BE834218A

BE834218A - Nouveaux acides phenylalcanoiques substitues et leurs derives, ainsi que procede de leur preparation et medicaments

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Publication number: BE834218A
Application number: BE160710A
Authority: BE
Priority date: 1974-10-08
Filing date: 1975-10-06
Publication date: 1976-02-02

Description


  Nouveaux acides phénylalcanoïques substitués et leurs dérivés, ainsi que procédé de leur préparation et médicaments. 

  
 <EMI ID=1.1> 

  
fréquemment des acides phénylalcanoiques, en médecine humaine, pour le traitement des affections inflammatoires et fiévreuses ainsi que pour les états douloureux. A côté d'une bonne efficacité, ces composée présentent parfois des effets secondaires non souhaitables importants.

  
On a constaté, que les composés de formule I :

  

 <EMI ID=2.1> 


  
dans laquelle

  
 <EMI ID=3.1> 

  
R2 un radical éthyle ou phényle

  
R3 de l'hydrogène, ou un alkyle ayant jusqu'à 8 atomes de carbone,

  
ou un groupe de formule

  

 <EMI ID=4.1> 


  
 <EMI ID=5.1> 

  
 <EMI ID=6.1> 

  
ou non représentent de l'hydrogène ou un alkyle, ou fornnent ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont liés, un hétérocycle éventuellement substitué,
- ainsi que les sels pharmacologiquement acceptables de ces composés, présentent d'excellentes propriétés anti-inflammatoires, analgésiques, antipyrétiques et antiplégiques. Il faut surtout insister sur le fait que dans ces composés, les quatre effets apparaissent simultanément. Comme avantage particulier, il faut noter que ces nouveaux composés sont nettement mieux suppor- <EMI ID=7.1> 

  
tiquement pas d'effet secondaire indésirable. Les nouveaux composés conviennent par conséquent remarquablement au traitement des affections inflammatoires et fiévreuses ainsi que des états douloureux, et on peut les utiliser en association avec des adjuvants pharmaceutiques pour la fabrication de préparations médicamenteuses renfermant un ou plusieurs composés de formule I.

On préfère plus particulièrement les composés suivants :- 

  
 <EMI ID=8.1> 

  
ainsi que leurs sels pharmacologiquement acceptables.

  
Un effet analogue excellent est obtenu par les amides des composés de formule I, correspondant à la formule la

  

 <EMI ID=9.1> 


  
Ces composés peuvent être utilisés en médecine humaine, comme les composés de formule I, et de façon analogue.

  
Suivant l'invention, pour obtenir les composés de formule I, dans lesquels R3 est de l'hydrogène, on alkyle ou on aryle un

  
 <EMI ID=10.1> 

  

 <EMI ID=11.1> 


  
 <EMI ID=12.1> 

  
d'une base forte, de préférence une lessive de soude fortement concentrée, et d'un catalyseur, de préférence du chlorure de triéthylbenzylammonium, puis avec du benzaldéhyde on sépare du produit

  
 <EMI ID=13.1> 

  
 <EMI ID=14.1> 

  

 <EMI ID=15.1> 
 

  
 <EMI ID=16.1> 

  
utilisant un mélange d'acide acétique glacial, d'acide sulfurique et d'eau.

  
On peut transformer les composés obtenus, en sels correspondants, pharmacologiquement acceptables, par réaction des compo-

  
 <EMI ID=17.1> 

  
base, de préférence NaOH ou ROH.

  
On peut transformer les composés de formule I en amides correspondants de formule la, par amidation. En outre, on peut préparer les amides de formule la par saponification dans des conditions douces.

  
Suivant l'invention, on prépare les composés de formule I,

  
 <EMI ID=18.1> 

  
 <EMI ID=19.1> 

  

 <EMI ID=20.1> 


  
et dans laquelle

  
 <EMI ID=21.1> 

  
R2 est un radical éthyle ou phényle
- ou de ses dérivés fonctionnels, par réaction avec un composé de formule IV

  

 <EMI ID=22.1> 


  
En outre, on procède avantageusement de façon à transformer d'abord le composé de formule 1 en halogénure d'acide par réaction avec un agent d'halogénation, et plus particulièrement avec du chlorure de thionyle.

