BE849244A

BE849244A - Nouveaux procedes de preparations de la 3',4'-didesoxykanamycine b.

Info

Publication number: BE849244A
Application number: BE173121A
Authority: BE
Inventors: H Umezawa; S Umezawa; S Seki; S Fukatsu; S Yasuda
Priority date: 1975-12-09
Filing date: 1976-12-09
Publication date: 1977-06-09
Also published as: JPS6029718B2; JPS5271478A

Description


   <EMI ID=1.1> 

  
La présente invention concerne de nouvelles voies de

  
 <EMI ID=2.1> 

  
tibactérien efficace contre de nombreuses bactéries Gram-positives et Gram-négatives et en particulier pour inhiber des organismes kanamycino-résistants comme Staphylococcus kanamycino-résistant et Escherichia coli kanamycino-résistant .

  
 <EMI ID=3.1>  

  

 <EMI ID=4.1> 


  
a jusqu'à présent été préparée par un procédé suivant lequel on protège les cinq radicaux amino et tout ou partie des radicaux hydroxyle autres que les radicaux hydroxyle en positions

  
 <EMI ID=5.1> 

  
effectue la sulfonylation des radicaux hydroxyle en positions 3'

  
 <EMI ID=6.1> 

  
nir un composé 3',4'-non saturé, on réduit le composé 3',4'-non saturé et on élimine les radicaux protecteurs restants. Ce procédé classique exige neuf stades depuis la kanamycine B jusqu'à la

  
 <EMI ID=7.1> 

  
De plus, le procédé entraîne une consommation importante d'iodure de sodium et de poudre de zinc pour l'élimination des radi-

  
 <EMI ID=8.1> 

  
expose aux inconvénients de la difficulté d'approvisionnement en iode et de la pollution par l'évacuation des sous-produits. Par conséquent, la mise au point d'un nouveau procédé plus effi-

  
 <EMI ID=9.1> 

  
un intérêt industriel évident.

  
L'invention a principalement pour but de procurer dif- <EMI ID=10.1> 

  
ne B qui offrent sur les voies connues l'avantage d'éviter la mise en oeuvre des bromures et iodures de métaux alcalins et de la poudre de zinc, qui sont remplacés par des réactifs moins onéreux. Toutes les opérations sont effectuées au départ de la kanamycine B comme dans le procédé classique,mais suivant une autre voie.

  
Suivant un premier aspect, l'invention a donc pour ob-

  
 <EMI ID=11.1> 

  

 <EMI ID=12.1> 


  
où R représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle on aryle, Z représente un radical alkylidène, arylidène, cyclohexylidène ou tétrahydropyrannylidène et le radical époxy en position

  
 <EMI ID=13.1>  
 <EMI ID=14.1> 
 où R et Z ont les significations qui leur ont été données ci-

  
 <EMI ID=15.1> 

  

 <EMI ID=16.1> 


  
ou R et Z ont les significations qui leur ont été données ci-des-

  
 <EMI ID=17.1> 

  
lange de réaction;

  
(3) on élimine de manière classique les radicaux -COOR protégeant la fonction amino et le radical Z protégeant la fonction hydroxyle

  
 <EMI ID=18.1> 

  

 <EMI ID=19.1> 


  
 <EMI ID=20.1> 

  
on convertit ce dernier composé en l'un de ses sels d'addition d'acides.

  
Le stade (1) du procédé qui fait l'objet du premier

  
 <EMI ID=21.1> 

  
mycine B de formule (I) sous forme a ou p avec un xanthate,peut être effectué dans un solvant organique, de préférence à une température de 50 à 1000C. Le solvant organique est de préfé-

  
 <EMI ID=22.1> 

  
représente un radical alkyle inférieur et Me représente un atome de métal alcalin, comme un atome de sodium ou de potassium.

  
 <EMI ID=23.1> 

  
second produit après lavage du mélange de réaction avec de l'eau, élimination du solvant par distillation et concentration du résidu jusqu'à siccité.

  
 <EMI ID=24.1> 

  
mule (III).

  
La séparation du premier produit et du second produit que donne le stade (1), à savoir le stade (2) du procédé, est exécutée de préférence par chromatographie, par exemple en couche mince sur gel de silice de la manière habituelle par exemple avec élution au moyen d'un mélange 1:1 en volume de tétrachlorure de carbone et d'acétone.

