par distillation du mélange résultant sous pression réduite. Le résidu contenant des cristaux ainsi obtenu a été mélangé avec 200 ml d'eau, le mélange a été alors saturé avec du chlorure de sodium et le mélange résultant a été extrait trois fois, à chaque fois avec 20 ml d'éther. Les extraits ont été combinés, lavés avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, séchés sur du sulfate de magnésium anhydre et concentrés sous pression réduite.
Ensuite les 2,6 g de résidu contenant des cristaux ainsi obtenus ont été soumis à une chromatographie sur colonne et le produit a été développé en utilisant un mélange de chlorure de méthylène et d'acétate d'éthyle comme
<EMI ID=112.1>
<EMI ID=113.1>
b) Dans 50 ml de chlorure de méthylène sec, on a dissous <EMI ID=114.1>
et 6,0 mg d'acide p-toluène sulfonique monohydraté à la solution, le mélange a été brassé pendant 30 minutes à la température ambiante et on a ensuite mélangé avec celui-ci 30 ml de chlorure de méthylène. La solution de chlorure de méthylène a été ensuite lavée avec une solution aqueuse diluée de bicarbonate de sodium et <EMI ID=115.1>
<EMI ID=116.1> furane. c) Dans 80 ml de toluène sec, on a dissous 2,4 g de <EMI ID=117.1> on a ajouté goutte à goutte à la solution 11,1 ml d'une solution dans le toluène contenant 976 mg d'hydrure d'aluminium-diisobutyle, puis on a brassé pendant 30 minutes à la même température.
Ensuite, après avoir ajouté 15 ml d'acétate d'éthyle et
10 ml de méthanol successivement au mélange réactionnel, à la même température, 200 ml d'eau ont été ajoutés au mélange à la température ambiante, ce par quoi des précipités blancs se sont formés qui ont été éliminés par filtration. Le filtrat a été ensuite séparé en une couche aqueuse et une couche organique. La La couche aqueuse a été extraite deux fois, à chaque fois avec
60 ml de benzène, et les extraits ont été combinés avec la couche organique. Le mélange a été lavé avec de l'eau, séché sur du sulfate de magnésium anhydre et concentré sous pression réduite
à la température ambiante pour fournir 2,3254 g de �méthyl-4-bis
<EMI ID=118.1>
t'�b3furane.
d) A 725 mg d'hydrure de sodium huileux à 50%, on a ajouté
25 ml de diméthylsulfoxyde sec sous courant d'azote et le mélange a été ensuite brassé sous chauffage à 70 -75[deg.]C pendant environ
une heure jusqu'à ce que le dégagement d'hydrogène gazeux cesse.
Le mélange a été ensuite refroidi à la température ambiante et, ensuite, après avoir ajouté à celui-ci 3,54 g de bromure de carboxy4-triphényl-phosphonium, on a ajouté au mélange une solution de
<EMI ID=119.1>
sec, après quoi on a brassé pendant une heure à la température ambiante. Après achèvement de la réaction, le mélange réactionnel a été neutralisé avec de la poudre de glace sèche, un mélange de <EMI ID=120.1>
ajouté, de plus, 200 ml d'eau au mélange, le mélange résultant a été séparé en une couche aqueuse et une couche organique. La couche aqueuse a été extraite deux fois, à chaque fois avec 60 ml d'acétate d'éthyle et les extraits ont été ensuite combinés avec la couche organique. Le mélange a été lavé avec de l'eau glacée, séché sur du sulfate de magnésium anhydre et concentré sous pression réduite pour fournir 3,1 g d'acide hydroxy-9a-méthyl-16-bis
<EMI ID=121.1>
20-prostadiène-5(cis)-13(trans)-olque. Le produit a été soumis à une chromatographie sur colonne de gel de silice et développé en utilisant un mélange d'acétate d'éthyle et de n-hexane comme solution d'élution, pour fournir 1,863 g d'un produit huileux présentant un
<EMI ID=122.1>
e) Dans 15 ml d'éther, on a dissous 214 ml d'acide hydroxy- <EMI ID=123.1>
solution a été alors refroidie entre 0 et -5[deg.]C. Ensuite, 15 ml d'une solution (qui a été préparée dans la proportion de 2,0 g d'acide chromique anhydre, 9,60 g de sulfate de magnésium hydraté, 2,13 ml d'acide sulfurique concentré et de l'eau pour porter le volume total à 50 ml et prérefroidie entre 0 et -5[deg.]C) ont été ajoutés à la solution après quoi on a brassé pendant trois heures à la même température. Après achèvement de la réaction, on a ajouté au mélange réactionnel 30 ml d'eau et le mélange a été extrait trois fois, à chaque fois avec 30 ml d'éther. Les extraits ont été combinés, lavés avec de l'eau, séchés sur du sulfate de magnésium anhydre et concentrés sous pression réduite pour fournir
<EMI ID=124.1>
EXEMPLE 4
Dans 10 ml d'un mélange d'acide acétique, d'eau et de tétrahydrofurane (19:11:3), on a dissous 257,5 mg d'acide d'acide
<EMI ID=125.1>
<EMI ID=126.1>
<EMI ID=127.1>
<EMI ID=128.1>
<EMI ID=129.1>
<EMI ID=130.1>
résidu obtenu a été soumis à une chromatographie sur colonne de gel de silice et développé en utilisant un mélange d'acétate d'éthyle et de n-hexane comme solution d'élution pour fournir
<EMI ID=131.1>
<EMI ID=132.1>
EXEMPLE 5
Dans 10 ml d'un mélange d'acide acétique, d'eau et de tétrahydrofurane (19:11:3), on a dissous 249,1 mg d'acide hydroxy-
<EMI ID=133.1>
<EMI ID=134.1>
traitant le mélange réactionnel de la même manière que dans l'Exemple 4, on a obtenu 39,5 mg d'acide trihydroxy-9a,lla,15(R)-hydroxy-
<EMI ID=135.1>
<EMI ID=136.1>
EXEMPLE 6
Dans 10 ml d'un mélange d'acide acétique, d'eau et de
<EMI ID=137.1>
on a brassé pendant trois heures à 40[deg.]C � 2[deg.]C. Après achèvement de la réaction, le solvant a été chassé par distillation sous pression réduite du mélange réactionnel et le résidu a été soumis à une chromatographie sur colonne de gel de silice et développé en utilisant un mélange d'acétate d'éthyle et de n-hexane comme
<EMI ID=138.1>
oique.
<EMI ID=139.1>
EXEMPLE 7
Dans 10 ml d'un mélange d'acide acétique, d'eau et de tétrahydrofurane (19:11:3), on a dissous 154,7 mg d'acide méthyl-
<EMI ID=140.1> <EMI ID=141.1>
<EMI ID=142.1>
<EMI ID=143.1>
représenté par la formule
<EMI ID=144.1>
OH 0
<EMI ID=145.1>
dans laquelle A représente -CH- ou -C- et R et R , qui peuvent être les mêmes ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène ou un groupe alcoyle inférieur ou un sel non toxique acceptable pharmaceutiquement de celui-ci.
2.- A titre de nouveau dérivé de la prostaglandine selon
<EMI ID=146.1>