  
Les composés de formule IV sont décrits dans la littérature, et on peut les préparer par des procédés connus.

  
On peut transformer les composés obtenus en sels correspondants pharmacologiquement acceptables, en traitant les composés

  
 <EMI ID=23.1> 

  
On a étudié les propriétés pharmacologiques et la toxicité des composés suivant l'invention, par des essais sur des animaux, et on a effectué la comparaison avec des composés connus ayant des effets analogues. Les résultats obtenus sont rassemblés dans lés tableaux ci-après : - <EMI ID=24.1> 

  
 <EMI ID=25.1> 

  
 <EMI ID=26.1> 

  
On peut transformer de façon classique les composés de formules I et Ia ainsi que leurs sels pharmacologiquement acceptables, en préparations médicamenteuses en utilisant des adjuvants et des supports pharmaceutiquement acceptables. Les nouveaux composés conviennent aussi bien à une administration orale que rectale et parentérale, ainsi qu'à un usage local.

  
Des tablettes, des plaquettes, des dragées, des capsules, des sirops, des gouttes et des élixirs conviennent à l'administration orale. Comme support, on peut utiliser les substances usuelles pour la fabrication des préparations pharmaceutiques, par exemple du carbonate ou du stéarate de magnésium, de la chaux, du sucre, du lactose, de la pectine, de la dextrine, de l'amidon, de la gélatine, de la gomme adragante, de la mêthyleellulose ou de

  
 <EMI ID=27.1> 

  
luant, un arome, un agglomérant, un lubrifiant, un agent de suspension, un liant ou autres adjuvants de tablettes usuels* Les préparations se présentant à l'état solide, convenant à une administration orale renferment de préférence de 5 à 10 et jusqu'à 99% de composant actif. Comme préparations liquides, on peut utiliser des solutions, des suspensions ou des émulsions. Les suspensions aqueuses convenant à une administration orale peuvent être obtenues avec du caoutchouc naturel ou synthétique, de l'éthylcellulose

  
ou autre agent de suspension connu, en outre, elles renferment de préférence un arome.

  
La dose quotidienne pour une administration orale s'élève

  
de préférence de 100 à 600 mg et est administrée en trois doses

  
de chacune 100 à 200 mg. 

  
Pour l'administration rectale on utilise plus particulièrement des suppositoires qui sont préparés avec les supports et lubrifiants usuels. La dose est en général de 100 à 300 mg par suppositoire. 

  
 <EMI ID=28.1> 

  
tions liquides telles que des solutions, des suspensions ou des émulsions. Des préparations de ce type renferment des dispersions dans un support non toxique, par exemple de l'huile d'arachides ou de l'eau stérile, de préférence en association avec un agent

  
 <EMI ID=29.1> 

  
posés polyhydroxylés. Pour l'administration parentérale, on utilise des ampoules, des fioles à perfusion. Si nécessaire, les préparations de ce type peuvent être rendues isotoniques par addition d'agents appropriés usuels. Pour l'administration parentérale, on préfère une dose de 10 à 50 mg par ampoule.

  
 <EMI ID=30.1> 

  
pour obtenir des préparations converant à un emploi local, pour lequel on utilise plus particulièrement des pommades, des liniments et des lotions, avec un support et un adjuvant en général classique.

  
L'invention sera mieux comprise à la lecture de la description détaillée qui suit de quelques exemples non limitatifs.

  
 <EMI ID=31.1> 

  
butylbenzène, 197 g de paraformaldéhyde, 150 g de chlorure de zinc et 906 g d'acide acétique glacial, et pendant 7 heures on fait passer du HCl-gaz sec. Ensuite on refroidit le mélange, on dilue avec de l'eau et on extrait à l'éther, l'huile qui se sépare. On lave la phase d'éther avec une solution de carbonate de sodium, on sépare et on évapore l'éther. On obtient ainsi 527 g de chlorure de 4-isobutylbenzyle.