  
Le stade (3) du procédé faisant l'objet du premier aspect de l'invention pour l'élimination des radicaux -COOR protégeant la fonction amino et du radical Z protégeant la fonction hydroxyle peut être exécuté de façon classique. Par exemple, le radical protégeant la fonction hydroxyle peut être éliminé le premier par hydrolyse modérée dans de l'acide chlorhydrique dilué ou de l'acide acétique aqueux,puis les radicaux protégeant la

  
 <EMI ID=25.1> 

  
droxyde de baryum ou aussi par hydrogénolyse en présence de palladium catalytique. Le stade (4) du procédé faisant l'objet du premier aspect de l'invention,à savoir l'hydrogénation,peut être exécuté de façon classique. Ainsi, la réduction catalytique par l'hydrogène en présence d'un catalyseur d'hydrogénation courant, comme un métal du groupe du platine tel que le platine ou le palladium&#65533;est applicable par préférence au stade (4). Le nickel de Raney catalytique s'est aussi révélé utile à cette fin. 

  
Ce procédé qui fait l'objet du premier aspect de l'invention offre sur le procédé connu les avantages suivants: - <EMI ID=26.1> 

  
réaction au moyen d'un bromure ou iodure de métal .alcalin et de poudre de zinc;

  
il est possible d'obtenir à l'état exempt de tous radicaux pro-

  
 <EMI ID=27.1> 

  
cine B au dernier stade;

  
au dernier stade, l'hydrogénation catalytique peut être effectuée assez aisément en produisant sensiblement moins d'impuretés au départ des réactif s,de sorte que la purification du produit final est plus facile que dans le procédé classique suivant lequel l'élimination des radicaux protégeant les fonctions amino et hydroxyle succède à l'hydrogénation.

  
Il convient de noter toutefois que l'ordre d'exécution des stades (3) et (4) dans le procédé faisant l'objet du premier aspect de l'invention peut être inversé,si la chose est désirée, de façon à suivre l'ordre du procédé classique.

  
 <EMI ID=28.1> 

  
cine B à l'état de base libre, peut être converti à volonté en sel d'addition d'acide organique ou inorganique. Par exemple, le sul-

  
 <EMI ID=29.1> 

  
d'acide sulfurique dilué à une solution aqueuse de la base libre

  
 <EMI ID=30.1> 

  
décolorant à la solution, par filtration de celle-ci et par lyophilisation du filtrat.

  
 <EMI ID=31.1> 

  
fidokanamycine B de formule (III),obtenue comme second produit

  
au stade (1) du procédé faisant l'objet du premier aspect de l'invention,est utile aussi comme intermédiaire pour la préparation

  
 <EMI ID=32.1> 

  
est sous ce rapport qu'il existe deux voies de conversion de la  <EMI ID=33.1> 

  
protégée au niveau des radicaux amino et hydroxyle de formule: 

  

 <EMI ID=34.1> 


  
où R représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ou aryle, Z représente un radical alkylidène, arylidène, cyclohexylidène

  
 <EMI ID=35.1>  

  

 <EMI ID=36.1> 


  
où R et Z ont les significations qui leur ont été données ci-

  
 <EMI ID=37.1> 

  
de formule :

  

 <EMI ID=38.1> 


  
où R et Z ont les significations qui leur ont été données cidessus;

  
 <EMI ID=39.1>  de formule:

  

 <EMI ID=40.1> 


  
 <EMI ID=41.1> 

  
respectivement.

  
Le stade (3) dans le second procédé, en l'occurrence la

  
 <EMI ID=42.1> 

  
l&#65533;acide chlorhydrique ou bromhydrique concentré. Toutefois, en règle générale, un acide minéral non oxydant,comme l'acide sulfurique,convient à cette fin. De préférence, la réaction est exé-

  
 <EMI ID=43.1> 

  
ment à l'état de sel d'addition d'acide , suivant lequel:

  
(1) on fait réagir avec un xanthate une 3',4'-époxykanamycine B protégée au niveau des radicaux amino et hydroxyle de formule: 

  

 <EMI ID=44.1> 


  
où R représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ou

  
 <EMI ID=45.1> 

  

 <EMI ID=46.1> 


  
où R et Z ont les significations qui leur ont été données cidessus et le radical épisulfure en position 3',4' a la configu-

  
 <EMI ID=47.1> 

  
de formule : 

  

 <EMI ID=48.1> 


  
 <EMI ID=49.1> 

  
dessus;

  
(2) on traite le mélange de réaction obtenu au stade (1) au moyen

  
 <EMI ID=50.1> 

  
(3) on élimine de manière classique les radicaux -COOR protégeant la fonction amino et le radical Z protégeant la fonction hydroxyle

  
 <EMI ID=51.1> 

  

 <EMI ID=52.1> 
 

  
 <EMI ID=53.1> 

  
en 3',4'-didésoxykanamycine B et si on le désire on convertit cette dernière en l'un de ses sels d'addition d'acides.

