BE852565A - Derives heterocycliques de la guanidine - Google Patents

Derives heterocycliques de la guanidine

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Description


  Dérivés hétérocycliques de la guanidine.

  
 <EMI ID=1.1> 

  
hétérocycliques de la guanidine dont le radical hétérocyclique

  
est un radical l,3-diazacarbocyclo-2-ylidène saturé à 5 ou 6

  
chaînons. Ces dérivés sont exempts de substituant sur l'atome

  
d'azote de la fonction imine de la guanidine. Au contraire,

  
les composés de l'invention diffèrent par le fait qu'ils sont

  
des dérivés monoazahétérocycliques saturés de la guanidine et

  
portent en outre un substituant encombrant sur l'atone d'azote

  
 <EMI ID=2.1>  tant de sujets apparentés mais plus lointains sont les demandes

  
 <EMI ID=3.1> 

  
L'invention a pour objet de nouveaux dérivés hétérocycliques de la guanidine ayant d'intéressantes propriétés pharmacologiques et plus particulièrement de tels dérivés de formule:

  

 <EMI ID=4.1> 


  
où 

  
n représente 1, 2 ou 3;

  
 <EMI ID=5.1> 

  
à 8 atomes de carbone, cycloalkyle de 3 à 6 atomes de carbone (de préférence cyclopentyle ou cyclohexyle), alkène2-yle de 3 à 5 atomes de carbone , hydroxyalkyle inférieur
(de préférence hydroxyéthyle), aralkyle (de préférence benzyle) ou aryle (de préférence phényle);

  
R<2> représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle de

  
1 à 6 atomes de carbone ou aryle (de préférence phényle); R<3> représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle de 1

  
à 8 atomes de carbone ou aryle (de préférence phényle);

  
 <EMI ID=6.1> 

  
cycloalkyle de 3 à 7 atomes de carbone (de préférence cyclopentyle ou cyclohexyle), aralkyle (de préférence benzyle) ou aryle (de préférence phényle ou phényle portant

  
 <EMI ID=7.1> 

  
et radicaux alkyle inférieurs et alkoxy inférieurs);
-N-R4 représente dans son ensemble un radical hétérocyclique <EMI ID=8.1> 

  
représente un radical à six chaînons. 

  
soit (i) le cycle peut si la chose est désirée,être interrompu par un atome d'oxygène ou de soufre ou un atome d'azote supplémentaire, lequel atome d'azote supplémentaire peut porter un radical alkyle inférieur ,phényle ou benzyle, soit (ii) le cycle peut porter un radical alkyle inférieur sur un atome de carbone autre qu'un atome immédiatement adjacent à l'atome d'azote qui est uni à la fonction carbo-

  
 <EMI ID=9.1> 

  
(de préférence 4-méthylpipérazinyle), 4-phénylpipérazinyle, 4-benzylpipérazinyle, 2,6-di(alkyl inférieur)pipérazinyle (de préférence 2,6-diméthylpipérazinyle) etc. et représente un radical alkyle de 4 à 10 atomes de carbone
(de préférence ramifié, comme t-butyle, néopentyle, 1,1,

  
 <EMI ID=10.1> 

  
de carbone (de préférence cyclopentyle ou cyclohexyle); bicycloalkyle de 7 à 10 atomes de carbone (comme exo ou endo-2-norbornyle , 2-bicyclo[2,2,2]-octyle, endo-2-bicy-

  
 <EMI ID=11.1>  diméthyl-p-phénéthyle, d- ou l-(a-naphtyl)éthyle etc.); a,a-tétraméthylènephénéthyle; diphénylalkyle dont le  radical alkyle compte 1 ou 2 atomes de carbone (comme

  
 <EMI ID=12.1> 

  
1,3,5-triényle) etc.); phénylcycloalkyle dont le radical cycloalkyle compte 5 à 7 atomes de carbone (comme

  
 <EMI ID=13.1> 

  
cycloalkylcycloalkyle dont chaque radical cycloalkyle compte 5 à 7 atomes de carbone (comme cis- ou trans-2cyclohexylcyclopentyle, cis- ou trans-2-cyclopentylcy-

  
 <EMI ID=14.1> 

  
portant 1 à 3 substituants choisis chacun parmi les atomes d'halogène et radicaux alkyle inférieurs et alkoxy inférieurs; phényle portant un substituant choisi parmi les radicaux amino, diméthylamino, méthyléthylamino,

  
 <EMI ID=15.1> 

  
3-pyridyle ; 3-pyridyle portant 1 ou 2 substituants choisis chac.un parmi les atomes d'halogène et radicaux alkyle  inférieurs et alkoxy inférieurs (comme 6-mêthoxy-3-py-

  
 <EMI ID=16.1> 

  
2-furyle ou 2-thiényle)   <EMI ID=17.1> 

  
chlore, de brome et d'iode. De préférence,lorsque l'un parmi

  
R<2> et R<3> représente un radical alkyle ou aryle, l'autre représente un atome d'hydrogène et lorsque n représente 2 ou 3,

  
tant R<2> que R<3> représentent chacun un atome d'hydrogène.

  
En raison de l'existence d'un atome d'azote tertiaire dans les composés de formule (I), ceux-ci forment aisément des sels d'addition d'acides et des sels quaternaires et ces sels pharmaceutiquement acceptables entrent aussi dans le cadre de l'invention. Les composés de formule (I) faisant l'objet de l'invention peuvent être convertis en leurs sels d'addition d'acides non toxiques thérapeutiquement actifs par réaction avec un acide approprié, par exemple un acide inorganique comme un acide halogénhydrique- tel que l'acide chlorhydrique ou l'acide bromhydrique,outre l'acide sulfurique, l'acide nitrique, l'acide phosphorique etc. ou un acide organique comme l'acide acétique, l'acide propionique, l'acide glycolique, l'acide pamoîque, l'acide pyruvique, l'acide malonique, l'acide succinique, l'acide

  
 <EMI ID=18.1> 

  
lique etc. Réciproquement, un sel peut être converti en base libre par réaction avec un alcali.

  
Des sels d'ammonium quaternaires thérapeutiquement actifs peuvent être préparés par réaction des composés de formule
(I) avec des agents d'alkylation, c'est-à-dire des halogénures

  
 <EMI ID=19.1>  le bromure d'éthyle, le bromure de propyle, le chlorure d'allyle ou le chlorure de benzyle&#65533;ou avec des esters sulfuriques ou sulfoniques comme des sulfates de di(alkyleinférieur) tels que le sulfate de diméthyle ou le sulfate de diéthyle, les arylsulfonates d'alkyle inférieurs, comme le p-toluènesulfonate de méthyle; le fluorosulfonate de méthyle etc. La quaternisation peut être exécutée en présence ou non d'un solvant, suivant le fait que l'agent de quaternisation est ou non lui-même capable d'intervenir comme solvant, à la température ambiante ou sous refroidissement et sous la pression atmosphérique ou sous pression

  
dans un récipient scellé. Des solvants organiques inertes à l'égard de la réaction qui conviennent à cette fin sont les éthers comme l'éther diéthylique ou le têtrahydrofuranne, les hydrocarbures comme le benzène ou l'heptane, les cétones comme l'acétone ou la butanone, les alkanols inférieurs comme l'éthanol, le propanol ou le butanol et les amides d'acides organiques comme le formamide ou le diméthylformamide. La fonction anionique du

  
sel quaternaire est facile à échanger par une technique classique d'échange d'ions.

  
Les composés de l'invention qui sont spécialement préférés en raison de leur pouvoir hypoglycémiant exceptionnel sont ceux de la formule suivante:

  

 <EMI ID=20.1> 


  
de'même que leurs sels quaternaires et d'addition d'acides pharmaceutiquement acceptables, formule dans laquelle

  
n représente 1 ou 2 ;

  
R6 représente un radical alkyle inférieur, allyle, hydroxyalkyle inférieur ou benzyle; 

  
 <EMI ID=21.1> 

  
cyclohexyle;
-NR?R8 représente dans son ensemble un radical pyrrolidino, pipéridino, morpholiho ou thiamorpholino;

  
R9 représente un radical phényle , phényle substitué tel

  
que décrit précédemment autre que sulfonyl(alkyl infé-

  
 <EMI ID=22.1> 

  
Les composés de formule (I) sont préparés avantageuse-

  
 <EMI ID=23.1> 

  
mule (IV) où R, R4, R5 et NR4R5 ont les significations qui leur ont été données ci-dessus, les réactifs étant de préférence pris en quantités stoechiométrique s . Des solvants organiques anhydres

  
 <EMI ID=24.1> 

  
alcools aliphatiques inférieurs, comme le méthanol, l'éthanol, le 2-propanol, le t-butanol etc; les éthers, comme l'éther

  
 <EMI ID=25.1> 

  
carbures halogènes inférieurs, comme le chloroforme, le chlorure de méthylène, le 1,2-dichloroéthane etc. et les hydrocarbures aromatiques,comme le benzène, le toluène, le xylène etc. Les températures s'échelonnant de 0[deg.]C à la température ambiante conviennent généralement. Le produit de formule (V) obtenu

  
 <EMI ID=26.1>  verti en base de formule (I) de manière classique, par exemple par réaction avec un alcali convenable tel qu'un hydroxyde ou carbonate de métal alcalin ou alcalino-terreux, entre autres. Cette réaction est illustrée ci-après.

  

 <EMI ID=27.1> 


  
 <EMI ID=28.1> 

  
qui peuvent être obtenus suivant les techniques décrites dans

  
la littérature,par exemple les brevets canadiens n[deg.]850.116 et
950.464, le brevet des Etats-Unis d'Amérique n[deg.]3.876.658; Ber.89,
2063 (1956) et Org. Synth. 46, 113, 120 (1966). Les fluorosul-

  
 <EMI ID=29.1> 

  
méthyle de formule (VIII).Cette réaction est exécutée de préférence de 0[deg.]C à la température ambiante en atmosphère sèche inerte,par exemple d'azote ou d'argon, dans un solvant inerte qui est un halogénohydro carbure inférieur anhydre, comme le chloroforme, le 1,2-dichloroéthane, le dichlorure de méthylène qui est spécialement préféré, etc. D'autres solvants organiques anhydres inertes qui conviée-nent sont notamment les éthers, comme l'éther diéthylique,

  
le dioxanne, le tétrahydrofuranne, le 1,2-diméthoxyéthane etc. et les hydrocarbures aromatiques, comme le benzène, le toluène, le xylène etc.Ces réactions sont illustrées ci-après:

  

 <EMI ID=30.1> 


  
En variante, les éthers 2-(alkyl inférieur)thiQlactimiques correspondants de fcrmule (III-c) peuvent s'obtenir par réaction du lactame de formule (VI) avec le pentasulfure de phosphore) comme décrit par R.Gompper et W.Elser, Org. Syn., Coll. volume V, pages 780-783 avec formation du thiolactame de formule (Via).

