BE865832R

BE865832R - Derives actifs d'acide acetique, compositions therapeutiques les contenant ainsi que les procedes de preparation de ces derives et compositions

Info

Publication number: BE865832R
Application number: BE186675A
Authority: BE
Original assignee: Labaz
Priority date: 1978-04-10
Filing date: 1978-04-10
Publication date: 1978-10-10

Description


  DERIVES ACTIFS D'ACIDE ACETIQUE, COMPOSITIONS THERAPEUTIQUES LESCONTENANT AINSI QUE LES PROCEDES DE PREPARATION DE CES DERIVES ET

COMPOSITIONS

  
On a décrit dans le brevet principal N[deg.] 830.577 auquel le présent brevet de perfectionnement se rattache, des dérivés d'acide acétique ayant des propriétés pharmacologiques et biochimiques, notamment des propriétés anticonvulsivantes, antianoxiques et inhibitrices compétitives de la transaminase y-aminobutyrique a-cétoglutarique. 

  
De même, on y a décrit un procédé de préparation des dérivés en question, les compositions thérapeutiques les contenant ainsi que l'utilisation de ces dernières.

  
Le but du présent brevet de perfectionnement est de généraliser

  
la notion de neurotropisme liée aux structures caractéristiques dialky-

  
 <EMI ID=1.1> 

  
On a en effet remarqué que d'autres dérivés semblables à ceux décrits dans le brevet principal c'est-à-dire comportant également un radical dialkylalkanoyle oudialkylpropènoyle possèdent, à des degrés divers, des propriétés neurotropes se traduisant par des activités anticonvulsivantes, antianoxiques et inhibitrices compétitives de la transaminase y-aminobutyrique a-cétoglutarique.

  
Ces dérivés analogues aux composés du brevet principal peuvent être représentés par la formule générale :

  

 <EMI ID=2.1> 


  
dans laquelle M représente un atome de métal alcalino-terreux, par exemple un atome de calcium ou de magnésium et R représente le groupement:

  

 <EMI ID=3.1> 


  
 <EMI ID=4.1> 

  
représente un atome d'hydrogène ou un radical méthyle et n représente l'une des valeurs 0, 1, 2 ou 3.

  
Parmi les composés de formule I ci-dessus, un certain nombre d'entre eux sont couverts de façon générale par le brevet britannique ? 760.114 sans toutefois y avoir été cités. Tel est le cas notamment du n-propyl-

  
3 hexanoate de calcium et du n-propyl-3 hexanoate de magnésium qui doivent être considérés néanmoins comme de nouveaux produits.

  
En conséquence, le perfectionnement se rapporte également, en tant que nouveaux produits, aux sels alcalino-terreux ce formule générale :

  

 <EMI ID=5.1> 
 

  
dans laquelle M représente un atome de métal alcalino-terreux, par exemple le calcium ou le magnésium et n représente l'une des valeurs 0, 1

  
ou 2.

  
Un autre objet du présent perfectionnement concerne un procédé pour préparer les composés de formule I ci-dessus, procédé suivant lequel on fait réagir, dans un solvant approprié tel que l'eau, le npropanol ou le benzène, un acide de formule générale :

  

 <EMI ID=6.1> 


  
dans laquelle R a la même signification que précédemment, avec un oxyde

  
de métal alcalino-terreux, par exemple l'oxyde de calcium ou de magnésium, pour obtenir le composé désiré de formule I ci-dessus.

  
La réaction de salification aura lieu préférentiellement à une

  
 <EMI ID=7.1> 

  
Les composés de départ de formule II ont été décrits dans le brevet principal.

  
De même, le perfectionnement se rapporte à des compositions pharma-

  
 <EMI ID=8.1> 

  
dérivé d'acide acétique de formule I ci-dessus en association avec un véhicule pharmaceutique ou un excipient approprié.

  
Les compositions thérapeutiques en question pourront être préparées comme décrit dans le brevet principal.

  
De même, leurs formes de présentation pour l'administration orale, rectale ou parentérale ainsi que les véhicules ou excipients utilisés pourront être celles et ceux cités dans le brevet principal.

  
Le perfectionnement concerne, en outre un procédé pour préparer des compositions pharmaceutiques ou vétérinaires par lequel on associe au moins un dérivé de formule I ci-dessus avec un véhicule pharmaceutique ou un excipient approprié.

