BE842442A - Oxadiazines et medicaments qui en contiennent - Google Patents

Description

  "Oxadiazines et médicaments qui en contiennent", La présente invention a pour objet de nouveaux composés diaziniques. Elle concerne également un procédé permettant la préparation de ces composés, ainsi que des agents et des procédés de lutte contre les coccidies.

  
Les nouveaux composés diaziniques répondent à la formule générale I

  

 <EMI ID=1.1> 


  
dans laquelle

  
 <EMI ID=2.1> 

  
éventuellement porteur d'un atome d'halogène, d'un radical alkyle inférieur, d'un radical aryle, nitro, cyano, trifluorométhyle, carboxy, ou bien un radical R300c:-. (R ) NCO-, (R )-N-,

  
 <EMI ID=3.1> 

  
Dana la formule I, le terme "radical alkyle inférieur" désigne un radical, à chaîne droite ou ramifiée, ayant de 1 à 6 et, de préférence, de 1 à 4 atomes de carbone, par exemple un radical méthyle, éthyle, n-propyle, isopropyle, n-butyle, isobutyle, sec-butyle ou tert-butyle, ou encore un radical n-pentyle, n-hexyle ou l'un de leurs isomères. Les restes alcényles ont de 2 à 6 atomes de carbone, de préférence 3 ou 4, comme les restes allyle et méthallyle. Les radicaux alcoxyalkyles contiennent au total jusqu'à 8 atomes de carbone. Les restes cyclo-alkyles ont de 3 à 6 atomes de carbone, peuvent être reliés par l'intermédiaire d'un pont méthylène ou éthylène, et peuvent éventuellement porter comme substituant un radical méthyle ou éthyle.

   Les radicaux aromatiques-hétérocycliques sont des systèmes cycliques éventuellement accolés à un noyau benzénique, contenant N, S ou 0, ayant de 5 à 7 et, de préfé-

  
 <EMI ID=4.1> 

  
radicaux pyrazinyle, pyrrolyle, thiazolyle, imidazolyle, pyri-midyle. furyle, thiényle, pyridinyle, quinoléyle, indolyle

  
et benzofurannyle. Les hétérocycles contenant de l'azote peuvent être présents sous la forme de -leurs composés d'ammonium quaternaires ou de leurs oxydes en N.

  
On obtient les nouveaux composés diaziniques répondant à la formule 1 en cyclisant un amide répondant à la formule II

  

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 <EMI ID=6.1> 

  
formule I, avec un composé répondant à la formule III

  

 <EMI ID=7.1> 


  
dans laquelle X et Y représentent chacun, indépendamment l'un de l'autre, un atome de chlore ou l'un des restes -OR' et

  

 <EMI ID=8.1> 


  
R' étant un reste alkyle ayant 1 ou 2 atomes de carbone.

  
La cyclisation s'effectue en faisant réagir, en présence d'une base, au sein de solvants et/ou de diluants

  
 <EMI ID=9.1> 

  
souhaite.

  
Comme solvants ou diluants, on peut envisager :
des hydrocarbures aliphatiques ou aromatiques, tels que le benzène, le toluène, les xylènes et l'hexane ; des hydrocarbures chlorés, tels que le chloroforme et le chlorure de méthylène  des cétones, telles que l'acétone et la méthyléthylcétone :

  
 <EMI ID=10.1> 

  
la diméthylsulfone, mais plus particulièrement des éthers et des composés à fonction éther, comme des éthers dialkyliques, le dioxanne, le tétrahydrofuranne et le diméthoxy-1,2 ëthane,

  
&#65533; 

  
 <EMI ID=11.1> 

  
amides de formate 1 utilisés comme substances de départ.

  
On fait réagir un amide répondant à la formule iv

  

 <EMI ID=12.1> 


  
en présence d'un acide organique ou minéral anhydre (par exemple le chlorure d'hydrogène), à des températures comprises entre <EMI ID=13.1> 
 <EMI ID=14.1> 
 <EMI ID=15.1> 

  
ment avec des bas", en les acides libres répondant à la formule II.

  
 <EMI ID=16.1> 

  
sous la forme de sels ( chlorhydrates), que l'on transforme en les amides libres par addition de bases. 