  
La réaction de ce dernier avec un agent d'alkylation apportant

  
 <EMI ID=31.1> 

  
sulfonate de méthyle, le méthanesulfonate de méthyle etc. conduit à l'éther 2-(alkyl inférieur)thiolactimique voulu sous la

  
 <EMI ID=32.1>  

  

 <EMI ID=33.1> 


  
La Demanderesse a découvert que dans les conditions ci-

  
 <EMI ID=34.1> 

  
(III-b) avec les guanidines de formule (IV), une réaction secondaire peut conduire aux sous-produits de la formule suivante:

  

 <EMI ID=35.1> 


  
qui peuvent être isolés suivant une technique classique à cette fin. Ces sels sont des dérivés quaternaires de formule (I)

  
 <EMI ID=36.1> 

  
mule (III) avec un alcali, de préférence dans un solvant qui est un hydrocarbure halogène, comme le dichlorure de méthylène ou le chloroforme,entre autres,conduit aisément à la base libre de formule (IX) qui est alors mise à réagir avec la guanidine dé-

  
 <EMI ID=37.1>  

  
alkanol inférieur anhydre, comme le méthanol, l'isopropanol, le t-butanol etc. pour la formation des composés de formule (I) qui peuvent exister sous forme tautomère de formule (X). Il peut être avantageux d'entretenir au dernier stade des tempéraratures élevées pouvant atteindre la température de reflux et d'utiliser un excès stoechiométrique de la base libre de formule (IX).

  

 <EMI ID=38.1> 


  
Un autre procédé pour préparer les composés de formule

  
 <EMI ID=39.1> 

  
1350 (1963). Cette réaction est exécutée de préférence dans

  
un solvant organique inerte anhydre, comme un hydrocarbure aromatique tel que le benzène, le toluène ou le xylène etc., un éther tel que le tétrahydrofuranne, le dioxanne etc. ou un halogénohydrocarbure tel que le 1,2-dichloroéthane, le chloroforme etc. Le méthosulfate salin résultant de formule (XII) est alors mis à

  
 <EMI ID=40.1>   <EMI ID=41.1> 

  
transformé à. son tour en base libre de formule (I) par réaction avec un alcali.

  
Les bases libres de formule (I) peuvent aussi être obtenues à partir du méthosulfate salin de formule (XII) par réaction de celui-ci avec un alcoolate inférieur de métal alcalin,qui est de préférence le méthylate de sodium ou l'éthylate de sodium dans l'alcool correspondant, dans les conditions de réaction décrites par H. Bredereck et al., Chem. Ber., 97,
3081-3087 (1964) pour la formation de l'acétal de lactame de formule (Xlla). Cet acétal à son tour peut être mis à réagir avec une guanidine convenable de formule (IV) pour la formation de la base libre de formule (I). Ces réactions sont illustrées ci-après:

  

 <EMI ID=42.1> 


  
Un autre procédé pour préparer les composés de formule

  
 <EMI ID=43.1> 

  
avec le chlorure salin de formule (XIII) dans un solvant aprotique anhydre, par exemple un éther, comme l'éther diéthylique,  <EMI ID=44.1> 

  
dichloroéthane etc. et de préférence un hydrocarbure aromatique comme le benzène, le toluène, le xylène etc. Les chlorures salins de formule (XIII) s'obtiennent aisément par activation du lactame de formule (VI) au moyen de phosgène ou de chlorure de thionyle comme indiqué par W. Jentzsch et M. Seefelder, Chem.

  
 <EMI ID=45.1> 

  
de dioxyde de carbone ou de dioxyde de soufre, respectivement. Ces réactions sont illustrées ci-après:

  

 <EMI ID=46.1> 


  
De nombreux composés de formule (I) qui font l'objet de l'invention peuvent être préparés,plutôt qu'au départ des lactames de formule (VI) précités, à partir des composés 2-iminés

  
 <EMI ID=47.1> 

  
2-iminés précurseurs peuvent être mis à réagir avec un isothio-

  
 <EMI ID=48.1> 

  
ne représente de préférence pas un radical 9-fluorényle,dans un solvant organique inerte à l'égard de la réaction comme le ben-

  
 <EMI ID=49.1>   <EMI ID=50.1> 

  
où R' représente un radical éthyle ou de préférence méthyle et X représente de préférence un atome d'iode ou bien un radical ptoluènesulfonate, méthosulfate, méthylsulfonate, fluorosulfonate etc. Des solvants typiques pour de telles alkylations sont les éthers, de préférence l'éther diéthylique, le têtrahydrofuranne ou le dioxanne; les cétones inférieures comme l'acétone,

  
 <EMI ID=51.1> 

  
inférieurs, de préférence le dichlorure de méthylène et le méthanol respectivement. L'iodure de méthyle est un agent d'alkylation particulièrement approprié à utiliser dans le méthanol. En règle générale, la quantité utilisée d'agent d'alkylation s'échelonne de la quantité équimolaire à un grand excès stoechiométrique, cette quantité dépendant de la réactivité de la thiourée de formule (XVI) ou de sa solubilité dans le solvant

  
 <EMI ID=52.1> 

  
biante ou dans un autoclave convenable à une température élevée. Les composés à radical alkylthio de formule (XVII) sous forme

  
 <EMI ID=53.1> 

  
nées ci-dessus,à l'exception de.R5 représentant un radical phényle ou phényle substitué, de préférence dans. un solvant qui est un

  
 <EMI ID=54.1> 

  
lement à la température de reflux pour la formation des dérivés de guanidine de formule (I) sous forme de sel d'addition du même acide, lequel sel est aisément converti en base libre par réac-

  
 <EMI ID=55.1>  tions sont illustrées ci-après:

  

 <EMI ID=56.1> 


  
 <EMI ID=57.1> 

  
connus, peuvent être préparés suivant les procédés décrits dans la littérature pour la synthèse des isothiocyanates. Par exemple, ils peuvent être obtenus comme décrit par M.Bogemann et colla-

  
 <EMI ID=58.1>  

  
 <EMI ID=59.1> 

  
cette dernière en excès stoechiométrique, par exemple dans un rapport molaire de 1:1,05 à 1:2,0. Lorsque l'excès de l'aminé

  
 <EMI ID=60.1> 

  
un équivalent stoechiométrique d'une alkylamine tertiaire} par exemple de triéthylamine,pour accélérer la réaction. Il peut se former des sous-produits tels que:

  

 <EMI ID=61.1> 


  
au cours de la réaction. Les techniques habituelles, comme la solubilisation fractionnée} permettent de séparer ces sous-produits du composé recherché de formule (I).

  
Un autre procédé pour préparer les composés de formule
(I) à partir des composés 2-iminés précurseurs de formule (XIV),  consiste à faire réagir 2 équivalents molaires de la base li-

  
 <EMI ID=62.1> 

  
mule (XIX). Pour cette raison, la réaction est exécutée de préférence dans un solvant aprotique qui dissout préférentiellement le composé recherché de formule (I) sous forme de base et laisse précipiter le sel d'addition d'acide de formule (XIX). Ces deux composés peuvent être séparés alors aisément par filtration et le sel peut être converti en base libre par une réaction classique avec un alcali pour pouvoir être réutilisé. Des exemples typiques de tels solvants sélectifs sont les éthers, comme

  
 <EMI ID=63.1>   <EMI ID=64.1> 

  
l'acétate d'éthyle etc.; les hydrocarbures aromatiques,comme le benzène, le toluène, le xylène etc.; l'acétonitrile et les solvants semblables. L'éther diéthylique est généralement préféré. Ces réactions sont illustrées ci-après:

  

 <EMI ID=65.1> 


  
La préparation de nombreux dérivés de la guanidine a déjà été décrite dans la littérature. Par conséquent, les

  
 <EMI ID=66.1> 

  
vant différentes voies de synthèse. Par exemple,une thiourée de formule (XX) où R a la signification ci-dessus [s'obtenant

  
 <EMI ID=67.1> 

  
agent d'alkylation de formule R'X déjà décrit. Le composé à radical alkylthio résultant de formule (XXI) est alors mis à

  
 <EMI ID=68.1>  tion de R5 représentant un radical phényle ou phényle substitué, pour la formation de la guanidine de formule (XXII) sous forme de sel d'addition avec l'acide HX, lequel sel peut être converti en base libre de formule (IV) par une réaction classique avec un alcali. Une alkylamine tertiaire comme la triéthylamine peut être utilisée avec avantage pour accélérer la réaction. Les conditions pour la conduite de cette réaction sont les mêmes que celles indiquées pour la conversion de la thiourée de formule (XVI) en composé à radical alkylthio de formule (XVII) et en produit final de formule (I). [Voir L.A. Kiselev et collaborateurs, C.A., 82, 86179t (1975)].

  

 <EMI ID=69.1> 


  
Un procédé pour préparer les guanidines de formule (IV)

  
 <EMI ID=70.1> 

  
Ar' représentent chacun un radical phényle ou phényle substitué, avec l'ammoniac comme décrit dans J. Org. Chem. (U.R.S.S.), 2 (12), 2144, (1966) (traduction anglaise).

  
Un autre procédé pour préparer les guanidines de for-

  
 <EMI ID=71.1>  ou atome d'halogène comme mentionné ci-dessus est celui décrit

  
par E.Kühle, Angew. Chem. internat. Ed., 8, 24, 26, (1969) et dans les articles qui s'y trouvent cités, comprenant le déplacement successif des atomes de chlore d'un dihalogénure d'isocyanure approprié de formule (XXIII). Ce dernier composé} dont la préparation

  
 <EMI ID=72.1> 

  
nyle substitué, en présence d'une trialkylamine, comme la triéthylamine, dans un solvant aprotique anhydre inerte,comme l'éther diéthylique, un halogénohydrocarbure ou un hydrocarbure aromatique, entre autres,pour la formation du monohalogénure de formule
(XXIV). L'addition d'un excès d'ammoniac anhydre au mélange de réaction,puis l'addition d'un alcali dilué,comme un carbonate ou hydroxyde de métal alcalin,conduisent à la guanidine correspondante de formule (IV).

  

 <EMI ID=73.1> 


  
Un autre procédé pour préparer les guanidines de formule (IV) où R représente un radical phényle ou phényle substitué consiste à faire réagir une aniline convenable de formule (XXV) avec un cyanamide-de formule (XXVI) pour la formation du sel deguanidine de formule (XXII) comme décrit par N. M. Golyshin et

  
 <EMI ID=74.1> 

  
85760g (1968). On peut consulter aussi le brevet des Etats-Unis d'Amérique n[deg.]3.976.643.

