"Compositions à base de dérivés d'acide l-oxo-lH-2-benzopyranne-3-carboxylique et leur utilisation"
La présente invention est relative à des compositions pharmaceutiques destinées à empêcher les réactions allergiques chez l'être humain et les animaux, ainsi qu'à leur utilisation.
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des réactions antigène-anticorps , est efficace dans le traitement de l'asthme et d'autres maladies allergiques . De nombreux articles ont été publiés , rapportant les résultats cliniques obtenue avec le cromoglycate disodique. De plus, les brevets
des Etats-Unis d'Amérique Nos 3.567.741; 3.706.768; 3.705.945;
3.419.578; 3.686.412; 3.671.625; 3.718.668: 3.673.218: 3.686.320 et 3.634.582 se rapportent également au cromoglycate disodique
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Suivant la présente invention , ces compositions pharmaceutiques , destinées à empêcher les réactions allergiques chez l'être humain et chez les animaux, comprennent une quantité efficace et non toxique d'un composé de la formule :
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dans laquelle R est de l'hydrogène ou un alkoxy inférieur de 1 à 4 atomes de carbone , le méthoxy , l'isopropoxy ou le t-bu-
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Des exemples de ces composas qui peuvent être utilisés dans les compostions de l'invention sont les suivants:
Acide l-oxo-lH-2-benzopyranne-3-carboxylique , l-oxo-lH-2-
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carboxylate de sodium, 5-méthoxy-l-oxo-lH-2-benzopyranne-3carboxylate de sodium, 8-éthoxy-l-oxo-lH-2-benzopyranne-3-carboxylate de sodium, 8-isopropoxy-l-oxo-lH-2-benzopyranne3-carboxylate de sodium et 8-tert-butoxy-l-oxo-lH-2-benzopyranne3-carboxylate de sodium.
On peut préparer les composés dont question ci-dessus comme dans les exemples ou ainsi que cela est décrit dans
la littérature . La préparation de composés apparentés est décrite dans le brevet des Etats-Unis d'Amérique n[deg.] 3.008.970, ainsi que dans l'article de H.W.Johnston et consorts , dans
"The Journal of Organic Chemistry", volume 13, page 477 (1948).
On a constaté que les composés dont question ci- dessus empêchent la libération de matières spasmogéniques ou spas-
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les se produisent chez le rat au cours de l'essai PCA (anaphylaxie cutanée passive ) décrit par Ogilvie dans immunology , volume <1><2> , page 113 (1967). Le l-oxo-lH-2-benzopyranne-3-carboxylate de sodium . lorsqu'il est donné par voie intraveineuse, se révèle aussi efficace que le cromoglycate disodique pour
ce qui est d'empêcher la réaction PCA chez des rats sensibilisés . On a constaté que cet essai donne des indications quai=tatives comparables en ce qui concerne la capacité des composés essayés d'empêcher les réactions anticorps-antigène chez l'être humain. Par conséquent, les composés se révèlent intéressants dans le traitement des états dans lesquels la combinaison extrinsèque d'antigène avec un anticorps réaginique est la cause pricipale , par exemple l'asthme extrinsèque , le rhume des foins , l'urticaire, l'eczéma ou la dermatite atopique .
Dans des essais de comportement sur animaux, les composés mentionnés précédemment se sont révélés très peu toxi-
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Les compositions de l'invention contiennent de préférence en plus de l'ingrédient actif , des véhicules et excipients pharmaceutiques adéquats. Les compositions peuvent également contenir d'autres agents médicinaux, tels
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quillisants . Des formes de dosage adéquates sont des comprimés, des capsules , des sirops , des émulsions et des poudres pour inhalation .
Une forme préférée d'administration se fait par
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seront généralement sous la forme d'une poudre ou d'une pulvérisation à aérosol. On donne ci-après des exemples de formulations pour inhalation :
Formulation d'aérosol
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Formulation de poudre solide Chaque unité de dosage contient :
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Le dosage auquel l'ingrédient actif est administré peut varier dans une large gamme suivant l'état physique du patient et la réaction allergique à traiter : d'une manière générale , une gamme de dosage par voie orale , intéressante va de 20 à 1500 mg et une gamme de dosage par inhalation , inté-
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Les exemples non limitatifs suivants illustrent d'une façon plus détaillée l'invention .