  
 <EMI ID=17.1> 

  
cédé à un seul récipient, directement à partir des amides répondant à la formule IV. A cette fin, on fait réagir lesdits amides, en présence d'un acide anhydre, avec une hexahydro-striazine de formule V, au sein d'un solvant organique inerte,

  
 <EMI ID=18.1> 

  
on cyclise avec un composé de formule III en présence d'une base.

  
Ce mode de réalisation particulier du procédé de préparation

  
de composés répondant à la formule I offre l'avantage inattendu que l'on peut cycliser, sans difficulté, également les composés

  
 <EMI ID=19.1> 

  
soit par lui-même, soit à cause de la présence de substituants, est sensible à l'action des agents alcalins.

  
Dans la mesure où ils contiennent un atome

  
 <EMI ID=20.1> 

  
transformer éventuellement les composés préparés selon le procédé décrit plus haut, grâce à une opération supplémentaire, à l'aide d'un agent d'oxydation approprié, par exemple un peracide,

  
 <EMI ID=21.1> 

  
sulfones. Par ailleurs, il est possible de transformer éventuellemont. les composés répondant à la.formule I, pour autant qu'ils

  
 <EMI ID=22.1> 

  
l'aide d'agents de quaternisation appropriés, en leurs sels quaternaires.

  
Les exemples qui suivent ont pour but d'illustrer la présente invention. Sauf indication contraire expresse, les parties et pourcentages s'entendent en poids. Les températures sont exprimées en degrés Celsius.

  
EXEMPLE 1 

  
 <EMI ID=23.1> 

  
pyrazinamide dans 500 ml d'eau. On extrait ensuite par l'acétate d'éthyle, on sèche la phase organique sur sulfate de magnésium

  
 <EMI ID=24.1>  

  
 <EMI ID=25.1> 

  
heure, 39,5 g de pyridine en solution dans 100 ml de tétrahydrofuranne. on continue d'agiter le mélange réactionnel pendant encore deux heures, puis on chauffe au reflux pendant trois heures. Après refroidissements on sépare par filtration le précipité qui s'est formé, on évapore le filtrat à siccité,. on reprend la fraction restante par le chloroforme, on la lave, d'abord avec une solution d'hydrogénocarbonate de sodium, puis

  
à l'eau, et on la sèche, on chasse le solvant par évaporation et on cristallise la fraction restante dans un mélange d'acétate d'éthyle et de n-hexane. On obtient la pyrazino-6 méthyl-3

  
 <EMI ID=26.1> 

  
EXEMPLE 2 :

  
 <EMI ID=27.1> 

  
une suspension de 19 g du bis-chlorhydrate du N-(méthylaminométhyl) -picolinamide dans 400 ml d'acétate d'éthyle par un excès de lessive de soude concentrée, après quoi on sépare rapidement .la base libre qui se trouve dans la phase organique, on la <EMI ID=28.1> 

  
ensuite la température monter jusqu'à 25[deg.], on ajoute goutte à goutte en une heure une solution de 7,6 g de pyridine dans 120 ml de diméthoxy-éthane, et on agite pendant encore deux heures

  
à la température ambiante. on élimine ensuite par filtration

  
le précipité qui peut s'être forme, on concentre le filtrat par évaporation et on reprend la fraction restante par un mélange

  
de 500 ml d'acétate d'éthyle et de 20 ml d'eau. On extrait encore à deux reprises la phase aqueuse par, à chaque fois,

  
50 ml d'acétate d'éthyle. A partir des extraits par l'acétate d'éthyle réunis, on obtient par concentration une huile brune que l'on peut cristalliser en la traitant par un mélange de  benzène et d'hexane.

  
 <EMI ID=29.1>  

  
 <EMI ID=30.1> 

  
lavage au benzène et au diméthoxy-éthane, une suspension de . 0,78 g de NaH dans 40 ml de diméthoxy-éthane. A cette suspension on ajoute goutte à goutte, à la température ambiante, en 20 mi-

  
 <EMI ID=31.1> 

  
en solution dans 40 ml de diméthoxy-éthane. Le début de la r6action est légèrement exothermique. Une fois terminée l'addition goutte à goutte. on élève lentement la température à 60[deg.] et on agite, à la même température, pendant encore environ 5 heures.

  
On laisse ensuite refroidir, on secoue le produit sur un mélange cf acétate de sodium et de glace, puis on extrait par le chlorofor-

  
 <EMI ID=32.1> 

  
fraction restante dans un mélange d'acétate d'éthyle et d'hexane.