  
 <EMI ID=32.1> 

  
butylbenzyle, 153 g de cyanure de sodium et 720 ml de diméthylsulfoxyde. Après refroidissement, on dilue, et on extrait à l'éther l'huile qui se sépare. On fractionne la solution d'éther et on

  
 <EMI ID=33.1> 

  
butylphénylacétonitrile, 1550 g de lessive de soude à 50% et
11,4 g de chlorure de triéthylbenzylammonium, on ajoute goutte à goutte en 2 heures, 550 g de bromure d'éthyle, tout en veillant

  
 <EMI ID=34.1> 

  
pendant 10 heures à 40[deg.]C. Après refroidissement on rejette la phase alcaline et avec de l'eau on lave à neutralité la phase organique. Après fractionnement, on obtient 536 g de 4-isobutylphényléthylacétonitrile brut. 

  
 <EMI ID=35.1> 

  
phénylacétonitrile, 50 g de benzaldéhyde" ,10,7 g de sodium et
358 ml de méthanol, on dilue ensuite avec de l'eau et on extrait à l'éther. On extrait la phase éthérée avec une solution saturée

  
 <EMI ID=36.1> 

  
benzaldéhyde. On fractionne la solution éthérée et on obtient

  
133 g de 4-isobutylphényléthylacétonitrile pur.

  
On saponifie à reflux en 8 heures 337 g de 4-isobutylphényl&#65533; éthylacétonitrile, 337 ml d'acide sulfurique concentré, 337 ml d'acide acétique glacial et 337 ml d'eau. Ensuite on refroidit le mélange, on dilue .avec de l'eau et on extrait à l'éther l'huile qui se sépare. La phase éthérée est lavée à l'eau jusqu'à neutralité et fractionnée.

On obtient 433 g d'acide 2-(-4-isobutylphényl)-butyrique

  
 <EMI ID=37.1> 

  
 <EMI ID=38.1> 

  
 <EMI ID=39.1> 

  
 <EMI ID=40.1> 

  
avec du gaz chlorhydrique, 366 g de phénétol, 900 ml d'acide chlorhydrique concentré et 900 ml de benzène. On ajoute 90 g de paraformaldéhyde en suspension dans 1350 ml d'acide chlorhydrique concentré et on agite pendant 20 heures à température ambiante ordinaire. On sépare la phase organique et on la verse sur de la glace. Ensuite on effectue plusieurs lavages à l'eau froide. Immédiatement après, on lave avec une solution d'hydrogénocarbonate de sodium jusqu' à neutralité, on sépare, et on sèche avec du carbonate de potassium. On fractionne la solution de benzène, et on obtient
210 g de chlorure de 4-éthoxybenzyle.

  
On agite à 40[deg.]C pendant 6 heures 210 g de chlorure de 4éthoxybenzyle, 70 g de cyanure de sodium et 300 ml de diméthylsulfoxyde. Après refroidissement on dilue avec de l'eau et on extrait à l'éther, l'huile qui se sépare. On fractionne la solution éthérée et on obtient 179 g de 4-éthoxyphénylacétonitrile.

  
 <EMI ID=41.1> 

  
 <EMI ID=42.1> 

  
phényléthylacétonitrile.

  
On purifie avec du benzaldéhyde 195 g de 4-éthoxyphényléthylacétonitrile, comme décrit dans l'exemple 1, et on obtient 168 g de 4-éthoxyphényléthylacétonitrile pur. 

  
 <EMI ID=43.1> 

  
 <EMI ID=44.1> 

  
Point de fusion : 58 à 61[deg.]C (corrigé)

  
EXEMPLE 3 :- On chauffe au bain-marie 110 g d'acide 2-(4-

  
 <EMI ID=45.1> 

  
ce qu'il n'y ait plus formation de gaz. Ensuite on élimine par distillation le chlorure de thionyle en excès, et on obtient un

  
 <EMI ID=46.1> 

  
butyrique dans 40 ml de toluène. A cette solution on ajoute lentement une solution de 78 g de diéthylaminoéthoxyéthanol dans

  
40 ml de toluène, ce qui provoque un réchauffement du mélange réactionnel.

  
Immédiatement après, on fait bouillir avec reflux pendant 7 heures. Après refroidissement, oh ajoute 400 ml d'eau et on porte à pH9 avec de l'ammoniaque concentré. Après un bon brassage de

  
la solution, on sépare la couche de toluène, et on la lave à l'eau jusqu'à neutralité.

