BE832868A

BE832868A - Derives de l'abietamide

Info

Publication number: BE832868A
Application number: BE159569A
Authority: BE
Inventors: H Murai; K Ohata; H Enomoto; K Sempuku; K Kitaguchi; Y Fujita; Etc
Priority date: 1974-08-28
Filing date: 1975-08-28
Publication date: 1975-12-16
Also published as: ZA755239B; JPS522911B2; JPS5126864A

Description


  La présente invention concerne de nouveaux dérivés de

  
 <EMI ID=1.1> 

  

 <EMI ID=2.1> 


  
où les symboles X,identiques ou différents,représentent des atomes d'halogène ou des radicaux nitro, alkyle inférieur, halogéno-

  
Dérivés de l'abiétamide. 

  
alkyle, hydroxyle, alkoxy inférieur, carboxyle ou alkoxycarbonyle; n vaut 1, 2 ou 3; m vaut 0 ou 1 et Z représente un reste d'acide abiétique, déhydroabiétique, dihydroabiétique ou tétrahydroabiétique,

  
de même qu'un procédé pour les préparer. Plus particulièrement l'invention concerne des anilides et benzylamides de l'acide abiétique et des composés apparentés et tout particulièrement elle concerne les abiétanilides, les déhydroabiétanilides, les dihydroabiétanilides, les tétrahydroabiétanilides, les benzylamides d'acide abiétique, les benzylamides d'acide déhydroabiétique, les benzylamides d'acide dihydroabiétique et les benzylamides d'acide tétrahydroabiétique, de même que la production de ces composés par réaction de l'acide abiétique, de l'acide déhydroabiétique, de l'acide dihydroabiétique, de l'acide tétrahydroabiétique et/ou de dérivés actifs de ces acides avec un composé de formule :

  

 <EMI ID=3.1> 


  
où X, n et m ont les significations qui leur ont été données cidessus.

  
Parmi les composés de la série de l'acide abiétique, en particulier l'acide abiétique qui est l'un des composés de départ suivant l'invention est présent en quantité importante dans la résine provenant de divers épicéas et est parmi les composés naturels facilement disponibles et peu onéreux. L'acide déhydroabiétique peut aussi être obtenu avec des rendements élevés par traitement de la résine d'épicéas au moyen de charbon palladié. L'acide dihydroabiétique et l'acide tétrahydroabiétique peuvent être préparés facilement à partir de l'acide abiétique au moyen d'un agent réducteur convenable.

  
Par "dérivés actifs" de l'acide abiétique etc, on entend l'anhydride, les esters et les halogénures d'acides. La conversion des acides en ces dérivés actifs peut être réalisée de manière classique. 

  
Par exemple, on prépare l'anhydride d'acide au moyen d'agents de déshydratation comme l'anhydride acétique et le chlorure d'acétyle et les esters d'acides par estérification classique, par exemple par méthylation au moyen de diazométhane, tandis que les halogénures d'acides sont préparés par halogénation au moyen de composés

  
 <EMI ID=4.1> 

  
Les anilines et benzylamines de formule (II) sont les autres composés de départ de l'invention. Des exemples de tels composés répondant à la formule (II) sont la 2,6-diméthylaniline;

  
 <EMI ID=5.1> 

  
bonylaniline; la p-méthoxycarbonylaniline; la 3-hydroxy-4-carboxyaniline; la m-trifluorcméthylaniline; la p-chloroaniline; la m-

  
 <EMI ID=6.1> 

  
benzylamine; la m-méthylbenzylamine; la p-méthylbenzy lamine; la p-

  
 <EMI ID=7.1> 

  
et la p-chlorobenzylamine. Il convient de noter toutefois que l'invention n'est pas limitée à l'usage des composés ci-dessus.

  
Les nouveaux composés de formule (I) suivant l'invention sont préparés, par exemple, par un procédé suivant lequel on fait réagir de l'acide abiétique, de l'acide déhydroabiétique, de l'acide dihydroabiétique, de l'acide tétrahydroabiétique et/ou un de leurs dérivés actifs avec un composé de formule :

  

 <EMI ID=8.1> 


  
où X, n et m ont les significations qui leur ont été données cidessus. Si nécessaire, la réaction peut être exécutée au moyen d'un agent de déshydratation, comme un dicycloalkylcarbodiimide,ou d'un catalyseur basique comme un hydroxyde, alcoolate ou amidure de métal alcalin. 

  
alcools, comme le méthanol et l'éthanol, des hydrocarbures gras ou aromatiques, comme le n-hexane, le benzène et le xylène, des hydrocarbures halogénés, comme le chloroforme, des éthers cycliques, comme le dioxanne et le tétrahydrofuranne, et des composés hétérocycliques aromatiques, comme la pyridine. La réaction peut parfois

  
être effectuée aisément en l'absence de solvant, auquel cas on peut omettre le solvant.