Exemple 1
<EMI ID=14.1> calcium avec 100 ml d'eau et on décante et filtre le liquide à travers un filtre Buchner pour séparer un�etite quantité d'un solide finement dispersé . L'hypochlorite de calcium non dissous est trituré une nouvelle fois avec deux portions de 150 ml d'eau , chaque fois en décantant et en filtrant la solution aqueuse . Les filtrats combinés sont refroidis
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froidi (5-10[deg.]C) , agité,formé de 9,0 g (56,8 mmoles) de 1,2-naphtoquinone et de suffisamment d'eau pour obtenir une pâte épaisse. L'addition est contrôlée de manière à ce que
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Il se forme un solide de couleur havane au cours de l'addition. Une fois l'addition réalisée , on filtre le mélange et on lave le solide recueilli avec 30 ml d'eau froide et plusieurs portions d'acétone. Le solide est séché à l'air et ce pour obtenir 10,19 g du sel de calcium d'acide phtalide-3-hydroxyacétique. On ajoute le solide par petites portions à une solution chaude de 4 ml d'acide chlorhydrique concentré dans 50 ml d'eau.La solution chaude est filtrée et, lors du refroidisse-
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leur havane précipitent , point de fusion de 207-209[deg.]C.
Exemple 2
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On chauffe avec agitation , jusqu'à 160[deg.]C , un mélange formé de 1,00 g (4,8 mmoles) de l'hydroxy acide de l'exemple 1, de 0,50 g (6,1 mmoles) d'acétate de sodium ,
et de 11 ml d'anhydride acétique . Au cours du chauffage ,
les produits solides se dissolvent et un précipité de couleur blanche , volumineux se forme. On laisse le mélange se refroidir et on le dissout dans 35 ml d'eau , à laquelle on ajoute ensuite de l'acide chlorhydrique concentré . La solution fortement acide est refroidie (OOC) pendant 3 heures .
et filtrée pour séparer l'acide l-oxo-lH-2-benzopyranne-3carboxylique sous la forme d'un solide de couleur jaune pale, point de fusion de 243,5-244,5[deg.].
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Trouvé : C: 63,08; H: 3,26.
Exemple 3
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On ajoute par portions 1,768 g (21,04 mmoles ) de bicarbonate de sodium à une suspension agitée de 4,000 g
(21,04 mmoles) d'acide l-oxo-lE-2-benpyranne-3-carboxylique dans 225 ml d'eau distillée . Après agitation pendant 0,5 heure , la totalité des solides se dissolvent et la solution est congelée , et séchée par évaporation de la glace et on obtient 4,40 g du sel de sodium , à savoir le l-oxo-lH-2-benzopyranne3-carboxylate de sodium , sous la forme d'un solide blanc duveteux avec un point de fusion de 327[deg.]C.
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Trouvé: C: 52,75; H: 2,73.
Exemple 4
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On ajoute 2,07 g (11,5 mmoles) d'acide 6-méthoxyphtalaldéhydique à une solution agitée de 0,65 g (11,5 mmoles) d'hydroxyde de potassium dans 23 ml d'éthanol. On ajoute 1,89 g
(11,75 mmoles) de 2-phényl-5-oxazolone à la suspension laiteuse refroidie (10[deg.]C) résultante . On chauffe le mélange jusqu'à
25[deg.]C et on l'agite à cette température pendant 35 minutes .
Un précipité orange clair se forme . Le mélange est rendu acide avec 3,45 ml d'acide sulfurique 4N et le mélange résul-
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lave le solide recueilli avec une petite quantité d'éthanol froid et ensuite avec de l'hexane . Un séchage à l'air donne <EMI ID=24.1>
Une solution de l'oxazolone de l'exemple 4 (1,80 g:
5,57 mmoles) et de 3,06 g d'hydroxyde de sodium dans 15,2 ml d'eau est chauffé au reflux sous azote pendant 2 heures . La solution résultante est refroidie , acidifiée avec de l'acide
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re. La solution est refroidie et filtrée de manière à séparer les solides précipités . Le solide séché est trituré avec
2 ml de méthanol froid (pour séparer l'acide benzoique) et filtré pour séparer le produit, point de fusion de 251-253[deg.]C. Après recristallisation dans 12 ml de méthanol (charbon) , on obtient de l'acide 8-méthoxy-l-oxo-lH-2-benzopyranne-3carboxylique sous la forme d'un solide blanc , point de fusion de 255-256[deg.]C.
Exemple 6
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On ajoute 1,4324 g (17,05 mmoles) de bicarbonate de sodium à une suspension agitée de l'acide carboxylique de l'exemple 5 (3,7529 g; 17,05 mmoles) dans 225 ml d'eau distillée . Après agitation pendant 0,75 heure, la solution est filtrée , séchée par évaporation de la glace et l'on obtient un produit solide de couleur vert pale. On sèche le solide à 100[deg.]C sous vide pendant 4 heures et l'on obtient
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sous la forme d'un solide de couleur vert- pale avec un point de fusion de 244[deg.]C.
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1. Composition, pharmaceutique destinée à empêcher la libération de matières spasmogéniques à partir de réactions antigène-anticorps chez un être humain ou un animal chez qui cela se révèle nécessaire , caractérisée en ce qu'elle comprend une quantité efficace et non toxique d'un composé répondant
à la formule :
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