  

 <EMI ID=75.1> 


  
Un -autre procédé pour préparer les guanidines de formule
(IV) où R représente un' radical phényle ou phényle substitué est

  
 <EMI ID=76.1> 

  
tion du monohalogénure (XXIV) 'avec le thiocyanate d'ammonium.

  

 <EMI ID=77.1> 


  
Un autre procédé encore pour préparer les guanidines de formule (IV) où R a la signification qui lui a été donnée initialement est celui décrit par H.G. Viehe & Z. Janousek,

  
 <EMI ID=78.1> 

  
lino-1-oxyde.avec une amine appropriée de formule (XXV) conduisant au monohalogénure correspondant de formule (XVIII) qui est mis ' à réagir alors avec un excès d'ammoniac puis avec un

  
 <EMI ID=79.1> 

  

 <EMI ID=80.1> 


  
Les composés de formule (I) et leurs sels d'addition d'acides et sels quaternaires ont d'intéressantes propriétés pharmacologiques, notamment comme agents anti-sêcrétoires et hypoglycémiants. Par exemple, les composés de formule (I) et

  
 <EMI ID=81.1>  sai décrit ci-après de la fistule gastrique aiguë chez le rat. Le pouvoir anti-sécrétoire du composé à examiner est à cette fin essayé sur des femelles de rats de la souche Sprague-Dawley après injection intraduodénale du composé en doses généralement échelonnées de 2,5 à 40 mg/kg de poids du corps. Les animaux qui sont mis à jeuner depuis 24 heures avant l'essai reçoivent de l'eau à volonté et sont isolés dans des cages individuelles. Au jour de l'essai, les animaux sont pesés et sélectionnés de manière que leur poids ne diffère pas de plus de 20 g par excès ou par défaut.

  
L'intervention chirurgicale est exécutée sous légère anesthésie à l'éther. Dès que l'anesthésie est établie, les dents sont arrachées avec des pincettes. Une incision médiane est ménagée à l'abdomen sur une longueur d'environ 15 mm pour démasquer l'estomac et le duodénum. Si à ce moment, l'estomac est rempli de nourriture ou de matières fécales, l'animal est refusé. La fundus de l'estomac est resserré par une suture en bourse <EMI ID=82.1>  étant prises pour ne perforer aucun vaisseau sanguin à cet endroit. Une petite incision est ménagée dans l'estomac au milieu de la bourse et une canule consistant en un petit tube de polymère vinylique portant une bride terminale est

  
 <EMI ID=83.1> 

  
composé à examiner est administré par voie intraduodénale dans un volume de 0,5 ml pour 100 g du poids du corps. Les animaux sont généralement groupés par trois pour chaque dose examinée. Les animaux témoins reçoivent le .véhicule, qui est habituellement

  
 <EMI ID=84.1> 

  
Après l'administration du composé à examiner, la paroi

  
 <EMI ID=85.1> 

  
quatre pinces de 18 mm et un tube collecteur posé sur la  canule. Chaque animal est alors introduit dans une cage comportas une fente longitudinale qui permet que la canule pende librement et que l'animal puisse se déplacer presque sans inconvénient.

  
Après stabilisation pendant 30 minutes de l'animal, le tube collecteur de la canule est retiré et remplacé par un tube propre pour la collecte du suc gastrique. Les collectes sont effectuées à intervalle de 1 heure. Au terme de l'examen, la canule est retirée et l'animal est sacrifié.

  
L'échantillon du contenu gastrique collecté est versé dans un tube de centrifugeuse et débarrassé des sédiments par centrifugation. Le volume contenu dans le; tube: est alors déterminé et une aliquote de 1 ml du liquide surnageant est transvasée dans un bêcher contenant 10 ml d'eau distillée,en vue du titrage jusqu'à pH 7 au moyen d'hydroxyde de sodium 0,01N. Les déterminations portent sur le volume, qui est le nombre total de ml de suc gastrique diminué du nombre de ml de sédiment, sur

  
 <EMI ID=86.1> 

  
tité d'hydroxyde de sodium 0,01N nécessaire pour la neutralisation de l'acide jusqu'à pH 7,et sur l'acidité totale qui est le produit du volume par l'acidité titrable. Les résultats sont exprimés en pourcentage d'inhibition par rapport aux témoins, une inhibition d'au moins 5% indiquant un pouvoir anti-sécrétoire.

  
 <EMI ID=87.1> 

  
sai décrit ci-après de tolérance au glucose réalisé sur le rat en particulier au moyen des composés de formule (II) .

  
L'essai de tolérance au glucose chez le rat est un essai normalisé très sensible pour le diagnostic du diabète et de l'hypoglycémie diabétique.

  
Des mâles de rats de souche Sprague-Dawley (Charles

  
 <EMI ID=88.1>  à jeuner pendant 24 heures avant l'essai. Des échantillons de sang de 0,1 ml sont prélevés sans anesthésie à la queue à 0,

  
30, 60, 90, 120, 150 et 180 minutes après administration, par voie orale de glucose à raison de 1 g par kg de poids du corps dans 1 ml d'eau. Le sang est immédiatement débarrassé des protéines au moyen de solutions aqueuses d'hydroxyde de baryum et de sulfate de zinc, puis les teneurs en glucose sont mesurées par dosage à l'aide de glucose oxidase comme décrit par L.P.Cawley et collaborateurs "Ultra Micro Chemical Analysis of Blood

  
 <EMI ID=89.1> 

  
(1959).

  
Les essais sont effectués sur des groupes de 2 à 5 rats et il en est de même pour le témoin. Les composés examinés sont administrés à raison de 1 à 200 mg/kg,par voie sous-cutanée ou

  
 <EMI ID=90.1> 

  
mais de préférence 0,5 ml, de méthylcellulose à 0,5-1,0%. Les animaux témoins reçoivent une égale quantité de véhicule par voie sous-cutanée. Les taux sanguins de glucose à chaque moment sont exprimés en mg %, c'est-à-dire en mg de glucose dans 100 ml de sang. Les taux moyens de glucose chez les témoins sont comparés statistiquement suivant le critère t de Student aux taux

  
 <EMI ID=91.1> 

  
comme étant hypoglycémiant.

  
EXEMPLE 1 -

  
 <EMI ID=92.1>  traction deux fois encore au benzène frais. On combine les extraits et après séchage, on les filtre rapidement par d.épression sur de la terre de diatomé es en réduisant au minimum le contact avec l'air pour éviter la formation du carbonate salin,après quoi on ajoute 6,76 g, soit 0,05 mole,de phénylisothiocyanate

  
en une fois. Après 3 heures d'agitation, on recueille le solide résultant. On obtient une seconde récolte au départ de la

  
 <EMI ID=93.1> 

  
obtient le composé pur qui est' la N-(l-méthyl-2-pyrrolidinylidè.-ne)-N'-phénylthiourée fondant à 142-143,5[deg.]C.

  
 <EMI ID=94.1> 

  
midothioate de méthyle

  
On ajoute 21,3 g, soit 0,15 mole, d'iodométhane dans l'acétone à une solution de 34,86 g, soit 0,15 mole, de N-(lméthyl-2-pyrrolidinylidène)-N'-phénylthiourée dans 500 ml d'acétone. On chauffe la solution au reflux pendant 30 minutes,puis on la laisse reposer à la température ambiante pendant encore

  
1 heure. Par refroidissement au bain de glace, on fait se déposer un solide cristallin. Après recristallisation dans

  
le système méthanol-isopropanol, on obtient l'iodhydrate de N-(lméthyl-2-pyrrolidinylidène)-N'-phénylcarbamidothioate de méthyle pur fondant à 145-147[deg.]C.

  
C. Par réaction du composé de l'exemple I-A dans un solvant,

  
qui .est un alkanol inférieur, l'acétone ou un halogénohydrocarbure inférieur, avec le p-toluènesulfonate de méthyle, le sulfate de diméthyle, le fluorosulfonate de méthyle, le fluoborate de triméthyloxonium ou le méthanesulfonate de méthyle, on obtient le composé à radical méthylthio de l'exemple I-B sous la forme du sel correspondant.

  
 <EMI ID=95.1> 

  
pyrrolidinecarboximidamide

  
On chauffe au reflux pendant 24 heures une solution de 15,02 g,soit: 0,04 mole;du composé de l'exemple I-B et de 4,31 g,

  
 <EMI ID=96.1> 

  
Par refroidissement dans de la glace, on fait cristalliser un solide. On recueille les cristaux par filtration et on conserve la liqueur-mère (voir exemple 26). Après recristallisation des cristaux dans l'isopropanol et dans le système méthanoléthar, on obtient l'iodhydrate de N-(l-méthyl-2-pyrrolidinylidène)-N'-phényl-l-pyrrolidinecarboximidamide pur fondant à 206-
208[deg.]C.

  
EXEMPLE 2 -

  
 <EMI ID=97.1> 

  
on obtient les sels d'addition d'acides ci-après des composés

  
à radical 2-imino de formule (XIV):

  
a. le fluoborate de 2-imino-l-méthyl-5-phénylpyrrolidine fondant à 128-131[deg.]C;

  
b. le fluoborate de 2-imino-1-méthyl-pyrrolidine fondant à
109-110[deg.]C;

  
c. le chlorhydrate de 2-imino-1-éthyl-pyrrolidine fondant à 181-
185[deg.]C;

  
d. le cyclohexanesulfamate de 2-imino-l-n-butyl-pyrrolidine fondant à 110-114,5[deg.]C;

  
e. le fluoborate de 2-imino-l-benzyl-pyrrolidine fondant à
112-114[deg.]C;

  
f. le fluoborate de 2-imino-1,5-diméthyl-pyrrolidine fondant à
100-102[deg.]C;

  
g. le chlorhydrate de 2-imino-l-méthyl-pipéridine;

  
h. le cyclohexanesulfamate d'hexahydro-2-imino-l-méthyl-lHazépine fondant à 143-145[deg.]C;

  
i. le cyclohexanesulfama-&#65533;e de l-hydroxyéthyl-2-iminopyrrolidine fondant à 105-108[deg.]C.