  
Comme cité précédemment, les dérivés d'acide acétique de formule I possèdent d'intéressantes propriétés neurotropes parmi lesquelles on peut mentionner des propriétés anticonvulsivantes, antianoxiques et inhibitrices compétitives de la transaminase y-aminobutyrique a-cétoglutarique.

  
Il en résulte que les dérivés de formule I ci-dessus possèdent les propriétés pharmacologiques et biochimiques nécessaires pour en faire des agents utiles pour le traitement de conditions pathologiques dues à des désordres du système nerveux central.

  
t Ainsi, les composés de formule I ci-dessus constitueront des agents particulièrement efficaces pour le traitement de différentes variétés

  
de troubles neurologiques centraux consécutifs ou non à l'ischémie cérébrale.

  
A cet effet, on citera plus particulièrement :
- le n-propyl-3 hexanoate de calcium
- le n-propyl-3 hexanoate de magnésium
- le n-propyl-4 heptanoate de calcium
- le n-propyl-4 heptanoate de magnésium
- le n-propyl-5 octanoate de calcium
- le n-propyl-5 octanoate de magnésium

  
Un autre objet du perfectionnement est, par conséquent, de fournir une méthode pour traiter des troubles neurologiques centraux consécutifs ou non à l'ischémie cérébrale et incluant en particulier des états et des crises convulsives, méthode qui comprend l'administration au sujet atteint d'au moins un dérivé de formule I ci-dessus.

  
Comme exemple de tels troubles neurologiques centraux ou de désordres provoqués par un dérèglement du système nerveux central, on peut citer : des états et des crises convulsives tels que l'épilepsie, des états choréiques tels que la chorée de Huntington, des troubles de la mémoire, de l'équilibre et de la vigilance ainsi que des vertiges, des chutes de pression artérielle, des céphalées et des états comateux.

  
Les Exemples, non limitatifs suivants illustrent la préparation

  
des composés de formule I.

  
EXEMPLE 1

  
Préparation du n-propyl-3 hexanoate de calcium

  
Dans un ballon, on introduit 450 g d'eau épurée puis, sous agitation,
216 g (3,85 moles) d'oxyde de calcium. On maintient sous agitation pendant 15 minutes à la température du milieu réactionnel (50[deg.]C). On introduit alors 5.500 g de n-propanol puis par une ampoule à brome, on ajoute
1.135,5 g (7,18 moles) d'acide n-propyl-3 hexanoique. On porte au reflux pendant une heure puis on élimine l'insoluble, représenté par de la chaux en excès, au moyen d'une filtration sur Büchner. On rince le ballon et le Büchner avec 150 g de n-propanol puis on charge le filtrat dans un appareil à distiller.

  
On élimine l'eau présente par azéotropie puis, après distillation

  
de l'azéotrope, on recueille une suspension de n-propyl-3 hexanoate de calcium dans le milieu. On refroidit à 50[deg.]C puis on ajoute 2.000 g d'acétone. On agite, on filtre et on rince le précipité de n-propyl-3 hexanoate de calcium avec de l'acétone. On sèche en étuve ventilée à 105[deg.]C jusqu'à poids constant.

  
De cette manière, on obtient le n-propyl-3 hexanoate de calcium avec un rendement de 88,5%.

  
De la même manière que celle décrite précédemment mais.au départ des produits appropriés, on a préparé les composés suivants:

  
Composés

  
Méthyl-3 butanoate da calcium

  
Ethyl-3 pentanoate de calcium

  
Méthyl-4 pentanoate de calcium

  
n-Propyl-4 heptanoate de calcium

  
n-Butyl-3 heptanoate de calcium

  
n-Propyl-5-octanoate de calcium

  
n-Propyl-3 hexèn-2 oate de calcium

  
du EXEMPLE 2

  
Préparation/n-propyl-4 heptanoate de magnésium

  
Dans un ballon équipé d'un agitateur, d'un chauffage et d'une superstructure permettant un reflux, on introduit 172 g (1 mole) d'acide npropyl-4 heptanoique et 500 ml de benzène. Tout en agitant, on ajoute