  
Les stades (1), (3) et (4). du procédé faisant l'objet du troisième- aspect de l'invention correspondent aux stades

  
(1), (3) et (4) du procédé faisant l'objet du premier aspect.

  
de l'invention,respectivement.

  
Au stade (2) du procédé faisant l'objet du troisième aspect de l'invention, la réaetion avec l'hydrazine est exécutée par préférence dans un alkanol inférieur,tel que le méthanol ou l'éthanol, en particulier sous la forme de l'hydrate

  
 <EMI ID=54.1> 

  
rence d'environ 10 à 30 moles par mole du composé de formule (III). La réaction avec le nickel de Raney,lorsqu'elle est effectuée

  
au stade (2),est exécutée par préférence par dissolution du composé de formule (III) dans un alkanol inférieur, comme le méthanol, par addition de nickel de Raney à la solution en quantité con-  venable, par exemple en quantité triple de la quantité de composé de formule (III),sur base pondérale,et par agitation du mélange

  
 <EMI ID=55.1> 

  
3 heures.

  
Le stade (2) dans le procédé faisant l'objet du troisième aspect de l'invention est applicable aussi,si la chose est

  
 <EMI ID=56.1> 

  
(II), mais il est d'habitude avantageux d'effectuer le stade (II) directement sur le mélange de réaction que donne le stade (1) et qui contient les deux composés de formules (II) et (III), en particulier à l'échelle industrielle.

  
 <EMI ID=57.1>   <EMI ID=58.1> 

  
avec un rendement d'ensemble élevé suivant une autre voie en quatre stades. Suivant ce procédé

  
 <EMI ID=59.1> 

  

 <EMI ID=60.1> 


  
où R et Z ont les significations qui leur ont été données ci-dessus, avec un agent d'acylation, comme le chlorure de benzoyle,de manière classique, pour acyler le radical hydroxyle en position 2" et obtenir un composé de formule:

  

 <EMI ID=61.1> 
 

  
où R et Z ont les significations qui leur ont été données cidessus et Y représente un radical acyle;

  
(2) on fait réagir le composé de formule (V) résultant avec un iodure de métal alcalin ou alcalino-terreux,comme l'iodure de sodium, de préférence en présence d'acétate de sodium et d'acide acétique glacial,pour obtenir un composé de formule:

  

 <EMI ID=62.1> 


  
où R, Z et Y ont les significations qui leur ont été- données cidessus;

  
 <EMI ID=63.1> 

  
fonylation avec un agent de sulfonylation tel que le chlorure de méthanesulfonyle, le chlorure de p-toluènesulfonyle ou le chlorure de benzylsulfonyle de façon classique, de préférence dans la py-

  
 <EMI ID=64.1>  

  

 <EMI ID=65.1> 


  
 <EMI ID=66.1> 

  
composé de formule (VII) en composé de formule:

  

 <EMI ID=67.1> 


  
où R, Z et Y ont les significations qui leur ont été données cidessus et (5) on fait réagir le composé de formule (VIII) résul-

  
 <EMI ID=68.1>   <EMI ID=69.1> 

  
Le composé pentaprotégé au niveau des radicaux amino

  
 <EMI ID=70.1> 

  

 <EMI ID=71.1> 


  
ou R et Z ont les significations qui leur ont été données cidessus,qui est le composé de départ pour les procédés faisant l'objet du premier aspect au troisième de -l'invention ,est un nouveau composé qui fait aussi l'objet de l'invention.

  
Ce nouveau dérivé 3',4'-p-époxydé de la kanamycine B de la formule (IX) peut être préparé au départ de la kanamycine B en quelques stades de réaction comme expliqué ci-après.