  
On convertit chacun des sels ci-dessus en la base libre correspondante par réaction avec l'hydroxyde de sodium à  <EMI ID=98.1> 

  
EXEMPLE 3 -

  
En opérant comme décrit par J.C. Jochims & A. Seeliger, Angew. Chem. internat. Ed., 6 (2), 174 (1967) à propos de la préparation des isothiocyanates, on obtient les composés suivants:

  
 <EMI ID=99.1> 

  
cyanate et le 2-(2,3,3a,4,5,6,7,7a-octahydro-4,7-méthanoindanyl)isothiocyanate;

  
b. le l,l-diméthylphénéthylisothiocyanate;

  
 <EMI ID=100.1> 

  
d. le d-a-phénéthylisothiocyanate;

  
e. le 1-benzylcyclopentylisothiocyanate;

  
 <EMI ID=101.1> 

  
g. le 1-adamanthylméthylisothiocyanate;

  
h. le 2-adamantylisothiocyanate;

  
i. le trans-2-phénylcyclopentylisothiocyanate;

  
j. le cis-2-phénylcyclopentylisothiocyanate;

  
k. le trans-2-cyclohexylcyclopentylisothiocyanate;

  
1. le cis-2-cyclohexylcyclopentylisothiocyanate et

  
m. le cis-2-phénylcycloheptylisothiocyanate.

  
EXEMPLE 4 -

  
En opérant comme dans l'exemple I-A mais au départ d'une quantité équivalente du composé approprié à radical 2-imino obtenu dans l'exemple 2 qu'on fait réagir avec une quantité équivalente d'un isothiocyanate approprié, on obtient respectivement les thiourées ci-après de formule (XVI):

  
 <EMI ID=102.1> 

  
fondant à 157-159[deg.]C;

  
b. la N-1-méthyl-2-pyrrolidinylidène-N'-diphénylméthylthiourée fondant à 112-114[deg.]C (polymorphe) fondant à 119-120[deg.]C;

  
 <EMI ID=103.1> 

  
fondant à 179-180,5[deg.]C (décomposition); 

  
 <EMI ID=104.1> 

  
e. la N-l-méthyl-2-pyrrolidinylidène-N'-p-fluorophénylthiourée fondant à 152-154[deg.]C; 

  
f. la N-l-méthyl-2-pyrrolidinylidène-N'-benzylthiourée

  
 <EMI ID=105.1> 

  
g. la N-l-méthyl-2-pyrrolidinylidène-N'-2-naphtylthiourée fondant à 159-162[deg.]C (décomposition);

  
 <EMI ID=106.1> 

  
j. la N-l-méthyl-2-pyrrolidinylidène-N'-p-chlorophénylthiourée fondant à 154-156,5[deg.]C (décomposition);

  
 <EMI ID=107.1> 

  
132-134-[deg.]C.

  
EXEMPLE 5

  
En exécutant la S-méthylation comme dans l'exemple 1-B

  
 <EMI ID=108.1> 

  
qui doit être méthylée, on obtient les iodhydrates de composés à radical méthylthio ci-après de formule (XVII): 

  

 <EMI ID=109.1> 


  
EXEMPLE 6 -

  
On applique le mode opératoire de l'exemple 1-D pour

  
 <EMI ID=110.1> 

  
ou de sel d'addition d'acide, mais en partant d'un iodhydrate

  
de composé à radical méthylthio obtenu dans les exemples 1-B et 5

  
 <EMI ID=111.1> 

  
laire de 1:1,5 à 1:3 dans l'isopropanol au reflux ou de préférence dans le t-butanol,pour obtenir les composés respectifs

  
 <EMI ID=112.1> 

  
ou qu'on convertit en base correspondante par réaction avec un alcali aqueux ou qu'on reconvertit en un autre sel d'addition d'acide par réaction de cette base 'avec l'acide indiqué.De plus,des guaaidines de formule (IV) peuvent se former comme sous-produits et être isolées du mélange de réaction, par exemple par solubili-sation sélective ou cristallisation fractionnée, suivant qu'elles apparaissent sous forme de base libre ou de sel d'addition d'acide.

  

 <EMI ID=113.1> 
 

  

 <EMI ID=114.1> 


  
EXEMPLE 7 -

  
A. Le présent exemple illustre la préparation de N-

  
 <EMI ID=115.1> 

  
c. la N-benzoyl-N'-(4-méthylthiophényl)thiourée fondant à
160-161[deg.]C:.

  
B. En. remplaçant le benzoylisothiocyanate par le

  
 <EMI ID=116.1> 

  
EXEMPLE 8 -

  
Le présent exemple illustre l'hydrolyse des benzoylthio-

  
 <EMI ID=117.1>   <EMI ID=118.1> 

  
On ajoute 230 ml de solution d'hydroxyde de sodium

  
à 10-12% et 60 ml d'eau à 95,85 g soit 0,302 mole de N-benzoylN'-3,4-diméthoxyphénylthiourée dans un becher de 1 litre. On chauffe le mélange à environ 60-80[deg.]C pendant 5 à 10 minutes jusqu'à achèvement de l'hydrolyse. On recueille le solide par filtration à chaud,puis on le lave à l'eau jusqu'à neutralité du filtrat, après quoi on le lave au méthanol et on le sèche pour

  
 <EMI ID=119.1> 

  
On répète les opérations de l'exemple 8-A ci-dessus, mais avec une quantité équivalente de N-benzoyl-N'-p-benzyloxyphénylthiourée dont l'hydrolyse donne la p-benzyloxyphénylthiourée fondant à 193-195[deg.]C.

  
C. 4-Méthylthiophénylthiourée

  
On obtient de même ce composé fondant (à 187[deg.]C) à 190-
191[deg.]C.

  
D. 3, 4-Méthylènedioxyphénylthiourée

  
Par hydrolyse alcaline de la N-carbéthoxy-N'-(3,4-méthylènedioxyphényl)thiourée dans les conditions ci-dessus,puis neutralisation avec un acide minéral (vif dégagement de dioxyde de carbone exigeant des précautions), on obtient la 3,4-méthylènedioxyphénylthiourée fondant à 207-209[deg.]C.

  
EXEMPLE 9. -

  
Le présent exemple illustre la préparation des thiourées de formule (XX) comme décrit par O.P. Joshua & K. N. Rajasekharan, Chem. & Ind., page 750 (1974).

  
 <EMI ID=120.1>  On ajoute 90,2 g,soit 0,605 mole,de p-n-butylaniline

  
à 97% puis 46,1 g (0,605 mole) de thiocyanate d'ammonium à

  
100 ml d'acide chlorhydrique chaud à 18%. On chauffe le mélange résultant au reflux pendant environ 1 heure, puis on le verse sur de la glace pilée pour recueillir des cristaux qu'on recristallise dans l'acétate d'éthyle afin d'obtenir la 4-n-butylphéuylthiourée pure fondant à 123-125[deg.]C.

  
B. &#65533;,4-Méthylènedioxyphénylthiourée

On obtient de même ce composé fondant à 208-210[deg.]C.

  
 <EMI ID=121.1> 

  
On obtient de même ce composé fondant à 207-210[deg.]C. EXEMPLE 10 -

  
Le présent exemple illustre un autre procédé de préparation des thiourées de formule (XX) par réaction d'un excès d'ammoniac sur un isothiocyanate approprié, généralement dans un solvant du type des éthers.

  
 <EMI ID=122.1> 

  
On fait réagir pendant 5 heures de l'ammoniac gazeux sur 27,17 g,so:.t 0,178 mole,d'exo-2-norbornylisothiocyanate [préparé comme décrit par Diveley et collaborateurs, J. Org. Chem., 34, 616 (1969)] dans 200 ml d'éther monométhylique d'éthylèneglycol sec. On laisse reposer le mélange jusqu'au lendemain. On sépare le produit par filtration et on le lave

  
à l'éther pour obtenir la 1-(exo-2-norbornyl)thiourée fondant à

  
 <EMI ID=123.1> 

  
On ajoute un excès d'ammoniac anhydre sous refroidissement à 16,52 g, soit 0,074 mole, de 9-fluorénylisothiocyanate dans de l'éther. On couvre le mélange de réaction et on le laisse reposer jusqu'au lendemain à 0[deg.]C. Par filtration, on isole

  
 <EMI ID=124.1>  à 182-189"C.

  
C. En appliquant le mode opératoire du présent exemple au départ d'une quantité équivalente d'un isothiocyanate approprié qu'on fait réagir avec un excès d'ammoniac, on obtient les composés suivants:

  
a. la 2-(bicyclo[2,2,2]octyl)thiourée;

  
 <EMI ID=125.1> 

  
g. la 1,1-diméthylphénéthylthiourée;

  
 <EMI ID=126.1> 

  
i. la 1-a-phénéthylthiourée;

  
j. la i-benzylcyclopentylthiourée-;

  
 <EMI ID=127.1> 

  
1. la 1-adamantylméthylthiourée;

  
m. la 2-adamantylthiourée;

  
n. la cis-2-phénylcyclopentylthiourée;

  
o. la cis-2-phényleycloheptylthiourée et

  
p. la cis-2-cyclohexylcyclopentylthiourée.

  
EXEMPLE 11 -

  
 <EMI ID=128.1> 

  
d'acétone. On laisse reposer le mélange à la température ambiante pendant environ 4 heures. On ajoute 400 ml d'éther au mélange qu'on laisse reposer jusqu'au lendemain pour obtenir un produit cristallin qu'on recueille par filtration, à savoir l'iodhydrate de N-(9-fluorényl)carbamimidothioate de méthyle fondant (à 208[deg.]C) à 212-214[deg.]C. 

  
B. On applique le mode opératoire de S-méthylation de l'exemple 11-A ci-dessus au moyen de la quantité équivalente de la thiourée convenable qu'on fait réagir avec l'iodure de méthyle dans le rapport molaire indiqué dans le solvant précisé pour obtenir les composés suivants de formule (XXI) sous la forme des iodhydrates:

  
C. En répétant la S-méthylation comme dans l'exemple 11-A,mais au moyen d'une quantité équivalente de chaque thiourée de l'exemple 10-C qu'on fait réagir dans le méthanol avec un faible excès stoechiométrique d'iodure de méthyle, on obtient les iodhydrates de carbamimidothioates correspondants de formule :

  

 <EMI ID=129.1> 
 

  

 <EMI ID=130.1> 


  
EXEMPLE 12 -

  
 <EMI ID=131.1> 

  
On chauffe au reflux pendant 3 heures 33,2 g,soit

  
0,2 mole, de 4-tolylthiourée dans 200 ml d'acétone avec 31,4 g, soit 0,221 mole,d'iodure de méthyle.. On chasse le solvant sous vide et on dissout l'iodhydrate de 2-méthyl-l-(4-tolyl)-2-thiopseudourée résultant dans 200 ml de t-butanol. On ajoute

  
28,4 g,soit 0,4 mole,de pyrrolidine et on chauffe le mélange

  
au reflux pendant 18 heures. On refroidit le mélange de réaction, on le dilue à l'éther et on sépare le solide résultant. Par recristallisation dans le système acétone-éther, on obtient

  
 <EMI ID=132.1> 

  
dant à 166-168[deg.]C. Par réaction du sel de la manière habituelle dans le dichlorure de méthylène avec l'hydroxyde de sodium aqueux à 10-20%, on obtient la base libre correspondante.