  
16 g d'oxyde de magnésium. On chauffe à 40[deg.]C jusqu'à disparition de l'oxyde de magnésium ce qui nécessite 3 heures environ. Après disparition totale de la magnésie, on laisse le milieu réactionnel revenir à la température ambiante et on ajoute 1.000 -il d'eau épurée.On agite pour solubiliser le sel de magnésium dans la phase aqueuse puis on interrompt l'agitation. On laisse décanter et on sépare la couche aqueuse. On l'extrait à nouveau avec 250 ml de benzène pour parfaire l'élimination de l'acide n-propyl-4 heptanoique en excès. On traite la solution aqueuse avec 2% de charbon actif par rapport au poids de n-propyl-4 heptanoate

  
de magnésium et ce par agitation à 50[deg.]C pendant 2 heures. On élimine le charbon et on concentre à sec la solution aqueuse dans un évaporateur rotatif.

  
De cette manière, on recueille 146,4 g de n-propyl-4 heptanoate de magnésium.

Claims

En suivant le même procédé que celui décrit ci-dessus mais au départ des produits appropriés, on a préparé les composés suivants :

Composés

Méthyl-3 butanoate de magnésium

Ethyl-3 pentanoate de magnésium

Méthyl-4 pentanoate de magnésium

n-Propyl-3 hexanoate de magnésium

n-Butyl-3 heptanoate de magnésium

n-Propyl-5 octanoate de magnésium

n-Propyl-3 hexèn-2 oate de magnésium

REVENDICATIONS

1. Nouveaux médicaments constitués par les dérivés d'acide acétique de

formule générale : <EMI ID=9.1> <EMI ID=10.1>

représente le groupement :

<EMI ID=11.1>

dans lequel R1 et R2, qui peuvent être identiques ou différents, représentent chacun un radical alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone, R3 représente un atome d'hydrogène ou un radical méthyle et n représente l'une des valeurs 0, 1, 2 ou 3.

2. Nouveaux médicaments constitués par les dérivés d'acide acétique de

formule générale :

<EMI ID=12.1>

dans laquelle M représente un atome de métal alcalino-terreux et n représente l'une des valeurs 0, 1 ou 2. 3. Nouveaux médicaments selon la Revendication 1 ou 2 caractérisés en

ce que le métal alcalino-terreux est le calcium ou le magnésium.

4. Nouveaux médicaments selon l'une quelconque des Revendications 1 à

3 caractérisés en ce qu'ils sont utilisés pour le traitement de troubles neurologiques centraux consécutifs ou non à l'ischémie cérébrale.

5. Nouveaux médicaments selon la Revendication 4 caractérisés en ce que

les troubles neurologiques centraux sont des états et des crises convulsives en particulier l'épilepsie.

6. Compositions pharmaceutiques ou vétérinaires contenant comme principe

actif au moins un des dérivés d'acide acétique selon les Revendications 1 et 3 en association avec un véhicule pharmaceutique ou un excipient approprié.

7. Compositions pharmaceutiques ou vétérinaires contenant comme principe

actif au moins un des dérivés d'acide acétique selon les Revendications 2 et 3 en association avec un véhicule pharmaceutique ou un excipient approprié.

8. Méthode pour traiter des troubles neurologiques centraux consécutifs

ou non à l'ischémie cérébrale caractérisée en ce que l'on administre au sujet atteint au moins un dérivé d'acide acétique selon la Revendication 1 ou 3.

9. Méthode pour traiter des troubles neurologiques centraux consécutifs

ou non à l'ischémie cérébrale caractérisée en ce que l'on administre au sujet atteint au moins un dérivé d'acide acétique selon la Revendication 2 ou 3.

10. Nouveaux dérivés d'acide acétique représentés par la formule générale :

<EMI ID=13.1>

dans laquelle M représente un atome de métal alcalino-terreux et n représente l'une des valeurs 0, 1 ou 2.

11. Nouveaux dérivés selon la Revendication 10 caractérisés en ce que le

métal alcalino-terreux est le calcium ou le magnésium.

12. n-Propyl-3 hexanoate de calcium.

<EMI ID=14.1> 14. n-Propyl-4 heptanoate de calcium.

15. n-Propyl-4 heptanoate de magnésium.

16. n-Propyl-5 octanoate de calcium

17. n-Propyl-5 octanoate de magnésium.