  
On traite la phase de toluène au charbon actif, et de la solution filtrée, on élimine le toluène par distillation.

  
On obtient 165 g de (2-(4-isobutylphényl)-butyro-diéthylamino-

  
 <EMI ID=47.1> 

  
On dissout 142 g d'ester basique dans 375 ml d'acétone et on ajoute à une solution de 75 g d'acide citrique dans 375 ml d'acétone. Après repos un certain temps, le citrate de l'ester se sépare par cristallisation. Après essorage et extraction avec de l'isopropyléther, on recristallise le citrate d'ester dans l'acétone.

Le point de fusion du citrate est de 83 à 84[deg.]C (corrigé)

  

 <EMI ID=48.1> 


  
EXEMPLE 4 :- On dissout 15 g de chlorure d'acide 2-(-4-

  
 <EMI ID=49.1> 

  
5 ml de toluène, ce qui conduit à un réchauffement du mélange réactionnel. 

  
 <EMI ID=50.1> 

  
res. Après refroidissement on ajoute 50 ml d'eau et on porte à pH9

  
 <EMI ID=51.1> 

  
solution, on sépare la phase de toluène, et on lave à l'eau jusqu'à neutralité. On traite la phase de toluène au charbon actif, et on élimine le toluène par distillation de la solution filtrée.

  
 <EMI ID=52.1> 

  
éthylester n25 = 1,4855.

D

  
On dissout 18,2 g de l'ester basique dans 50 ml d'acétone, et on ajoute à une solution de 11 g d'acide citrique dans 50 ml d'acétone. Après repos un certain temps, le citrate de l'ester se sépare par cristallisation. Après essorage et extraction avec de l'éther, on recristallise le citrate d'ester dans l'acétone.

  
 <EMI ID=53.1> 

  
 <EMI ID=54.1> 

  
éthoxyphényl)-butyrique dans 10 ml de toluène. A cette solution

  
 <EMI ID=55.1> 

  
éthanol dans 10 ml de toluène, :de qui entraîne un réchauffement du mélange réactionnel.

  
Immédiatement après on fait bouillir à reflux pendant 7 heu-

  
 <EMI ID=56.1> 

  
avec de l'ammoniaque concentrée. Après brassage interne de la solution, on sépare la phase de toluène et on lave à l'eau jusqu' à neutralité. On traite la phase de toluène au charbon actif, et de la solution filtrée on élimine le toluène par distillation.

  
 <EMI ID=57.1> 

  
 <EMI ID=58.1> 

  
 <EMI ID=59.1> 

  
On dissout 43 g de l'ester basique dans 75 ml d'acétone et on ajoute à. une solution de 24 g d'acide citrique dans 75 ml d'acétone. Après repos un certain temps, le citrate de l'ester se sépare par cristallisation. Après essorage et extraction avec de l'éther, on recristallise le citrate d'ester dans l'acétone.

  
Le point de fusion du citrate est de 73 à 74[deg.]C (corrigé).

  
 <EMI ID=60.1> 

  
décrits; elle est susceptible de nombreuses variantes, accessibles l'homme de l'art, suivant les applications envisagées et sans qu'o s'écarte pour cela du cadre de l'invention. 

  

 <EMI ID=61.1> 


  

 <EMI ID=62.1> 


  

 <EMI ID=63.1> 
 

  

 <EMI ID=64.1> 


  

 <EMI ID=65.1> 


  

 <EMI ID=66.1> 
 

  

 <EMI ID=67.1> 


  

 <EMI ID=68.1> 


  

 <EMI ID=69.1> 
 

  

 <EMI ID=70.1> 


  

 <EMI ID=71.1> 


  

 <EMI ID=72.1> 


  

 <EMI ID=73.1> 


  

 <EMI ID=74.1> 
 

  
 <EMI ID=75.1>  <EMI ID=76.1> 

  
 <EMI ID=77.1> 

  

 <EMI ID=78.1> 


  
dans laquelle :

  
 <EMI ID=79.1> 

  
 <EMI ID=80.1> 

  
un

  
R3 est de l'hydrogène, ou/alkyle avec jusqu' à 8 atomes de carbone, ou un groupe de formule :

  

 <EMI ID=81.1> 


  
 <EMI ID=82.1> 

  
 <EMI ID=83.1> 

  
rents, représentent de l'hydrogène ou un alkyle, ou forment ensemble, avec l'atome d'azote auquel ils sont liés, un hétérocycle éventuellement substitué,
- ainsi que leurs sels pharmacologiquement acceptables.