  
Les proportions des réactifs sont d'habitude de 1,5 à

  
3 moles du composé de formule (II) ajouté à 1 mole d'acide abiétique ou d'un dérivé actif tel que l'anhydride, un ester ou un halogénure d'acide. Si nécessaire, l'acide réactif est dissous ou mis en suspension dans une quantité convenable d'un solvant approprié

  
et le composé de formule (II) est ajouté par petites quantités sous refroidissement et agitation convenables du système.

  
La réaction est exécutée à une température appropriée, par exemple sous refroidissement à la glace, à la température ambiante ou avec chauffage, et elle est d'habitude achevée en 12 heures. En particulier, la réaction d'un halogénure d'acide avec

  
le composé de formule (II) est achevée à une température relativement basse en 1 heure, ce qui est facilement déterminé par la disparition des taches à la chromatographie en couche mince sur gel de silice.

  
Au terme de la réaction, on peut séparer du mélange de manière classique les dérivés d'abiétamides de formule (I) recherchés, comme les abiétanilides, déhydroabiétanilides, dihydroabiétanilides, tétrahydroabiétanilides, benzylamides d'acide abiétique, benzylamides d'acide déhydroabiétique, benzylamides d'acide dihydroabiétique et benzylamides d'acide tétrahydroabiétique. Par exemple, lorsqu'on utilise un solvant hydrophile pour la réaction, on chasse d'abord le solvant sous pression réduite, puis on ajoute un solvant hydrophobe tel que l'éther ou le benzène. Ensuite, on lave

  
le mélange. Au cas où on utilise un solvant hydrophobe, comme le benzène ou le n-hexane, on lave directement le mélange. On exécute le lavage avec un acide dilué à 3-5% si nécessaire, puis

  
 <EMI ID=9.1> 

  
on sèche le produit. Après séchage, on chasse le solvant résiduel pour obtenir souvent des particules cristallines. Dans ce cas,

  
on exécute directement la purification par recristallisation au moyen d'un solvant convenable. Lorsque le résidu est huileux

  
après élimination du solvant, on effectue la purification par chromatographie sur une colonne d'alumine ou de gel de silice ou par chromatographie en couche mince.

  
L'acide dihydroabiétique mentionné dans les exemples est l'acideA 8-dihydroabiétique, mais l'invention n'est pas limitée à

  
 <EMI ID=10.1> 

  
demment aussi.

  
Les exemples suivants illustrent l'invention sans la limiter.

  
Les exemples 1 à 5 concernent la production d'anilides
(formule (I) où. m = 0) et les exemples 6 à 10 concernent la production

  
 <EMI ID=11.1> 

  
EXEMPLE 1.-

  
 <EMI ID=12.1> 

  
de la manière suivante.

  
On refroidit jusqu'à congélation le chlorure d'acide obtenu à partir de 6,1 g (20 millimoles) d'acide A -dihydroabiétique et

  
 <EMI ID=13.1> 

  
millimoles) de 2,6-diaéthylaniline.

  
On laisse reposer le mélange résultant à la température ambiante pendant 1 heure en l'agitant par intervalles. On ajoute au liquide résultant 50 ml de benzène pour former une suspension

  
 <EMI ID=14.1> 

  
l'eau. On sèche ensuite la couche benzénique sur du sulfate de magnésium anhydre et on en chasse le benzène. On recristallise le résidu cristallin résultant dans l'acétone pour obtenir 5,2 g

  
 <EMI ID=15.1> 

  

 <EMI ID=16.1> 


  
EXEMPLE 2.-

  
 <EMI ID=17.1> 

  
de la manière suivante.

  
On ajoute le chlorure d'acide obtenu à partir de 1,53 g
(5 millinoles) d'acide tétrahydroabiétique et d'un excès de chlorure de thionyle à 10 ml de benzène, puis on ajoute graduellement au mélange résultant 1,82 g (15 millimoles) de 2,6-diméthylaniline. On agite ensuite le mélange résultant de faç.on continue à la température ambiante pendant 2 heures, après quoi on sépare le précipité par filtration. On lave le liquide résultant avec de

  
 <EMI ID=18.1> 

  
che la couche benzénique sur du sulfate de magnésium anhydre.

  
On chasse alors le benzène pour obtenir un résidu cristallin qu'on recristallise dans l'acétone pour obtenir 16,8 g (ce qui

  
 <EMI ID=19.1> 

  

 <EMI ID=20.1> 


  
 <EMI ID=21.1> 

  
la manière suivante.