  
En premier lieu, la kanamycine B est protégée au niveau des radicaux amino de la manière classique. La kanamycine B est ensuite mise à réagir avec un chloroformiate de formule RCOOC1 où R représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ou aryle, par exemple un radical phényle.pour la protection des.cinq radicaux amino de la kanamycine B sous la forme de radicaux uréthanne
-NHCOOR,comme décrit dans la publication de brevet japonais <EMI ID=72.1> 

  
de formule: 

  

 <EMI ID=73.1> 


  
où R a la signification qui lui a été donnée ci-dessus.

  
Le stade suivant est la protection des radicaux hydro-

  
 <EMI ID=74.1> 

  
fin, le composé de formule (X) peut être mis à réagir avec un agent connu pour la protection de la fonction hydroxyle à choisir parmi les agents d'alkylidénation, les agents d'arylidénation, les agents de cyclohexylidénation et les agents de tétrahydropyrannylidénation. Des exemples typiques de tels agents proté-

  
 <EMI ID=75.1> 

  
thoxypropane, l'anisaldéhyde, le benzaldéhyde, le diméthylacétal, le tolualdéhyde, le 1,1-diméthoxycyclohexane et le 1,1-diméthoxytétrahydropyranne. La réaction est exécutée par préférence

  
 <EMI ID=76.1> 

  
20 heures. La réaction introduit sélectivement les radicaux pro-

  
 <EMI ID=77.1>  

  

 <EMI ID=78.1> 


  
 <EMI ID=79.1> 

  
pourrait en résulter une attaque de l'agent protégeant la fonction hydroxyle au niveau des radicaux hydroxyle en positions 3' et

  
 <EMI ID=80.1> 

  
Le composé de formule (XI) peut alors être soumis à

  
une acylation visant à la protection sélective des radicaux hydroxyle en positions 2" et 3' par un radical acyle protecteur de la fonction hydroxyle. L'acylation est exécutée d'habitude par dissolution du composé de formule (XI) dans la pyridine, par addition d'un agent d'acylation tel qu'un chlorure d'acyle à basse tempé-

  
 <EMI ID=81.1> 

  
ge pendant quelques heures.

  
Il est préférable que l'agent d'acylation soit un chlo-

  
 <EMI ID=82.1> 

  
rure d'acétyle,ou un chlorure d'aroyle comme le chlorure de benzoyle. Le chlorure de benzoyle est spécialement préféré.

  
 <EMI ID=83.1>   <EMI ID=84.1> 

  
relativement peu réactifs. On obtient ainsi le dérivé 2",3'-diacylé de formule :

  

 <EMI ID=85.1> 


  
où R et Z ont les significations qui leur ont été données ci-dessus et X et Y représentent chacun un radical acyle, par exemple alkanoyle et en particulier alkanoyle inférieur ,tel qu'acétyle,

  
ou aroyle tel que benzoyle.

  
Le dérivé 2"-monoacylé, c'est-à-dire le composé de formule (XII) mais où X représente un atome d'hydrogène,peut être obtenu,si la chose est désirée,aux mêmes fins par conduite de l'acylation dans des conditions plus modérées. Par exemple, lorsque l'agent d'acylation est le chlorure de benzoyle, il est possible d'obtenir en proportion majeure le dérivé 2"-monobenzoylé en ajoutant le chlorure de benzoyle peu peu et lentement au-dessous de

  
 <EMI ID=86.1> 

  
paration peut être réalisée par chromatographie de façon classique, par exemple par chromatographie en couche mince-sur gel de silice avec développement au moyen d'un mélange 2:1 en volume de chloroforme et de méthanol. 

  
 <EMI ID=87.1> 

  

 <EMI ID=88.1> 


  
où R, Z, X et Y ont les significations qui leur ont été données ci-dessus et W représente un radical méthanesulfonyle, p-toluènesul-

  
 <EMI ID=89.1> 

  
ci-dessus constituant le produit principal par réaction avec un alcoolate métallique. L'époxydation est exécutée de préférence par dissolution du composé de formule (XIII) dans un solvant, comme l'eau, un alkanol Inférieur tel que le méthanol ou l'éthanol,

  
 <EMI ID=90.1> 

  
résultante d'un alcoolate métallique, qui est habituellement un alcoolate de métal alcalin ou alcalino-terreux,tel qu'un alcoolate et en particulier un alcoolate inférieur de sodium, de potassium ou de lithium, par exemple le méthylate ou l'éthylate de sodium, et par maintien du mélange de réaction à la température ambiante,

