BE513337A - - Google Patents
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Description
<Desc/Clms Page number 1> TRICARBALLYLATE DE CORTISONE, SES SELS ET LEUR PROCEDE DE PREPARATION. La présente invention est relative à des dérivés de la corti- sone et à des procédés pour la préparation de ces composés. Elle concer- ne, plus particulièrement, la préparation de dérivés hydrosolubles de cor- tisone et de sels de métaux alcalins et de métaux alcalino-terreux de ces dérivés. Les nouveaux composés chimiques, auxquels la présente inven- tion est relative, sont pleinement définis par l'appellation chimique sui- vante esters de tricarballylate de 4-3,11,20-tricéto-17 [alpha], 21-dihydroxyprégnène et sels de métaux alcalins et alcalino-terreux de ceux-ci, et seront désignés, dans la suite de ce mémoire, sous l'appellation de tricarballylate de cortisone et sels de métaux alcalins et alcalino-ter- reux. Ces esters acides de cortisone et les sels de métaux alcalins et de métaux alcalino-terreux sont aisément solubles dans l'eau, cette propriété les rendant précieux dans le traitement thérapeutique par la cortisone de 1-'arthrite et des maladies apparentées, particulièrement dans le cas où le médicament est administré par voie parentérale. En injections superfi- cielles dans la peau, les réactions inflammatoires produites par le tri- carballylate de cortisone sont beaucoup moins intenses que celles produites par des suspensions d'acétate de cortisone. Il est évident que, dans le romaine de la dermatologie, on a besoin de tels composés, qui donnent lieu à une action superficielle, lors de leur injection, avec un minimum de qua- lités irritantes. De plus, étant donné qu'une réaction inflammatoire no- tablement moindre se manifeste avec le tricarballylate de cortisone, on préfère utiliser ce composé dans toutes les régions où un traitement thé- rapeutique local est indiqué. Pour la préparation du nouveau composé chimique, on utilise, comme matière de départ, la cortisone, qui peut être représentée par la <Desc/Clms Page number 2> formule de structure suivante : EMI2.1 et l'anhydride de l'acide tricarballylique. On a trouvé que ces deux composés, à savoir la cortisone et l'anhydride d'acide tricarballylique, peuvent être amenés en réaction, en présence d'un agent de condensation, tel que la pyridine ou d'autres ba- ses tertiaires. Cette réaction donne lieu à la formation de tricarballyla- te de cortisone, qui peut être identifié par la formule suivante : EMI2.2 dans laquelle R peut être EMI2.3 On suppose que les produits obtenus par le procédé suivant l'in- vention sont un mélange des esters [alpha]et ss, qui ne doivent pas être isolés . Le tricarballylate de cortisone peut être utilisé comme tel dans des compositions aqueuses, mais il est, de préférence, employé sous forme de sels de métaux alcalins ou de métaux alcalino-terreux pour les besoins de l'administration. Ces sels peuvent être préparés par addition d'une solution aqueuse de bases ou sels de métaux alcalins ou alcalino-ter- reux, tels que hydroxydes, carbonates, bicarbonates, acétates, etc.., à une <Desc/Clms Page number 3> solution aqueuse ou alcoolique de tricarballylate de cortisone, par agitation et séchage par congélation jusqu9à obtention des sels de métaux alcalins et alcalino-terreux de tricarballylate de cortisone. Par ce procédé, on peut préparer les sels d'ammonium, de sodium, de potassium, de calcium et d'autres métaux alcalins et alcalino-terreux du tricarballylate de cortisone. Etant donné que deux groupes carboxyliques de la fonction acide du tricarballyli- que restent libres pour la formation de sels,la neutralisation d'une mole de tricarballylate de cortisone par un équivalent d'une base produit un mo- nosel et l'utilisation de deux équivalents d'un agent de neutralisation don- ne lieu à la formation d'un bisel. La solubilité de quatre dérivés de la cortisone dans le plasma humain normal (Lyovac) et dans l'eau à 25 C a été déterminée et une compa- raison des données fournies est indiquée dans le tableau suivant : EMI3.1 <tb> ¯¯¯¯- <SEP> ¯ <SEP> ¯¯ <SEP> ¯ <SEP> Solubilité <SEP> (U.V.)