  
 <EMI ID=133.1> 

  
midamide

  
On chauffe au reflux pendant 3 jours un mélange de
14,52 g, soit 0,04 mole,d'iodhydrate de N-2,6-dichlorophényl-

  
 <EMI ID=134.1> 

  
pyrrolidine sèche dans 30 ml de t-butanol. On chasse le solvant sous vide et on convertit l'iodhydrate non cristallin résultant en la base libre dans le dichlorure de méthylène par réaction avec l'hydroxyde de sodium à 20% froid,après quoi on sèche la phase organique sur du carbonate de potassium, on en chasse le solvant et on convertit la base en chlorhydrate dans l'isopropanol par réaction avec le chlorure d'hydrogène anhydre. Par recristallisation dans l'isopropanol en présence

  
d'une quantité suffisante de méthanol pour assurer la dissolution, on obtient le produit pur, à savoir le chlorhydrate de N-2,6-dichlorophényl-l-pyrrolidinecarboximidamide fondant à
292-295[deg.]C.

  
C. On répète les opérations des exemples 12-A et B,mais au moyen d'une quantité équivalente d'un iodhydrate de composé à radical méthylthio de formule (XXI) convenable qu'on fait réagir avec

  
 <EMI ID=135.1> 

  
précisé, en présence ou non d'une quantité équivalente de triéthylamine, dans le t-butanol au reflux,pour obtenir les guanidines ci-après qu'on isole à l'état de base libre ou du sel d'addition d'acide indiqué.:

  

 <EMI ID=136.1> 
 

  

 <EMI ID=137.1> 
 

  

 <EMI ID=138.1> 
 

  

 <EMI ID=139.1> 
 

  

 <EMI ID=140.1> 
 

  

 <EMI ID=141.1> 
 

  
D. On convertit chacun des sels d'addition d'acides obtenus dans l'exemple 12-C en base libre correspondante par réaction de manière classique avec un alcali.

  
EXEMPLE 13 -

  
Chlorhydrate de N-phényl-1-pyrrolidinecarboximidamide

  
 <EMI ID=142.1> 

  
soit 0,01 mole, de triéthylamine en atmosphère d'azote, sous agitation et refroidissement,à 1,74 gasoil 0,01 mole) de dichlorure d'isocyanure de phényle dans l'éther sec. On agite le mélange résultant pendant 30 minutes,puis on en sépare par filtration

  
le chlorhydrate de triéthylamine. On ajoute le filtrat à une solution saturée d'ammoniac anhydre dans l'isopropanol. On sépare par filtration le chlorure j.'ammonium et on concentre le filtrat sous vide pour chasser l'excès d'ammoniac,après quoi

  
on ajoute du chlorure d'hydrogène sec pour obtenir le produit cristallin, à savoir le chlorhydrate de N-phényl-1-pyrrolidinecarboximidamide fondant à 181-184[deg.]C après cristallisation dans

  
le système méthanol-isopropanol.

  
EXEMPLE 14 -

  
 <EMI ID=143.1> 

  
1-pyrrolidinecarboximidamide

  
On ajoute 1,02 g, soit 0,011 mole,d'épichlorhydrine

  
sous vive agitation en 3 heures à 1,84 g&#65533;soit 0,013 mole,d'éthérate de trifluorure de bore dans l'éther diéthylique anhydre en atmosphère d'azote. On lave le fluoborate de triéthyloxonium cristallin résultant à l'éther anhydre frais par décantation

  
en atmosphère d'azote. On dissout les cristaux dans du dichlorure de méthylène sec. A cette solution, on ajoute 1,09 g,soit 0,011 mole, de l-méthyl-2-pyrrolidinone et on agite le mélange pendant 2 heures. Sous refroidissement au bain d'eau et de glace, on ajoute 0,01 mole de N-phényl-l-pyrrolidinecarboximidamide

  
à la solution résultante. On agite le mélange de réaction jus-qu'au lendemain,à savoir environ 16 heures. On évapore le mélange à siccité sous vide,puis on dilue le résidu avec de l'éther pour isoler les cristaux bruts de fluoborate de N-(l-mé-

  
 <EMI ID=144.1> 

  
On recristallise les cristaux dans l'acétone pour obtenir le fluoborate pur fondant à 164-166[deg.]C. On convertit le fluoborate en la base libre par réaction dans le dichlorure de méthylène avec de l'hydroxyde de sodium à 20% dans la glace. On sèche la .couche organique sur du carbonate de potassium anhydre, puis on la filtre et on évapore le filtrat à siccité pour collecter la base libre. On ajoute une quantité équimolaire d'acide L-(+)-tartrique à la base libre dans du méthanol. On concentre la solution résultante tandis qu'on y ajoute de l'isopropanol jusqu'à avoir chassé en substance tout le méthanol, afin de faire précipiter ensuite le tartrate par refroidissement. Par recristallisation dans l'isopropanol contenant un peu de méthanol, <EMI ID=145.1> 

  
pyrrolidinylidène ) -N ' -phényl-1-pyrrolidine c arboximidamide fondant à 153,5-156[deg.]C.

  
EXEMPLE 15 -

  
En appliquant le mode opératoire de l'exemple 14,mais en faisant réagir le fluoborate de lactame convenable de formule (IIIa) avec la guanidine appropriée de formule (IV) dans le rapport molaire indiqué, on obtient les composés ci-après de formule (I) qu'on isole à l'état de base libre ou du sel d'addition d'acide indiqué:

  

 <EMI ID=146.1> 
 

  

 <EMI ID=147.1> 
 

  

 <EMI ID=148.1> 
 

  

 <EMI ID=149.1> 
 

  

 <EMI ID=150.1> 
 

  
EXEMPLE 16 -

  
 <EMI ID=151.1> 

  
pyrrolidinone sèche dans le dichlorure de méthylène sec en atmosphère d'azote sec. Après 2 heures, on ajoute à la température ambiante sous agitation en une fois une solution de 6,52 g, soit 0,03 mole&#65533;de N-(2,6-diméthylphényl)-l-pyrrolidinecarboximidamide à l'état de base libre dans le dichlorure de méthylène sec. Après agitation jusqu'au lendemain à la température ambiante, on alcalinise le mélange de réaction au moyen d'un excès

  
 <EMI ID=152.1> 

  
que et on extrait la phase aqueuse deux fois avec 50 ml de dichlorure de méthylène frais à chaque reprise. On combine les extraits organiques, on les sèche sur du carbonate de potassium anhydre et on les filtre , puis on chasse le solvant du filtrat sous vide. On dissout l'huile résiduelle dans l'éther et on filtre la solution sur de la terre de diatomées. On ajoute une solution chaude d'acide fumarique dans l'isopropanol au filtrat jusqu'à neutralité pour obtenir le fumarate recherché. Par recristallisation dans l'isopropanol avec filtration à chaud, on obtient à l'état de pureté le fumarate de N-(2,6-diméthylphényl)-N'-(1-méthyl-2-pyrrolidinylidène)-1-pyrrolidinecarboximidamide fondant à 182-184[deg.]C avec légère décomposition. EXEMPLE 17 -

  
On répète les opérations de l'exemple 16} mais en ;

  
i

  
 <EMI ID=153.1> 

  
 <EMI ID=154.1> 

  
réagir avec le composé convenable de formule (IIIb) dans le  rapport molaire indiqué pour obtenir les composés de formule 

  
(I) ci-après qu'on isole à l'état de base libre ou du sel d'ad-  dition d'acide précisé:

  

 <EMI ID=155.1> 
 

  

 <EMI ID=156.1> 
 

  

 <EMI ID=157.1> 
 

  
EXEMPLE 18 -

  
Le présent exemple illustre la préparation des sels quaternaires des composés de formule (I).

  
A. Méthofluorosulfonate de N-(2,6-dichlorophényl)-N' -(1-

  
 <EMI ID=158.1> 

  
On ajoute 2,70 g soit 0,023 mole,de fluorosulfonate de méthyle sous agitation en atmosphère d'azote à 6,83 g,

  
soit 0,02 mole, de N-(2,6-dichlorophényl)-N'-(l-méthyl-2-pyrrolidinylidène)-l-pyrrolidinecarboximidamide dans le dichlorure de méthylène sec. On agite le mélange jusqu'au lendemain, puis on l'évaporé à siccité sous vide pour obtenir un résidu huileux qu'on triture dans l'éther pour isoler des cristaux. Par recristallisation dans l'acétone,puis l'acétate d'éthyle, on obtient à l'état de pureté le méthofluorosulfonate de N-(2,6.-

  
 <EMI ID=159.1> 

  
On ajoute 0,05 mole d'iodure de méthyle à une solution de 0,05 mole de N-(l-méthyl-2-pyrrolidinylidène)-N'-phényl-lpyrrolidinecarboximidamide à l'état de base libre, préparé

  
 <EMI ID=160.1> 

  
on recueille des cristaux qu'on recristallise dans l'acétone pour obtenir à l'état de pureté le méthiodure de N-(l-méthyl-

  
 <EMI ID=161.1> 

  

 <EMI ID=162.1> 


  
C. De même? en faisant réagir le produit de l'exemple 1D

  
à l'état de base libre en quantité de 0,05 mole dans l'éther sec avec le fluorosulfonate de méthyle en quantité de 0,05 mole, on obtient rapidement un précipité huileux qui cristallise. Par recristallisation dans le t-butanol, on obtient le produit de l'exemple 18B sous la.forme du méthofluorosulfonate correspondant fondant à 135,5-137[deg.]C.