  
 <EMI ID=91.1> 

  
res. Au cours de l'époxydation, le radical Y qui protège le radical hydroxyle en position 2" s'élimine en raison de l'alcalinité du milieu, de sorte que le radical hydroxyle en position 2" est

  
 <EMI ID=92.1> 

  
par réaction avec un alcoolate de métal alcalin tel que le méthylate de sodium, les détails de l'opération étant précisés dans la

  
 <EMI ID=93.1>  

  

 <EMI ID=94.1> 
 

  

 <EMI ID=95.1> 
 

  

 <EMI ID=96.1> 
 

  

 <EMI ID=97.1> 


  
Voie A = procédé faisant l'objet du premier aspect de l'invention Voie B = procédé faisant l'objet du second aspect de l'invention Voie C = procédé faisant l'objet du troisième aspect de l'invention Voie D = variante des voies A et C

  
L'invention est davantage illustrée par les exemples

  
 <EMI ID=98.1> 

  
thèse.

  
 <EMI ID=99.1> 

  
(1) Préparation de la penta-N-éthoxycarbonylkanamycine B.

  
On prépare la penta-N-éthoxycarbonylkanamycine B à partir de la kanamycine B sous.forme de base libre comme décrit

  
 <EMI ID=100.1> 

  
On met 10 g de penta-N-éthoxycarbonylkanamycine B en suspension dans 70 ml de diméthylformamide et on y ajoute de l'aci-de p-toluènesulfonique jusqu'à ce que le pH de la suspension soit inférieur à 3,0,après quoi on ajoute 10 ml de cyclohexane-

  
 <EMI ID=101.1> 

  
confirme l'achèvement de la réaction par chromatographie en couche mince sur gel de silice (Merck) comme phase stationnsire qu'on élue avec un mélange 10:1 en volume de chloroforme et de méthanol:

  
 <EMI ID=102.1> 

  
de de triéthylamine. On concentre la phase liquide neutralisée sous vide pour obtenir 25 ml d'un liquide résiduel qu'on dissout

  
 <EMI ID=103.1> 

  
une température de 0 à 5[deg.]C, on ajoute 3,9 ml de-chlorure de benzoyle et on laisse réagir le mélange pendant 3 heures. On confirme l'achèvement de la réaction par chromatographie en couche mince. On ajoute 5 ml d'eau au mélange résultant,puis on agite

  
le mélange à la température ambiante pendant 30 minutes, on le concentre et on le verse dans 200 ml d'eau pour obtenir un précipité

  
 <EMI ID=104.1> 

  

 <EMI ID=105.1> 


  
(3) Préparation de la 2",3'-di-0-benzoyl-penta-N-éthoxycarbonyl-

  
 <EMI ID=106.1> 

  
la température ambiante, on y ajoute 5 ml d'eau pour décomposer le chlorure de méthanesulfonyle en excès et on concentre le mélange. On ajoute au concentré 200 ml d'eau pour faire précipiter le composé  <EMI ID=107.1> 

  

 <EMI ID=108.1> 


  
 <EMI ID=109.1> 

  
100 ml de méthanol additionné de 2,2 g de méthylate de sodium. On agite le mélange à la température ambiante pendant 2 heures. On confirme l'achèvement de la réaction par chromatographie en couche mince sur une phase stationnaire de gel de silice qu'on élue avec un mélange 1:1 en volume de tétrachlorure de carbone et d'acétone" après quoi on refroidit le mélange de réaction dans de la glace, on le neutralise avec 1,25 ml d'acide chlorhydrique concentré et on le concentre. On ajoute 100 ml d'eau au concentré neutralisé pour faire précipiter le composé recherché qu'on recueille par filtration en quantité de 3,5 g, soit avec un rendement de 9?%. Ce composé a les propriétés suivantes:

  
 <EMI ID=110.1> 

  

 <EMI ID=111.1> 


  
 <EMI ID=112.1> 

  
tanol,puis on y ajoute 1,7 g de n-butylxanthate de potassium et on poursuit la réaction pendant 4 heures à 80[deg.]C. Après avoir con-firmé l'achèvement de la réaction par chromatographie en couche mince sur gel de silice qu'on élue avec un mélange 1:1 en volume de tétrachlorure de carbone et d'acétone, on refroidit le mélange et on le lave deux fois avec 40 ml d'eau à chaque reprise, après quoi on concentre la couche butanolique résultante jusqu'à siccité. On obtient ainsi 900 mg de produit intermédiaire._,La chromatographie en couche mince sur gel de silice confirme que ce