Claims

2.- Composés suivant la revendication 1, caractérisés en ce qu'ils sont constitués par <EMI ID=84.1>

l'acide 2-(4-éthoxyphényl)-phénylacétique,

ainsi que par leurs sels pharmacologiquement acceptables.

3.- Composés caractérisés en ce qu'ils sont constitués

par des amides des composés selon la revendication 1 dans laquelle

<EMI ID=85.1>

<EMI ID=86.1> <EMI ID=87.1>

5.- Composés suivant la revendication 1 , caractérisés en ce qu'ils sont constitués par :

<EMI ID=88.1>

-ainsi que leurs sels d'addition avec un acide, pharmacologiquement acceptables.

6.- Procédé de préparation des composés Suivant la revendication 1, caractérisé en ce qu'on alkyle ou aryle un composé de formule II :

<EMI ID=89.1>

par réaction avec un composé donneur du groupe R2, en présence d'une base forte et d'un catalyseur, puis avec du benzaldéhyde on sépare du produit de départ de formule II, n'ayant pas réagi, le composé intermédiaire obtenu de formule III :

<EMI ID=90.1>

et on saponifie en milieu acide, puis éventuellement on estérifie l'acide obtenu par réaction avec un composé de formule IV :

<EMI ID=91.1>

7.- Procédé suivant la revendication 6, caractérisé en ce que comme catalyseur on utilise du chlorure de triéthylbenzylammonium. <EMI ID=92.1>

ou 7, caractérisé en ce que la base est une lessive de soude fortement concentrée.

9.- Procédé suivant la revendication 6, caractérisé en ce qu'on saponifie le composé de formule III, avec un mélange d'acide acétique glacial, d'acide sulfurique et d'eau.

10.- Procédé de préparation de sels pharmacologiquement ac-

<EMI ID=93.1>

est de l'hydrogène, caractérisé en ce qu'on traite ledit composé par une base .

11.- Procédé de préparation d'un composé suivant la re-

<EMI ID=94.1>

composé de formule I, dans laquelle R3 est de l'hydrogène.

12.- Procédé de préparation d'un composé suivant la revendication 3, caractérisé en ce qu'on saponifie dans des conditions douces un composé de formule III suivant la revendication 6.

13.- Procédé suivant la revendication 6, caractérisé en ce

<EMI ID=95.1>

l'hydrogène, en halogénure d'acide, par 'réaction avec un agent d'halogénation.

14.- Procédé suivant la revendication 13, caractérisé en ce que l'agent d'halogénation est le chlorure de thionyle.

15.- Procédé suivant la revendication 6, caractérisé en ce qu'on effectue l'estérification dans un solvant organique.

16.- Procédé de préparation de sels d'addition d'acide pharmacologiquement; acceptables, d'un composé de formule I dans

<EMI ID=96.1>

composé avec un acide.

17.- Préparation médicamenteuse, comportant un support approprié à l'administration orale, parentérale ou locale et éventuellement un adjuvant ou un produit auxiliaire usuels, caractérisé

en ce qu'elle renferme au moins un composé suivant l'une quelconque des revendications 1 à 5.

18.- Préparation médicamenteuse comportant un support approprié à l'administration orale, parentérale ou locale et éventuellement un adjuvant ou un produit auxiliaire usuels, caractérisée en ce qu'elle renferme au moins un composé suivant la revendication 1

<EMI ID=97.1>

la revendication 3. <EMI ID=98.1>

<EMI ID=99.1>

reux chez l'homme, caractérisé en que l'on administre au patient, parentêralement, oralement ou localement, une quantité efficace d'une préparation médicamenteuse suivant l'une quelconque des revendications 17 ou 18.