  
On ajoute l'ester méthylique obtenu à partir de 3,05 g

  
 <EMI ID=22.1>  d'amidure de sodium. On filtre le liquide et on lave le filtrat avec de l'acide chlorhydrique à %, puis avec de l'eau, après quoi on sèche la couche dans le xylène sur du sulfate de nagnésiirn anhydre et on filtre le mélange. On chasse alors le xylène sous pression réduite et on recristallise le résidu cristallin pulvérulent dans le

  
 <EMI ID=23.1> 

  

 <EMI ID=24.1> 


  
 <EMI ID=25.1> 

  
 <EMI ID=26.1> 

  
thanol et on agite le liquide résultant en le chauffant pendant 2 heures. Ensuite, on chasse l'éthanol sous pression réduite. On

  
 <EMI ID=27.1> 

  
solution aqueuse à 3% d'hydroxyde de potassium,avec de l'acide chlor-

  
 <EMI ID=28.1> 

  
rée résultante sur du sulfate de magnésium anhydre, après quoi on la filtre et on chasse l'éther du filtrat.On laisse cristalliser le résidu huileux résultant. Par recristallisation dans l'éthanol, on

  
 <EMI ID=29.1> 

  
petits cristaux aciculaires incolores fondant à 134-
136[deg.]C.

  
 <EMI ID=30.1> 

  

 <EMI ID=31.1> 


  
EXEMPLE 5. -

  
 <EMI ID=32.1> 

  
manière suivante. 

  
On mélange 3,00 g (10 millimoles) d'acide déhydroabiétique,

  
 <EMI ID=33.1> 

  
de dicyclohexylcarbodiimide et 30 ml de dioxanne anhydre et on agite le liquide résultant à la température ambiante pendant 6 heures, après quoi on le chauffe à 60[deg.]C pendant une heure. On chasse alors le dioxanne par évaporation sous pression réduite. On ajoute ensuite 150 ml de chlorure de méthylène au résidu

  
et on lave la couche dans le chlorure de méthylène avec de l'acide

  
 <EMI ID=34.1> 

  
du sulfate de sodium anhydre et on la filtre. On concentre le filtrat résultant jusqu'à 40 ml, puis on le laisse reposer jusqu'au lendemain à la température ambiante. On sépare le précipité par filtration et on concentre le filtrat à siccité. On recristallise dans l'éthanol le résidu pulvérulent ainsi obtenu pour isoler 3,03 g

  
 <EMI ID=35.1> 

  

 <EMI ID=36.1> 


  
De manière analogue à celle des exemples 1 à 5, on prépare  les composés ci-après: '

  
 <EMI ID=37.1>  le N-(p-nitrophényl)-dihydroabiétamide qui est huileux

  
 <EMI ID=38.1> 

  
EXEMPLE 6.-

  
 <EMI ID=39.1> 

  
la manière suivante.

  
On dissout le chlorure d'acide obtenu à partir de 1,53 g
(5 millimoles) d'acide A -dihydroabiétique et d'un excès de chlo-

  
 <EMI ID=40.1> 

  
On agite le mélange résultant à. la température ambiante pendant une 1 heure et 30 minutes. On lave alors le liquide résultant avec de l'acide chlorhydrique à 5'%, avec de l'eau et avec une solution aqueuse à 5% d'hydroxyde de sodium dans l'ordre indiqué. On sèche alors la couche benzénique sur du sulfate de magnésium anhydre,

  
après quoi on chasse le benzène. On recristallise le résidu cristallin résultant dans l'acétone pour obtenir 1,69 g ce qui corres-

  
 <EMI ID=41.1> 

  

 <EMI ID=42.1> 


  
EXEMPLE 7.-

  
 <EMI ID=43.1> 

  
la manière suivante.

  
On dissout le chlorure d'acide obtenu à partir de 1,53 g

  
 <EMI ID=44.1> 

  
résultant à la température ambiante pendant 3 heures. On traite le liquide résultant comme décrit dans l'exemple 6 et, par re-

  
 <EMI ID=45.1> 

  

 <EMI ID=46.1> 


  
EXEMPLE 8.- 

  
 <EMI ID=47.1> 

  
suivante. 