  
 <EMI ID=113.1> 

  
On chromatographie ce mélange sur gel de silice en couche mince qu'on élue avec un mélange 5:1 en volume de tétrachlorure de carbone et d'acétone pour obtenir la 3',4'-didésoxy-3'-

  
 <EMI ID=114.1> 

  

 <EMI ID=115.1> 


  
 <EMI ID=116.1> 

  
éthoxycarbonyl-4",6"-0-cyclohexylidène-kanamycine B dans 5 ml

  
 <EMI ID=117.1> 

  
pour ajuster le pH de la solution à 2,0. On chauffe la solution

  
 <EMI ID=118.1> 

  
d'hydroxyde de baryum octahydraté,après quoi on poursuit le chauffage peur chasser le méthanol par distillation et on maintient le mélange au reflux pendant 8 heures avant de le refroidir. 

  
On fait barboter du dioxyde de carbone dans le mélange refroidi et on sépare par filtration le carbonate de baryum résultant. Par purification sur une colonne de résine Amberlite CG-50

  
 <EMI ID=119.1> 

  

 <EMI ID=120.1> 


  
 <EMI ID=121.1> 

  
dans 4 ml d'eau et on y ajoute 0,2 ml de nickel de Raney. On fait barboter de l'hydrogène dans la solution pendant 2 heures

  
à la température et sous la pression atmosphériques. Après avoir séparé le catalyseur par filtration, on concentre le filtrat à siccité pour obtenir le composé recherché en quantité de 108 mg, soit avec un rendement de 95%.

  
EXEMPLE 2 - &#65533; 

  
(1) Préparation de la penta-N-t-butoxycarbonyl-kanamycine B.

  
On ajoute 10 g de kanamycine B à un mélange de 34 ml

  
 <EMI ID=122.1> 

  
bonate de t-butyle.au mélange à la température ambiante,

  
puis on agite le nouveau mélange à cette température pendant

  
18 heures. Par addition de 150 ml d'eau au mélange, on obtient des cristaux qu'on recueille par filtration et qu'on lave soigneusement avec une solution aqueuse saturée d'acétate d'éthyle. On obtient ainsi en quantité de 20. g, soit avec un rendement de 100%, le composé recherché fondant à 229-234[deg.]C (décomposition avec moussage).

  
 <EMI ID=123.1> 
 <EMI ID=124.1> 
  <EMI ID=125.1> 

  
B comme décrit dans l'exemple 1 (2), (3) et (4) ci-dessus pour obtenir avec un rendement de 80% le composé recherché dont le pou-

  
 <EMI ID=126.1> 

  
6"-0-cyclohexylidène-kanamycine B en suspension dans 100 ml de n-butanol et on y ajoute 9,5 g de n-butylxanthate de potassium ,

  
 <EMI ID=127.1> 

  
de la réaction, on refroidit le mélange et on le lave deux fois avec 100 ml d'eau, puis on sépare la couche butanolique et on la concentre à siccité pour obtenir 11 g d'un mélange comprenant de

  
 <EMI ID=128.1> 

  
brut à une chromatographie sur gel de silice qu'on élue avec un mélange 50:1 en volume de chloroforme et de méthanol pour isoler

  
 <EMI ID=129.1> 

  

 <EMI ID=130.1> 


  
 <EMI ID=131.1> 

  
de méthanol, on ajoute 3 ml d'acide chlorhydrique concentré à la solution et on poursuit la réaction pendant 3 heures à la température ambiante.

  
On concentre le mélange de réaction à siccité,puis on dissout le résidu dans 18 ml d'eau et on ajuste le pH de la solution à 6,5 par addition de 2,5 ml d'une solution d'hydroxyde de

  
 <EMI ID=132.1> 

  
gée du réactif adsorbé alors avec de l'eau,puis avec de l'ammoniaque aqueuse 0,IN,après quoi on l'élue avec de l'ammoniaque aqueuse 0,3N. Par concentration de l'éluat, on obtient 194 mg du composé recherché.