-mg./ml. <tb> EMI3.2 Mat:ère ------------------¯----------------- EMI3.3 <tb> Plasma <SEP> Eau <tb> EMI3.4 -----------------------------------1-----------------+±--------------- EMI3.5 <tb> Acétate <SEP> de <SEP> cortisone <SEP> 0,164 <SEP> 0,02 <tb> <tb> Cortisone <SEP> (libre <SEP> dans <SEP> alcool) <SEP> 0,754 <SEP> 0,23 <tb> <tb> Tricarballylate <SEP> de <SEP> cortisone <SEP> 5,440 <SEP> 0,07 <tb> <tb> Acétate <SEP> d'hydrocortisone <SEP> 0,022 <SEP> 0,03 <tb> Ce tableau indique que le tricarballylate de cortisone est plus soluble que l'acétate de cortisone, le tricarballylate de cortisone ayant une solubilité d'environ 7 mgs. par 100 ml. dans l'eau et de 5.440 mgs. par 100 ml. dans le plasma, tandis que l'acétate de cortisone a une solubilité d'environ 2 mgs. par 100 ml. d'eau et de 164 mgs. par 100 ml. de plasma. Ainsi, il est évident que le carballylate de corti- sone permet d'administrer, en une seule injection, des quantités plus grandes de cortisone. Les exemples suivants illustrent des formes d'exécution spé- cifiques de la présente invention. EXEMPLE 1. 3,0 gr de cortisone et 3,0 gr. d'anhydride d'acide tricar- ballylique sont dissous dans 30 ml. de pyridine. Le mélange réactionnel est laissé au repos pendant 72 heures à température ambiante, puis dilué jusqu'à un volume de 200 cc avec de l'eau. On ajoute du charbon de bois au mélange et on le filtre. Le filtrat est acidifié avec de l'acide chlorhydrique concentré, après quoi le tricarballylate de cortisone pré- cipite de la solution. Le précipité est séparé par filtration, lavé à l'eau et séché sous vide. Le tricarballylate de cortisone ainsi obtenu pèse 3,0 gr et fond à 155 - 1580 C. Le calcul donne pour C27H34O10: 62,53 % C et 6,61 % Ho A l'analyse on trouve 62,97 % C et 6,72 % H. L'échantillon présente un maximum d'absorption en ultra-violet <Desc/Clms Page number 4> à 2.380 A, E% 305 (dans du méthanol comme solvant). EXEMPLE II. A une solution aqueuse de tricarballylate de cortisone, on a- joute une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium en quantité suffisante pour former un sel monosodique de tricarballylate de cortisone. Le mélange est agité et séché par congélation. On obtient ainsi le sel monosodique. En utilisant deux équivalents d'hydroxyde de sodium, on produit le sel bisodi- que de tricarballylate de cortisone. EXEMPLE III. A une solution aqueuse d'hydroxyde de calcium on ajoute une fraction équimoléculaire de tricarballylate de cortisone et on sèche la solution résultante par congélation. Le résidu consiste en sel de calcium du tricarballylate de cortisone. REVENDICATIONS. 1. Procédé pour la production de tricarballylate de cortisone, dans lequel on fait réagir de l'anhydride d'acide tricarballylique avec de la cortisone.
Claims (1)
- 2. Procédé suivant la revendication 1, dans lequel la réac- tion est exécutée en présence d'un agent de condensation alcalin.3. Procédé suivant la revendication 2, dans lequel l'agent de condensation est une base tertiaire.4. Procédé suivant l'une ou l'autre des revendications 2 et 3, dans lequel l'agent de condensation est la pyridine.5. Procédé suivant l'une ou l'autre des revendications précé- dentes, dans lequel le tricarballylate de cortisone est converti en un sel.6. Procédé suivant la revendication 5, dans lequel on fait réagir du tricarballylate de cortisone avec une base inorganique, de maniè- re à former le sel correspondant de tricarballylate de cortisone.7. Procédé suivant la revendication 5, dans lequel on fait réagir du tricarballylate de cortisone avec un sel de métal alcalin ou de métal alcalino-terreux, de manière à former le sel correspondant de tricar- ballylate de cortisone.8. Tricarballylate de cortisone.9. Sels de métaux alcalins du tricarballylate de cortisone.10. Sel de métaux alcalino-terreux du tricarballylate de cor- tisone.11. Sel de sodium du tricarballylate de cortisone.12. Sel de calcium du tricarballylate de cortisone.
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