  
On mélange 5,89 g (10 millimoles) d'anhydride diacide abiétique, 3,42 g (25 millimoles) de p-méthoxybenzylamine et 50 ml d'éthanol et on agite le liquide résultant en le chauffant pendant

  
1 heure et 30 minutes. On chasse alors l'éthanol sous pression ré-

  
 <EMI ID=48.1> 

  
avec une solution aqueuse à 3% d'hydroxyde de potassium,

  
avec de l'eau et avec de l'acide chlorhydrique à 3% dans l'ordre indiqué, puis on la sèche sur du sulfate de magnésium anhydre, après quoi on la filtre et on chasse l'éther.On soumet le résidu huileux résultant à une chromatographie sur une colonne de gel de silice

  
 <EMI ID=49.1> 

  

 <EMI ID=50.1> 


  
EXEMPLE 9.-

  
 <EMI ID=51.1> 

  
dre et on agite le liquide résultant à la température ambiante pen- <EMI ID=52.1> 

  
On chasse alors le dioxanne par évaporation sous pression réduite et on ajoute au résidu 150 ml de chlorure de méthylène. On lave

  
la couche dans le chlorure de méthylène ainsi obtenue avec de l'aci-

  
 <EMI ID=53.1> 

  
sur du sulfate de magnésium anhydre et on la filtre. On concentre

  
 <EMI ID=54.1> 

  
à la température ambiante. On sépare alors le précipité par filtration et on concentre le filtrat à siccité. On recristallise le résidu cristallin ainsi obtenu dans le méthanol pour isoler

  
 <EMI ID=55.1> 

  

 <EMI ID=56.1> 


  
EXEMPLE 10 . -

  
 <EMI ID=57.1> 

  
manière suivante.

  
On ajoute l'ester méthylique obtenu à partir de 3eOO g (10

  
 <EMI ID=58.1> 

  
de sodium. On introduit le liquide résultant dans un tube résistant à la pression qu'on scell: et on l'y chauffe à 180[deg.]C Pendant 20 heures. On filtre alors le liquide résultant et on lave le filtrat avec de l'acide chlorhydrique à 5%, puis avec de l'eau. On sèche

  
la couche dans le xylène sur du sulfate de magnésium anhydre et

  
on la filtre, après quoi on chasse le xylène sous pression réduite. On recristallise le résidu cristallin dans le méth&#65533;nol pour obtenir

  
 <EMI ID=59.1>  

  
Analyse pour C28H370N

  

 <EMI ID=60.1> 


  
D'une manière analogue à celle décrite aux exemples 6 à 10, on prépare les composés ci-après:

  
 <EMI ID=61.1> 

  
Les composés préparés suivant l'invention sont très actifs pour réduire le taux de cholestérol dans le sang, comme le montre l'essai décrit ci-après.

  
A un groupe de 6 rats mâles d'un poids d'environ 50 g, on donne pendant trois jours consécutifs une alimentation complète-

  
 <EMI ID=62.1> 

  
sodium et 0,0003%, 0,003% ou 0,03% du composé essayé, après quoi on fait jeûner les rats pendant une nuit. On décapite alors les rats et on recueille leur sang pour déterminer la teneur en cholestérol du sang. La concentration en cholestérol du sang est mesurée au moyen de l'appareil Technicon Autoanalyzer vendu par

  
la Technicon Laboratory suivant le procédé n[deg.] N-24a. Les résultats obtenus sont repris au tableau.

TABLEAU

  

 <EMI ID=63.1> 
 

  
Chaque valeur reprise au tableau est une valeur relative déterminée sur base de l'hypothèse que la valeur pour le groupe témoin (ayant reçu le cholestérol) vaut 0 et que la valeur du groupe normal (n'ayant pas reçu le cholestérol) vaut 100. L'asté-

  
 <EMI ID=64.1> 

  
 <EMI ID=65.1> 

  
 <EMI ID=66.1> 

  
quement significative par rapport au groupe témoin avec un niveau de signification de 1%.

  
Il ressort nettement des résultats repris au tableau que chaque composé réduit dans une mesure sensible le taux de cholestérol dans le sang, même lorsqu'il est administré en très petite quantité et que ces composés sont très utiles comme agents antiartériosclérotiques. 

  
 <EMI ID=67.1> 

  

 <EMI ID=68.1> 


  
où les symboles X, identiques ou différents, représentent des atomes d'halogène ou des radicaux nitro, alkyle inférieur, halogénoalkyle,

  
 <EMI ID=69.1> 

  
 <EMI ID=70.1> 

  
déhydroabiétique, dihydroabiétique ou tétrahydroabiétique.

  
2.- Procédé de production de dérivés de l'abiétamide de

Claims

formule (I) suivant la revendication 1, caractérisé en ce qu'on fait réagir de l'acide abiétique, de l'acide déhydroabiétique, de l'acide dihydroabiétique, de l'acide tétrahydroabiétique et/ou un de leurs dérivés actifs avec un composé de formule : <EMI ID=71.1> <EMI ID=72.1>

la revendication 1.