  
EXEMPLE 19 -

  
 <EMI ID=163.1> 

  
boximidamide 

  
On prépare de la manière habituelle une solution de

  
0,07 mole de fluoborate de triéthyloxonium dans le dichlorure de méthylène sec. On ajoute 6,08 g,soit 0,070 mole,de 2-pyrrolidinone à cette solution. Après 150 minutes d'agitation, on 

  
 <EMI ID=164.1> 

  
sous refroidissement au bain d'eau et de glace. On sépare la couche organique qu'on sèche sur du carbonate de potassium, puis qu'on filtre, après quoi on ajoute au filtrat 12,28 g,soit 

  
 <EMI ID=165.1> 

  
re le dichlorure de méthylène qu'on remplace par du t-butanol, puis on chauffe la solution résultante au reflux pendant 22 heu-  res. On laisse refroidir le mélange de réaction jusqu'à la tem-  pérature ambiante et on le neutralise au moyen d'acide iodhydrique à 47% pour obtenir des cristaux de l'iodhydrate brut. Par recristallisation dans le t-butanol, on obtient à l'état de pureté l'iodhydrate de N-phényl-N'-(2-pyrrolidinylidène)-l-pyrrolidinecarboximidamide fondant à 223-225[deg.]C avec décomposition.  EXEMPLE 20 -

  
 <EMI ID=166.1> 

  
pyrrolidinecarboximidamide

  
On ajoute 0,71 gasoil 0,01 mole de pyrrolidine,puis

  
 <EMI ID=167.1> 

  
diéthylique sec en atmosphère d'azote et sous refroidissement. On agite le mélange pendant 90 minutes^ puis on le filtre pour en séparer le chlorhydrate de triéthylamine précipité. On ajoute 1,96 g soit,0,02 mole,de l-méthyl-2-iminopyrrolidine au filtrat sous refroidissement au bain d'eau et de glace. On agite le mélange résultant jusqu'au lendemain en atm.osphère d'azote ?puis on le filtre pour en séparer le chlorhydrate de N-méthyl-2-iminopyrrolidine fondant à 182-188[deg.]C. On évapore le filtrat à siccité sous vide pour obtenir une huile qu'on dissout

  
 <EMI ID=168.1> 

  
d'acide L(+)-tartrique à la solution. On concentre la solution résultante avec addition d'isopropanol pour obtenir des cristaux. Par recristallisation dans le système isopropanol-acétonitrile, on obtient à l'état de pureté le L-(+)-tartrate de N-(lméthyl-2-pyrrolidinylidène)-N'-phényl-l-pyrrolidinecarboximidamide fondant à 153-156[deg.]C.

  
EXEMPLE 21 -

  
 <EMI ID=169.1> 

  
pyrrolidine c arboximidamide

  
On ajoute 1,26 g,soit 0,01 mole,de sulfate de diméthyle lentement sous agitation et à la température de reflux à 0,99 g , soit 0,01 mole,de 1-méthyl-2-pyrrolidone dans du benzène sec. On agite le mélange de réaction pendant 5 heures. On y ajoute

  
 <EMI ID=170.1> 

  
on dissout le résidu dans du dichlorure de méthylène et on convertit le composé en sa base libre par réaction avec de l'hydro-

  
 <EMI ID=171.1> 

  
sèche la couche organique sur du carbonate de potassium, on filtre le mélange et on évapore le filtrat à siccité sous vide pour obtenir 2,7 g d'une huile. On dissout l'huile dans du mé-

  
 <EMI ID=172.1> 

  
à la solution. Par recristallisation dans le système méthanol-isopropanol, on obtient le L-(+)-tartrate de N-(l-méthyl-2-

  
 <EMI ID=173.1> 

  
dant à 153-156[deg.]C.

  
EXEMPLE 22 - 

  
 <EMI ID=174.1> 

  
pyrrolidinecarboximidamide

  
On ajoute 3,95 g,soit 0,04 mole, de phosgène à une solution refroidie de 1,98 g,soit 0,02 mole,de 1-méthyl-2-pyrrolidone dans du toluène sec. On agite le mélange résultant en atmosphère d'azote à la température ambiante pendant 45 minutes pour obtenir des cristaux blanc s. On sépare le phos'gène en excès et le solvant en atmosphère d'azote par aspiration

  
au moyen d'une baguette filtrante. On ajoute du toluène frais et on répète l'élimination du solvant sous vide pour chasser

  
le résidu de phosgène. On lave les cristaux de cette façon au toluène frais deux fois encore puis on les dissout dans du dichlorure de méthylène sec, après quoi on ajoute à la solution 1,89 g,soit 0,01 mole,de N-phényl-1-pyrrolidinecarboximidamide et 1,01 g,soit 0,01 mole,de triéthylamine. On agite le mélange résultant jusqu'au lendemain en atmosphère d'azote. On évapore le mélange à siccité sous vide ,puis on dissout le résidu dans du dichlorure de méthylène et on ajoute de l'hydroxyde d&#65533; sodium

  
 <EMI ID=175.1> 

  
la glace. On recueille la couche organique qui contient le produit sous la forme de la base libre, on la sèche sur du carbonate de potassium anhydre, on filtre le mélange et on évapore le filtrat à siccité sous vide pour obtenir un résidu huileux.

  
 <EMI ID=176.1> 

  
l'acide L-(+)-tartrique jusqu'à un pH d'environ 6¯7.On recristal- <EMI ID=177.1>   <EMI ID=178.1> 

  
rolidinecarboximidamide

  
On ajoute 1,89 gasoil 0,01 mole, de N-phényl-1-pyrroli -

  
 <EMI ID=179.1> 

  
2-méthylthio-l-pyrrolinium dans le t-butanol. On chauffe le mélange résultant au reflux jusqu'au lendemain. Au moyen d'une solution concentrée d'hydroxyde de sodium, on collecte le méthylmercaptan qui se dégage. Par refroidissement et grattage, on obtient 3,65 g. soit 92%,de produit pur à partir duquel on isole par recristallisation dans le t-butanol à l'état de pu-

  
 <EMI ID=180.1> 

  
nyl-1-pyrrolidinecarboximidamide fondant à 206-207[deg.]C identique sous tous rapports au produit de l'exemple 1D.

  
EXEMPLE 24 -

  
 <EMI ID=181.1> 

  
pyrrolidine c arboximidamide

  
On ajoute 1,42 g , soit 0,0075 mole. de N-phényl-1-pyrrolidinecarboximidamide à 1,29 g,soit 0,0075 mole, de 2,2diéthoxy-1-méthylpyrrolidine dans du benzène sec. Après chauff age au reflux jusqu'au lendemain, on évapore le mélange à siccité sous vide. On ajoute de l'acide chlorhydrique dilué à
10% au résidu,puis on alcalinise le mélange avec de l'hydroxyde de sodium à 20% froid-, après quoi on extrait la base libre dans

  
 <EMI ID=182.1> 

  
d'acide L-(+)-tartrique à la solution. Par recristallisation dans le système méthanol-isopropanol, on obtient à l'état de

  
 <EMI ID=183.1> 

  
phényl-1-pyrrolidinecarboximidamide fondant à 153-156[deg.]C. 

  
EXEMPLE 25 -

  
 <EMI ID=184.1> 

  
des organiques et inorganiques pharmaceutiquement acceptables ci-après de la manière habituelle au moyen des acides nécessaires,à savoir

  
a. le fumarate fondant à 156-157[deg.]C;

  
b. le phosphate fondant à 200-201[deg.]C avec décomposition;

  
c. le bromhydrate fondant (à 2C6[deg.]C) à 207-209[deg.]C;

  
d. l'oxalate fondant à 129-131[deg.]C;

  
e. le pamoate fondant à 253-256[deg.]C avec décomposition;

  
f. le nitrate fondant à 170-171[deg.]C avec légère décomposition;

  
 <EMI ID=185.1> 

  
h. le p-hydroxybenzoate fondant à 179-180[deg.]C. EXEMPLE 26 -

  
 <EMI ID=186.1> 

  
B. hydrate d'iodure de 1-(1-méthyl-2-pyrrolidinylidène)pyrroli-

  
dinium

  
A. On évapore à siccité sous vide la liqueur mère conservée dans l'exemple 1-D et on reprend le résidu dans du dichlorure de méthylène ,après quoi on alcalinise le mélange au moyen d'hydroxyde de sodium dilué froid. On effectue trois extractions avec 200 ml de dichlorure de méthylène. On combine les extraits organiques, on les sèche sur du carbonate de potassium anhydre,puis on les filtre et on évapore le filtrat à siccité sous vide pour obtenir un épais sirop brun. On extrait le sirop par trituration deux fois dans 200 ml d'hexane et trois fois dans 200 ml d'éther, de manière à laisser subsister un résidu foncé que l'on conserve.

   On combine les extraits organiques qu'on additionne de charbon actif,puis qu'on filtre? après quoi on évapore le filtrat à siccité pour obtenir un sirop brun qu'on convertit en chlorhydrate et qu'on recristallise dans le système isopropanol-éther pour obtenir le chlorhydrate de

  
 <EMI ID=187.1> 

  

 <EMI ID=188.1> 


  
B. On reprend dans l'isopropanol le résidu foncé conservé ci-dessus et on ajoute une grande quantité de charbon actif à la solution. On filtre le mélange et on évapore le solvant du filtrat sous vide pour obtenir un résidu brun foncé vitreux qu'on triture dans l'acétone avec addition de charbon actif pour obtenir finalement des cristaux blancs

  
 <EMI ID=189.1> 

  
qui forme avec environ 0,25 mole d'eau un hydrate fondant (à 98[deg.]C) à 108-110[deg.]C. Dans l'air humide, les cristaux absorbent de l'eau en excès et fondent,mais se solidifient à nouveau lorsque l'humidité ambiante diminue.

  
 <EMI ID=190.1> 

  

 <EMI ID=191.1> 


  
EXEMPLE 27 -

  
 <EMI ID=192.1> 

  
sous une pression d'environ 3 atmosphères dans 50 ml d'éthanol absolu au moyen de nickel de Raney catalytique, dans un appareil à secousses de Parr. L'absorption d'hydrogène s'achève en environ 30 minutes. On sépare le catalyseur par filtration et

  
on le lave à l'éthanol. On combine les filtrats et on les évapore sous vide . On dissout le résidu dans de l'éthanol et on neutralise la solution avec 1 équivalent d'une solution aqueuse d'acide bromhydrique à 48%. On recristallise le solide résultant dans le système éthanol-éther pour obtenir à l'état

  
 <EMI ID=193.1> 

  

 <EMI ID=194.1> 


  
EXEMPLE 28 -

  
 <EMI ID=195.1> 

  
qui est le produit de l'exemple 27, à l'état de base libre au bain de vapeur avec 25 ml d'anhydride acétique pendant environ 1 heure. On dilue ensuite le mélange de réaction à l'éthanol et on le chauffe pendant encore 1 heure. On chasse les constituants volatils sous vide et on ajoute au résidu une solution aqueuse diluée d'hydroxyde de sodium,après quoi on effectue une extraction dans le chlorure de méthylène. Après séchage

  
de l'extrait sur du carbonate de potassium )puis filtration et évaporation du solvant, on obtient un. résidu huileux qu'onconvertit en son sel d'addition d'acide bromhydrique dans le système éther-éthan.ol. Par recristallisation dans le système éthanol-éther, on obtient à l'état de pureté lebromhydrate de