  
Le produit obtenu est la (pyridinyl-2)-6 méthyl-3 dihydro-3,4

  
 <EMI ID=33.1> 

  
EXEMPLE 3 :

  
Dans 150 ml de diméthoxy-éthane anhydre on 

  
 <EMI ID=34.1> 

  
A la solution refroidie à -30[deg.] on ajoute 19,1 g (soit 0,1 mole) de dichloro-2,6 nicotinamide finement pulvérisé et bien séché. L'addition de l'amide s'effectue sous agitation intense. On agite pendant encore une heure à -30[deg.], puis on laisse la température du mélange remonter, du jour au lendemain, à la température am-

  
 <EMI ID=35.1> 

  
dans 20 ml de diméthoxy-éthane, ces deux dernières solutions étant ajoutées goutte à goutte et sous agitation intense. On agite pendant encore environ une heure à -30[deg.], puis on laisse 

  
 <EMI ID=36.1> 

  
0,33 mole) de pyridine. Au bout d'une heure, on laisse la température remonter lentement jusqu'à la température ambiante et

  
on arrête l'agitateur. On chauffe alors à la température de reflux et on fait bouillir pendant 15 heures. On laisse ensuite

  
 <EMI ID=37.1> 

  
cipité gras, puis on chasse la totalité du solvant. On reprend la fraction restante par un mélange d'eau et d'acétate d'éthyle. On extrait encore à deux reprises la phase aqueuse par l'acétate d'éthyle, puis on la rejette. On concentre par évaporation l'ensemble des extraits obtenus par l'acétate d' é thyle. Par

  
 <EMI ID=38.1> 

  
EXEMPLE 4 :

  
On dissout dans 150 ml de chloroforme 28,7 g

  
 <EMI ID=39.1> 

  
goutte à goutte terminée, on laisse la température remonter,

  
en six heures, à 23[deg.], après quoi on agite, à cette température, pendant encore 48 heures. Au bout de ce temps, le mélange ne doit plus contenir de peracide. On chasse le solvant par évaporation et on recristallise la fraction restante dans le méthanol. Le produit obtenu est le (pyridinyl-4')-6 méthyl-3 dihydro-3,4

  
 <EMI ID=40.1> 

  
EXEMPLE 5 :

  
On dissout dans 200 ml de chloroforme 2,37 g (soit

  
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forme, après quoi on agite pendant encore 4 heures. On laisse ensuite la température remonter à 22[deg.], et on agite pendant encore 15 heures. Une fois ce temps écoulé, on ne peut plus mettre en évidence la présence de peroxyde. On concentre alors par évaporation le mélange réactionnel et on recristallise la fraction restante dans l'acétate d'éthyle. Le produit ainsi obtenu, en l'espèce la (méthylsulfinyl-6* pyridinyl-3' ) -6

  
 <EMI ID=42.1>  

  
EXEMPLE 6 :

  
On, dissout dans 12 ml d'acétonitrile 1 g

  
 <EMI ID=43.1> 

  
one-2. On ajoute à cette solution 2 g d'iodure de méthyle

  
et on abandonne jusqu'au lendemain, à la température ambiante, la solution qui est au départ limpide. On essore la bouillie .épaisse qui s'est formée et on lave bien les cristaux à <EMI ID=44.1> 

  
Les composés qui suivent sont préparés de la même manière que ceux des exemples précédents : 

  

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 <EMI ID=46.1> 
 

  

 <EMI ID=47.1> 
 

  
 <EMI ID=48.1> 

  
la volaille. Des dérivés qui se sont montrés particulièrement actifs sont ceux qui répondent à la formule générale Ia

  

 <EMI ID=49.1> 


  
 <EMI ID=50.1> 

  
et représente de préférence un radical pyridine éventuellement porteur de substituants.'

  
La coccidiose est la maladie de loin la plus répandue chez la volaille. Elle est provoquée par des protozoaires du genre Eimeria, par exemple Eimeria tenella, Eimeria

  
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retard dans la prise de poids, qui n'accompagne d'hémorragies intestinales et de rejet Je bang dans les excréments dans les cas graves la coccidiose entraîne une mortalité élevée de la

  
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existant dans le commerce amènent rapidement l'apparition d'une résistance chez les parasites. Pour l'élevage des volailles,

  
il est donc très important de mettre au point de nouveaux composés convenant pour la lutte contre cette maladie et pour sa prévention.