  
 <EMI ID=133.1> 

  
fait barboter de l'hydrogène dans le mélange pendant 2 heures à la température et sous la pression atmosphériques. Après avoir séparé le catalyseur par filtration, on concentre le filtrat à siccité pour obtenir le composé recherché en quantité de 108 mg, soit avec un rendement de 90%.

  
 <EMI ID=134.1> 

  
préparée comme décrit dans l'exemple 1 de la demande publiée de brevet allemand n[deg.] OS 2555479,puis on ajoute 100 mg d'éthylxanthate de potassium à la solution et on chauffe le mélange au reflux pendant 90 minutes, après quoi on le concentre à siccité. On ajoute un mélange 2:3 en volume d'eau et de chloroforme au résidu solide,puis on sépare la couche chloroformique qu'on lave trois fois avec 20 ml d'eau à chaque reprise et qu'on concentre

  
 <EMI ID=135.1>   <EMI ID=136.1> 

  
On sépare les deux composés par chromatographie en couche mince comme dans l'exemple 1 (5) ci-dessus.

  
EXEMPLE 4 - 

  
 <EMI ID=137.1> 

  
B préparée coame dans l'exemple 1 (5) ou dans 1'exemple 3 (1) ci-dessus et on y ajoute 0,22 ml d'hydrate d'hydrazine,après quoi on laisse reposer le mélange pendant 2 heures à la température ambiante. On concentre ensuite le mélange de réaction à siccité et on y ajoute 20 ml d'eau pour obtenir un précipité qu'on recueille par filtration en quantité de 362 mg, soit avec un rende-

  
 <EMI ID=138.1> 

  

 <EMI ID=139.1> 


  
 <EMI ID=140.1> 

  
nol et on effectue les réactions comme dans l'exemple 1 (6) pour obtenir le composé recherché.

  
 <EMI ID=141.1> 

  
On fait réagir la 3',4'-didésoxy-3'-éno-kanamycine B. comme dans l'exemple 1 (7) pour obtenir le composé recherché. EXEMPLE ? -

  
(1) Préparation de la 3',4'-didésoxy-3'-éno-penta-N-t-butoxycarbonyl-

  
 <EMI ID=142.1>  

  
 <EMI ID=143.1> 

  
nickel de Raney par filtration, on concentre le filtrat à sicci-

  
 <EMI ID=144.1> 

  
l'exemple 1 (6) et (7) pour obtenir le composé recherché, avec un rendement de 90%.

  
EXEMPLE 6 -

  
 <EMI ID=145.1> 

  
sèche,puis on ajoute 0,8 ml de chlorure de benzoyle tandis qu'on refroidit le système dans de la glace,après quoi on laisse reposer

  
 <EMI ID=146.1> 

  
suite 2 ml d'eau au mélange de réaction et on le concentre pour obtenir un sirop qu'on verse dans 20 ml d'eau pour obtenir un précipité. Par filtration, on recueille le précipité qu'on sèche .pour obtenir le composé recherché en quantité de 2,16 g, soit <EMI ID=147.1> 

  
d'acétone, on ajoute à cette solution 1,4 g d'iodure de sodium,

  
 <EMI ID=148.1>  on chauffe le mélange résultant au reflux pendant environ 8 heures.

  
Au terme de la réaction, on refroidit le mélange pour faire se déposer des cristaux ou'on.recueille par filtration

  
 <EMI ID=149.1> 

  

 <EMI ID=150.1> 


  
(3) Préparation de la 3',4'-didésoxy-3'-éno-penta-N-t-butoxycar-

  
 <EMI ID=151.1> 

  
 <EMI ID=152.1> 

  
ambiante. On concentre le mélange en un sirop auquel on ajoute
10 ml d'eau pour faire se déposer des cristaux. On recueille par filtration les cristaux qu'on lave à l'eau pour obtenir une masse humide du composé recherché. 

  
On identifie le composé par chromatographie en couche mince sur gel de silice qu'on développe avec un mélange 4:1 en volume de tétrachlorure de carbone et d'acétone.