  
 <EMI ID=196.1> 

  
morpholinecarboximidamide

  
On ajoute sous agitation 3,6 gasoil 0,018 mole,d'acide m-chloroperoxybenzoïque à une allure telle que la température n'excède pas 5[deg.]C à 1,98 gasoil 0,006, mole de N-(4-méthyl- <EMI ID=197.1> 

  
de base libre dans du chlorure de méthylène sec refroidi à 0[deg.]C. On agite le mélange à cette température pendant 30 minutes&#65533;puis on le lave successivement trois fois avec 40 ml de solution saturée de bicarbonate de sodium à chaque reprise et trois fois avec 35 ml de solution saturée de chlorure de sodium à chaque reprise. On sèche la couche organique sur du carbonate de potassium et on la filtre à l'aide d'un auxiliaire de filtration  puis on évapore le filtrat presque à siccité sous vide. Par dilution avec du méthanol, on obtient une petite quantité d'insolubles qu'on sépare par filtration et qu'on rejette. On évapore le filtrat presque à siccité au bain de vapeur. Par dilution à l'éther, on obtient des cristaux fondant à 160-166[deg.]C. Par recristallisation dans l'éther, on obtient à l'état de pu-

  
 <EMI ID=198.1> 

  

 <EMI ID=199.1> 


  
EXEMPLE 30 -

  
 <EMI ID=200.1> 

  
On ajoute 1,22 g&#65533;soit 0,006 mole,d'acide m-chloroperoxybenzoique à une allure telle que la température se maintienne à 5[deg.]C à une solution agitée de 1,98 gasoil 0,006 mole, 

  
 <EMI ID=201.1> 

  
morpholinecarboximidamide&#65533;qui est le composé 31 de l'exemple 15, à l'état de base libre, dans le dichlorure de méthylène à 5[deg.]C. On laisse le mélange de réaction se réchauffer jusqu'à la température ambiante et on l'agite pendant encore 2 heures. On lave la couche organique successivement trois, fois avec 30 ml de solution saturée de bicarbonate de sodium à chaque reprise et deux fois avec 30 ml de solution saturée de chlorure de sodium à chaque reprise,après quoi on la sèche sur du carbonate de potassium anhydre. Par filtration,puis élimination du sol-

  
 <EMI ID=202.1> 

  
d'hexane, on obtient le produit brut qu'on recristallise dans le système éther-hexane pour obtenir à l'état de pureté le

  
 <EMI ID=203.1> 

  

 <EMI ID=204.1> 


  
EXEMPLE 31 -

  
 <EMI ID=205.1> 

  
dène)-l-pyrrolidinecarboximidamide

  
On introduit une solution de 26,6 g,soit 0,071 mole ,

  
 <EMI ID=206.1> 

  
pyrrolidinecarboximidamide,qui est le produit 27 de l'exemple 15, sous forme de base libre dans 50 ml d'acide acétique dans un appareil à secousses de Parr et on effectue l'hydrogénation

  
sous une pression d'environ 3 atmosphères en présence de charbon

  
 <EMI ID=207.1> 

  
de l'hydrogène? à la température ambiante. On filtre le mélange de réaction et on chasse le solvant sous vide pour obtenir une huile visqueuse qu'on reprend dans l'acétone,après quoi on y ajoute 1 équivalent d'une solution aqueuse concentrée d'acide iodhydrique. On recristallise les cristaux bruts dans le système méthanol-acétone-éther pour obtenir à l'état de

  
 <EMI ID=208.1> 

  
178[deg.]C. 

  
 <EMI ID=209.1> 

  

 <EMI ID=210.1> 


  
EXEMPLE 32 - 

  
 <EMI ID=211.1> 

  
et de 41,2 g soit 0,20 mole,de N,N'-dicyclohexylcarbodiimide dans 400 ml d'acétone. On agite le mélange de réaction à la température ambiante en atmosphère d'azote pendant 3 jours. On sépare la N,N'dicyclohexylurée par filtration et on concentre le filtrat à siccité sous vide pour obtenir une huile ambrée. Après plusieurs triturations dans l'éther, on obtient un solide jaune. Par recristallisation dans le système acétone-

  
 <EMI ID=212.1> 

  
Par une nouvelle recristallisation dans le système méthanolacétone-éther, on obtient à l'état de pureté, sous la forme d'un

  
 <EMI ID=213.1> 

  

 <EMI ID=214.1>

Claims (1)