  
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dence l'action coccidiostatique des dérivées diaziniques répondant à la formule 1 : 

  
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celle-ci, on leur donne à volonté une nourriture pour poussins additionnée de 400 ppm de substance active. L'essai terminé, on effectue l'autopsie. Comme groupes témoins on utilise d'une  <EMI ID=55.1> 

  
bée dans chaque groupe. Comme paramètres mesurant l'activité, on utilise le taux de mortalité, l'augmentation de poids, l'état du caecum, ainsi que l'évacuation d'oocystes. par comparaison avec les deux groupes témoins.

  
Les substances actives ne provoquent pas de troubles chez les poussins (mortalité nulle), il n'y a pas d'évacuation d'oocystes et on n'observe pas de lésions du caecum.

  
Chez les animaux témoins infestés, la mortalité est de 20 % et le caecum présente des lésions importantes.

  
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formes à l'invention se fait de manière connue, en mélangeant intimement et en broyant des substances actives répondant à la

  
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addition d'un solvant ou d'un agent de dispersion inertes à l'égard des substances actives, Les substances actives peuvent être offertes et utilisées sous les formes de présentation vivantes :

  
Formes de présentation solides'

  
Pré-mélanges (prémix).

  
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Solutions, pâtes (émulsions).

  
Pour les agents de poudrage et les mélanges pulvérulents, la granularité peut aller avantageusement jusqu'à environ 0,1 mm ; pour. les granulée, il est bon qu'elle soit

  
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Les agents coccidiostatiques se présentent de  préférence sous la forme de concentrés pour nourritures. Dans ce cas, ce août par exemple des nourritures à haut rendement, des céréales fourragères ou des concentrés de protéines, qui servent de supporta. ces concentrés pour nourritures peuvent contenir, en plus des substances activer également des additifs, des  <EMI ID=60.1> 

  
préparations hormonales* des anabolisants ou d'autres substances favorisant la croissance, améliorant la qualité de la viande des animaux de boucherie ou ayant une influence utile sur . l'organisme. Les agents coccidiostatiques conformes à l'invention peuvent, dans la mesure où leur solubilité dans l'eau le permet, être ajoutés à l'eau de boisson des animaux.

  
Concentrés pour nourritures

  
Pour préparer des nourritures prêtes pour l'emploi, dosées chaque fois à 6000 parties en poids, contenant

  
 <EMI ID=61.1>  b) 0,30 partie d'un composé de formule I,
44,70 parties de Bolus alba,

  
5,0 parties de silice et 

  
150,0 parties d'une nourriture normalisée pour volailles* c) 1,2 partie d'un composé de formule I, <EMI ID=62.1> 

  
5,0 parties de silice et

  
150 parties d'une nourriture normalisée pour volailles, <EMI ID=63.1> 

  
150,0 parties d'une nourriture normalisée pour volailles.

  
Les substances actives sont, soit mélan-

  
 <EMI ID=64.1>   <EMI ID=65.1> 

  
primés alimentaires).

  
On peut également mélanger aux agents de l'invention qui viennent d'être décrits d'autres substances ou agents biocides. C'est ainsi que les nouveaux agents peuvent contenir, en dehors des composés répondant à la formule I, par exemple des bactéricides, des bactériostatiques ou des nématicides, ceci en vue d'élargir leur spectre d'action. 

  
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due laquelle

  
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Claims (1)

1. <EMI ID=69.1>

   <EMI ID=70.1>

   <EMI ID=71.1>

   <EMI ID=72.1>

   <EMI ID=73.1>

   <EMI ID=74.1>

   <EMI ID=75.1> <EMI ID=76.1>

   dant.

   3.- Procédé de préparation de composés diaziniques selon la revendication 1, procédé caractérisé en ce

   <EMI ID=77.1>

   <EMI ID=78.1>

   <EMI ID=79.1>

   <EMI ID=80.1>

   <EMI ID=81.1>

   l'isoler, avec un componé répondant à la formule III

   <EMI ID=82.1>

   <EMI ID=83.1>

   L 4.- Produit pour combattre la coccidiose, caractérisé en ce qu'il contient, comme substance active, au

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   térisé en ce qu'on utilise des composés diaziniques de for-

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   revendication 4.