  
 <EMI ID=153.1> 

  
On dissout la masse humide du composé obtenu au stade

  
(3) dans 20 ml de méthanol et on ajoute à la solution du méthy-

  
 <EMI ID=154.1> 

  
le mélangé à la température ambiant- pendant 30 minutes, on le   <EMI ID=155.1> 

  
un sirop. Par addition d'eau au sirop, on obtient un précipité

  
 <EMI ID=156.1> 

  
che pour obtenir le composé recherché en quantité de 360 mg,soit

  
 <EMI ID=157.1>

Claims

REVENDICATIONS. <EMI ID=158.1>

cine B,éventuellement à l'état de sel d'addition d'acide , caractérisé en ce que

<EMI ID=159.1>

tégée au niveau des radicaux amino et hydroxyle de formule:

<EMI ID=160.1>

où R représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ou

<EMI ID=161.1>

xy-3'-énokanamycine B protégée de formule : <EMI ID=162.1>

où R et Z ont les significations qui leur ont été données ci-

<EMI ID=163.1>

<EMI ID=164.1>

où R et Z ont les significations qui leur ont été données ci-des-

<EMI ID=165.1> on élimine de manière classique les radicaux -COOR protégeant la fonction amino et le radical Z protégeant la fonction hydroxyle de

<EMI ID=166.1>

<EMI ID=167.1>

et on hydrogène le composé résultant de manière classique

<EMI ID=168.1>

on convertit ce dernier composé en l'un de ses sels d'addition d'acides.

2 - Procédé suivant la revendication 1, caractérisé en ce que le stade d'élimination des radicaux protégeant les radicaux amino et hydroxyle est précédé du stade d'hydrogénation.

3 - Procédé suivant la revendication 1, caractérisé en ce que le xanthate est un xanthate de métal alcalin.

<EMI ID=169.1>

en ce que la réaction avec le xanthate est exécutée dans un solvant organique.

<EMI ID=170.1>

en ce que le solvant organique est un alkanol inférieur.

6 - Procédé suivant la revendication 1, caractérisé en. ce que la réaction avec le xanthate est exécutée à une tempé- <EMI ID=171.1>

ractérisé en ce que

<EMI ID=172.1>

tégée au niveau des radicaux amino et hydroxyle de formule:

<EMI ID=173.1>

<EMI ID=174.1>

Z représente un radical alkylidène, arylidène, cyclohexylidène ou tétrahydropyrannylidène et le radical époxy en position 3',4'

<EMI ID=175.1>

cine B de formule: <EMI ID=176.1>

où R et Z ont les significations qui leur ont été données ci-

<EMI ID=177.1>

de formule :

<EMI ID=178.1>

où R et Z ont les significations qui leur ont été données cidessus;

<EMI ID=179.1>

de formule: <EMI ID=180.1>

et on hydrogène ce dernier composé de manière classique

<EMI ID=181.1>

cette dernière en l'un de ses sels d'addition d'acides.

9 - Procédé suivant la revendication 8, caractérisé en

<EMI ID=182.1>

10 - Procédé suivant la revendication 9, caractérisé en ce que l'acide est un acide minéral non oxydant.

11 - Procédé suivant la revendication 10, caractérisé en ce que l'acide minéral non oxydant est un acide halogénhydrique.

<EMI ID=183.1>

ne B,éventuellement à l'état de sel d'addition d'acide , caractérisé en ce que

<EMI ID=184.1>

protégée au niveau des radicaux amino et hydroxyle de formule: <EMI ID=185.1>

où R représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ou

<EMI ID=186.1>

<EMI ID=187.1>

où R et Z ont les significations qui leur ont été données ci-

<EMI ID=188.1>

de formule : <EMI ID=189.1>

où R et Z ont les significations qui leur ont été données cidessus:

on traite le mélange de réaction obtenu au stade précédent au moyen

<EMI ID=190.1>

on élimine de manière classique les radicaux -COOR protégeant la fonction amino et le radical Z protégeant la fonction hydroxyle de

<EMI ID=191.1>

<EMI ID=192.1> et on hydrogène le composé résultant de manière classique

<EMI ID=193.1>

cette dernière en l'un de ses sels d'addition d'acides.

13 - Procédé suivant la rèvendication 12, caractérisé en ce que le stade d'élimination des radicaux protégeant les radicaux amino et hydroxyle est précédé du stade d'hydrogénation.

14 - Procédé suivant la revendication 12, caractérisé

<EMI ID=194.1>

B avec l'hydrazine ou nickel de Raney dans un alkanol inférieur à la température ambiante.

<EMI ID=195.1>

<EMI ID=196.1>

où R représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ou aryle et Z représente un radical alkylidène, arylidène, cyclohexylidène ou tétrahydropyrannylidène.

<EMI ID=197.1>