  1. REVENDICATIONS.
    1 - Dérivé hétérocyclique de la guanidine de formule: <EMI ID=215.1>
    et ses sels quaternaires et d'addition d'acides pharmaceutiquement acceptables,
    formule où
    n représente 1, 2 ou 3; <EMI ID=216.1>
    1 à 8 atomes de carbone cycloalkyle de 3 à 6 atomes de carbone, alkène-2-yle de 3 à 5 atomes de carbone, hydroxyalkyle inférieur , aralkyle ou aryle;
    R<2> représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle de
    1 à 6 atomes de carbone ou aryle;
    R<3> représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle de
    1 à 8 atomes de carbone ou aryle;
    <EMI ID=217.1>
    éthyle;
    R5 représente un radical alkyle de 1 à 4 atomes de carbone,
    cycloalkyle de 3 à 7 atomes de carbone, aralkyle ou aryle;
    -N-R4 représente dans son ensemble un radical hétérocyclique
    <EMI ID=218.1>
    d'azote supplémentaire, lequel atome d'azote supplémentaire peut porter un radical alkyle inférieur, phényle ou benzyle,
    soit (ii) le cycle peut porter un radical alkyle inférieur sur un atome de carbone autre qu'un atome immédia--tement adjacent à l'atome d'azote qui est uni à la fonc-
    <EMI ID=219.1>
    R représente un radical alkyle de 4 à 10 atomes de carbone;
    cycloalkyle de 5 à 8 atomes de carbone; bicycloalkyle de 7 à 10 atomes de carbone ;bicycloalkényle de 7 à 10 atomes de carbone ;tricycloalkyle de 9 ou 10 atomes de carbone;
    <EMI ID=220.1>
    carbone ;aralkyle dont le radical aryle est un radical phényle ou naphtyle et dont le radical alkyle compte 1 à 4 atomes de carbone ; a,a-tétraméthylènephénéthyle; diphénylalkyle dont le radical alkyle compte 1 ou 2 atomes de carbone ; naphtyle ; diarylcycloalkényle condensé; aryl-
    <EMI ID=221.1>
    cycloalkyle compte 5 à 7 atomes de carbone; cycloalkylcycloalkyle dont chaque radical cycloalkyle compte 5 à 7
    <EMI ID=222.1>
    nyle portant 1 à 3 substituants choisis chacun les atomes d'halogène et radicaux alkyle inférieurs
    et alkoxy. inférieurs; phényle portant un substituant choisi,' parmi les. radicaux' amino, diméthyla-
    mino, méthyléthylamino., diéthylamino,(alkanoyl inférieur)amino, thioalkyle inférieurs, sulfinylalkyle inférieurs, sulfonylalkyle inférieurs, trifluorométhyle, hydroxyle, benzyloxy, alkanoyloxy inférieurs, alkanoyle inférieurs et nitro ;3-pyridyle et 3-pyridyle portant sur les atomes de carbone du cycle 1 ou 2 substituants choisis parmi les atomes d'halogène et radicaux alkyle inférieurs et alkoxy inférieurs.
    2 - Dérivé hétérocyclique de la guanidine. de formule : <EMI ID=223.1>
    et ses sels quaternaires et d'addition d'acides pharmaceutiquement acceptables,
    formule où
    n représente 1 ou 2;
    R6 représente un radical alkyle inférieur, allyle, hydroxyalkyle inférieur ou benzyle;
    <EMI ID=224.1>
    R8 représente un radical alkyle inférieur, cyclopentyle ou
    cyclohexyle; <EMI ID=225.1>
    dino, morpholino ou thiamorpholino ;
    R9 représente un radical 1-adamantyle;. 1,1,3,3-tétraméthyl-
    butylphényle , méthylènedioxyphényle ; phényle portant 1 à
    <EMI ID=226.1>
    dicaux alkyle inférieurs et alkoxy inférieurs; phényle portant un substituant choisi parmi les radicaux amino, diméthylamino, méthyléthylamino, diéthylamino, (alkanoyl inférieur)amino, thioalkyle inférieurs, sulfinylalkyle inférieurs, trifluorométhyle, hydroxyle, benzyloxy, alkanoyloxy inférieurs, alkanoyle inférieurs et nitro;
    <EMI ID=227.1> pharmaceutiquement acceptables.
    4 - Composé suivant la revendication l,qui est le N-(1-méthyl-2-pyrrolidinylidène)-N'-phényl-4-morpholinecarboxi midamide,et ses sels quaternaires et d'addition d'acides pharmaceutiquement acceptables.
    5 - Composé suivant la revendication l&#65533;qui est le N-(l-néthyl-2-pyrrolidinylidène) -N ' -p-méthoxyphényl-1-pyrrolidinecarboximidamide&#65533;et ses sels quaternaires et d'addition d'acides pharmaceutiquement acceptables.
    6 - Composé suivant la revendication l&#65533;qui est le
    <EMI ID=228.1>
    midamide&#65533;et ses sels quaternaires et d'addition d'acides pharmaceutiquement acceptables.
    7 - Composé suivant la revendication l,qui est le
    <EMI ID=229.1>
    tion d'acides pharmaceutiquement acceptables.
    8 - Composé suivant la revendication l,qui est le
    <EMI ID=230.1>
    pharmaceutiquement acceptables.
    9 - Composé suivant la revendication 1)qui est la
    <EMI ID=231.1>
    pharmaceutiquement acceptables.
    10 - Composé suivant la revendication 1,qui est le
    <EMI ID=232.1>
    carboximidamide&#65533;et ses sels quaternaires et d'addition d'acides pharmaceutiquement acceptables.
    11 - Composé suivant la revendication l&#65533;qui est le
    <EMI ID=233.1>
    ximidamide&#65533;et ses sels quaternaires et d'addition d'acides pharmaceutiquement acceptables.
    12 - Composé suivant la revendication l,qui est le
    <EMI ID=234.1>
    d'acides pharmaceutiquement acceptables.
    13 - Composé suivant la revendication 1? qui est le
    <EMI ID=235.1>
    d'acides pharmaceutiquement acceptables.
    14 - Composé suivant la revendication 1,qui est le
    <EMI ID=236.1>
    d'addition d'acides pharmaceutiquement acceptables.
    15 - Composé suivant la revendication 1, qui est le
    <EMI ID=237.1>
    d'acides pharmaceutiquement acceptables.
    16 - Composé suivant la revendication 1,qui est la
    <EMI ID=238.1>
    pyrrolidinylidène)guanidine,et ses sels quaternaires et d'addition d'acides pharmaceutiquement acceptables.
    17 - Composé suivant la revendication 1,qui est 1 a
    <EMI ID=239.1>
    dition d'acides pharmaceutiquement acceptables.
    18 - Composé suivant la revendication 1, qui est le N-(4-acétyloxyphényl)-N'-(1-méthyl-2-pyrrolidinylidène)-1-pyr-
    <EMI ID=240.1>
    d'acides pharmaceutiquement acceptables.
    19 - Composé suivant la revendication 1 ,qui est le
    <EMI ID=241.1> d'acides pharmaceutiquement acceptables.
    20 - Composé suivant la revendication 1,qui est le N-(4-méthylphényl)-N'-(l-méthyl-2-pyrrolidinylidène)-4-thia-
    <EMI ID=242.1>
    tion d'acides pharmaceutiquement acceptables.
    21 - Composé suivant la revendication 1.qui est le
    <EMI ID=243.1>
    linecarbpximidamide,et ses sels quaternaires et d'addition d'acides pharmaceutiquement acceptables.
    22 - Composé suivant la revendication l&#65533;qui est le
    <EMI ID=244.1>
    d'acides pharmaceutiquement acceptables.
    23 - Composé suivant la revendication l&#65533;qui est le
    <EMI ID=245.1>
    lidinecarboximidamide,et ses sels quaternaires et d'addition d'acides pharmaceutiquement acceptables.
    24 - Composé suivant la revendication 1, qui est le 4-méthyl-N-(l-méthyl-2-pyrrolidinylidène)-N'-phényl-l-pipérazinecarboximidamide et ses sels quaternaires et d'addition d'acides pharmaceutiquement acceptables.
    25 - Composé suivant la revendication 1" qui est le N- (1-adamantyl) -N ' -(l-méthyl-2-pyrrolidinylidène ) -1-pyrrolidinecarboximidamidejet ses sels quaternaires d'addition d'acides pharmaceutiquement acceptables.
    26 - Composé suivant la revendication 1, qui est le
    <EMI ID=246.1>
    carboximidamide j et ses sels quaternaires et d'addition d'acides pharmaceutiquement acceptables.
    28 - Composé suivant la revendication 1)qui est le N-cyclohexyl-N'-(1-méthyl-2-pyrrolidinylidène)-1-pyrrolidinecarboximidamide,et ses sels quaternaires et d'addition d'acides pharmaceutiquement acceptables.
    29 - Composé suivant la revendication 1,qui est le
    <EMI ID=247.1>
    pyrrolidinecarboximidamide,et ses sels quaternaires et d'addition d'acides pharmaceutiquement acceptables.
    30 - Composé suivant la revendication 1,qui est le N-(l-éthyl-2-pyrrolidinylidène)-N'-phényl-l-pyrrolidinecarbo-
    <EMI ID=248.1>
    pharmaceutiquement acceptables.
    31 - Composé suivant la revendication 1 "qui est le
    <EMI ID=249.1>
    lidinecarboximidamidejet ses sels quaternaires et d'addition d'acides. pharmaceutiquement acceptables.
    32 - Composé suivant la revendication l,qui est la
    <EMI ID=250.1>
    d'acides pharmaceutiquement acceptables.
    33 - Composé suivant la revendication 1)qui est le
    <EMI ID=251.1>
    carboximidamide,et ses sels quaternaires et d'addition d'acides pharmaceutiquement acceptables.
    34 - Composé suivant la revendication l,qui est la
    <EMI ID=252.1> d'acides pharmaceutiquement acceptables.
    <EMI ID=253.1>
    maceutiquement acceptables.
    38 - Composé suivant la revendication 12-.qui est le
    <EMI ID=254.1>
    necarboximidamide&#65533;et ses sels quaternaires et d'addition d'acides pharmaceutiquement acceptables.
    <EMI ID=255.1>
    N-(9H-fluorène-9-yl)N'-(l-méthyl-2-pyrrolidinylidène)-l-pyrrolidinecarboximidamidejet ses sels quaternaires et d'addition d'acides pharmaceutiquement acceptables.
    40 - Composé suivant la revendication l&#65533;qui est le
    <EMI ID=256.1>
    necarboximidamide,et ses sels quaternaires et d'addition d'acides pharmaceutiquement acceptables.
    41 - Composé suivant la revendication 1, qui est le
    <EMI ID=257.1>
    d'acides pharmaceutiquement acceptables.
    42 - Composé suivant la revendication 1,.qui est le
    <EMI ID=258.1>
    pyrrolidinecarboximidamide&#65533;et ses sels quaternaires et d'addition d'acides pharmaceutiquement acceptables.
    <EMI ID=259.1>
    N-(l-méthyl-2-pyrrolidinylidène)-N'-(4-méthylthiophényl)-4- j
    <EMI ID=260.1> <EMI ID=261.1>
    d'acides pharmaceutiquement acceptables.
    45 - Composé suivant la revendication l,qui est le
    <EMI ID=262.1>
    rolidinecarboximidamidejet ses sels quaternaires et d'addition d'acides pharmaceutiquement acceptables.
    46 - Composé suivant la revendication l,qui est le
    <EMI ID=263.1>
    pholinecarboximidamide et ses sels quaternaires et d'addition d'acides pharmaceutiquement acceptables.
    47 - Composé suivant la revendication l.qui est le N-(3-méthoxyphényl)-N'-(l-méthyl-2-pyrrolidinylidène)-4-thiamorpholinecarboximidamide,et ses sels quaternaires et d'addition d'acides pharmaceutiquement acceptables.
    48 - Procédé de-préparation d'un dérivé hétérocyclique de la guanidine de formule :
    <EMI ID=264.1>
    et de ses sels quaternaires et d'addition d'acides pharmaceutiquement acceptables,
    formule où
    n représente 1, 2 ou 3;
    R représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle de
    1 à 8 atomes de carbone, cycloalkyle de 3 à 6 atomes de carbone, alkène-2-yle de 3 à 5 atomes de carbone, hydroxyalkyle inférieur, aralkyle ou aryle;
    R<2> représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle de
    1 à 6 atomes de carbone ou aryle; R<3> représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle de
    1 à 8 atomes de carbone ou aryle;
    <EMI ID=265.1>
    éthyle;
    <EMI ID=266.1>
    cycloalkyle de 3 à 7 atomes de carbone, aralkyle ou aryle; <EMI ID=267.1>
    soit (i) le cycle peut, si la chose est désirée, être interrompu par un atome d'oxygène ou de soufre ou un atome d'azote supplémentaire, lequel atome d'azote supplémentaire peut porter un radical alkyle inférieur, phényle ou benzyle,
    soit (ii) le cycle peut porter un radical alkyle inférieur sur un atome de carbone autre qu'un atome immédiatement adjacent à l'atome d'azote qui est uni à la fonction carboximidamide;
    R représente un radical alkyle de 4 à 10 atomes de carbone;
    cycloalkyle de 5 à 8 atomes de carbone; bicycloalkyle de 7 à 10 atomes de carbone ; bicycloalkényle de 7 à 10 atomes de carbone ; tricycloalkyle de 9 ou 10 atomes de carbone;
    1-adamantylméthyle; tricycloalkényle de 9 ou 10 atomes de carbone; aralkyle dont le radical aryle est un radical phényle ou naphtyle et dont le radical alkyle compte 1 à
    <EMI ID=268.1>
    phénylalkyle dont le radical alkyle compte 1 ou 2 atomes de carbone; naphtyle; diarylcycloalkényle condensé; arylcycloalkyle condensé; phénylcycloalkyle dont le radical cycloalkyle compte 5 à 7 atomes de carbone cycloalkylcycloalkyle dont chaque radical cycloalkyle compte 5 à 7 atomes de carbone phényle.; méthylènedioxyphényle; phé-nyle portant 1 à 3 substituants choisis chacun les atomes d'halogène et radicaux alkyle inférieurs et alkoxy inférieurs; phényle portant un substi-
    <EMI ID=269.1>
    mino, méthyléthylaminc, diéthylamino, (alkanoyl inférieur)amino, thioalkyle inférieurs, sulfinylalkyle inférieurs,
    <EMI ID=270.1>
    de carbone du cycle 1 ou 2 substituants choisis parmi les atomes d'halogène et radicaux alkyle inférieurs et alkoxy inférieurs,
    caractérisé en ce que
    a) on fait réagir un composé de formule:
    <EMI ID=271.1>
    <EMI ID=272.1>
    <EMI ID=273.1>
    <EMI ID=274.1>
    dans un solvant organique anhydre approprié, pour obtenir un composé de formule:
    <EMI ID=275.1>
    puis on convertit le composé de formule(V)en base de formule (I) correspondante de façon classique, par exemple par réaction avec un alcali, soit b) on fait réagir un composé de formule:
    <EMI ID=276.1>
    <EMI ID=277.1>
    fini ci-dessus dans un solvant organique anhydre approprié pour former le sel correspondant du composé de formule CI),puis on convertit celui-ci en base correspondante de formule (I) de fa-
    <EMI ID=278.1>
    présente un atome d'hydrogène,sous la forme de la base libre de formule:
    <EMI ID=279.1>
    avec le composé de formule (IV) dans un solvant organique anhydre approprié,de préférence à une température élevée,pour obtenir un composé de formule:
    <EMI ID=280.1>
    soit
    d) on fait réagir un composé de formule :
    <EMI ID=281.1> avec le composé de formule (IV) dans un solvant organique anhydre approprié, de préférence à une température de 25 à 100[deg.]C,
    <EMI ID=282.1>
    peut transformer en base libre de formule (I) par réaction avec un alcali ,soit
    e) on fait réagir un composé de formule:
    <EMI ID=283.1>
    avec le composé de formule (IV) dans un solvant organique anhydre approprié pour obtenir la base libre de formule (I) soit
    f) on fait réagir un composa de formule:
    <EMI ID=284.1>
    avec le composé de formule (IV) dans un solvant aprotique anhydre ,qui est de préférence un hydrocarbure aromatique ,pour obtenir le composé de formule (I),soit
    g) on fait réagir un composé de formule:
    <EMI ID=285.1>
    où R' représente un radical éthyle ou méthyle et HZ représente un acide,avec un composé de formule :
    <EMI ID=286.1>
    composé de formule (I) sous forme de sel d'addition d'acide et on convertit ce dernier en base par réaction avec un alcali approprié) soit
    h) on fait réagir deux équivalents molaires d'un composé de formule:
    <EMI ID=287.1>
    avec un composé de formule:
    <EMI ID=288.1>
    de préférence dans un solvant aprotique,pour obtenir un composé de formule (I) sous forme de base
    et, si on le désire, on prépare les sels quaternaires et d'addition d'acides pharmaceutiquement acceptables des composés obtenus aux stades a) à h).
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