BE868249A

BE868249A - Complexes de cuivre

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Publication number: BE868249A
Application number: BE188676A
Authority: BE
Original assignee: Gist Brocades Nv
Priority date: 1977-06-17
Filing date: 1978-06-19
Publication date: 1978-12-19

Description


  Complexes de cuivre. 

  
La présente invention se rapporte à des complexes de cuivre avec certains composés organiques exerçant un effet thérapeutique, à des compositions en contenant, à leur utilisation pour le traitement des infections par mycoplasmes chez

  
1 'homme, les animaux et les plantes et à des procédés pour les préparer. Ces composés organiques appelés "ligands" appartiennent à la classe des phénanthrolines, isoquinoléines et quinazolines. Certains de ces composés sont nouveaux et font également l'objet de l'invention.

  
Les mycoplasmes sont des micro-organismes qui se caractérisent par leur petite dimension et l'absence de paroi cellulaire. Une cellule de mycoplasme est entourée d'une membrane dont la constitution chimique est semblable à celle

  
des cellules de mammifères. En raison de la différence entre

  
les mycoplasmes et les bactéries, las agents antibactériens ne sont pas nécessairement efficaces contre les mycoplasmes. Le rôle des mycoplasmes dans l'étiologie de maladies frappant l'homme, les animaux et les plantes est de plus en plus évident et, par conséquent, la recherche de composés chimiothérapeutiques efficaces contre ces organismes, lesquels composés sont très peu nombreux actuellement, prend une ampleur croissante.

  
On a déjà décrit de nombreux complexes de cuivre avec des 1,10-phénanthrolines. Par exemple, le brevet canadien

  
 <EMI ID=1.1> 

  
complexes de cuivre avec diverses 1,10-phénanthrolines substituées qui sont efficaces contre des micro-organismes tels que les bactéries, les champignons et les levures. Ces publications ne mentionnent aucune activité contre les mycoplasmes. Les bre-

  
 <EMI ID=2.1> 

  
1-aminoisoquinoléines et 4-aminoquinazolines portant en position 3 ou 2,respectivement, un substituant hétérocyclique. Ces composés sont renseignés comme ayant une activité contre les mycoplasmes. Ces brevets décrivent en particulier des composés dont le substituant hétérocyclique est un radical 2-pyridyle.

  
 <EMI ID=3.1> 

  
porte à des composés de formule : 

  

 <EMI ID=4.1> 


  
 <EMI ID=5.1> 

  
 <EMI ID=6.1> 

  
 <EMI ID=7.1> 

  
présente un substituant plus complexe, par exemple un radical aminoalkoxy, aminoalkylthio, morpholino, thiamorpholino, pipérazino, morpholinoamino, thiamorpholinoamino ou pipé.razinoamino. Ces composés sont renseignés comme actifs contre des parasites tels que les amibes, les trichomonas et les mycoplasmes.

  
 <EMI ID=8.1> 

  
lutter contre les maladies induites par les mycoplasmes chez l'homme, les animaux et les plantes, suivant lequel on traite l'homme, l'animal ou la plante atteint, au moyen d'un complexe d'un sel de cuivre, dont l'anion est acceptable, avec un composé organique de formule générale :

  

 <EMI ID=9.1> 


  
où A représente un atome d'azote ou un radical -CE , R représentant un atome d'hydrogène ou un radical alkyle d'au maximum 12 atomes de carbone; B représente un radical de formule : 

  

 <EMI ID=10.1> 


  
 <EMI ID=11.1> 

  
 <EMI ID=12.1> 

  
 <EMI ID=13.1> 

  
 <EMI ID=14.1> 

  
d'hydrogène ou d'halogène ou un radical alkyle inférieur, phé-

  
 <EMI ID=15.1> 

  
di(alkyl. inférieur)amino lorsque A représente un atome d'azote et/ou lorsque B représente un radical de formule Ib; chacun des

  
 <EMI ID=16.1> 

  
d'hydrogène ou d'halogène ou un radical alkyle inférieur; chacun

  
 <EMI ID=17.1> 

  
atome d'hydrogène ou d'halogène, un radical alkyle d'au maximum
12 atomes de carbone ou un radical alkoxy inférieur; chacun des

  
 <EMI ID=18.1> 

  
d'hydrogène ou d'halogène (de préférence de chlore) ou un radi-

  
 <EMI ID=19.1> 

  
représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur. On qualifie d'Inférieurs, les radicaux alkyle, alkényle et

  
 <EMI ID=20.1> 

  
l'invention.

  
Par "anion acceptable", on entend aux fins de l'invention- un anion qui est relativement inoffensif à l'égard de l'homme, de l'animal ou de la plante à traiter à la dose utilisée, de sorte que l'effet contre les mycoplasmes du complexe de cuivre n'est pas gêné par les effets secondaires attribuables à l'anion. 

  
Les composés préférés de formule I sont ceux dans la

  
 <EMI ID=21.1> 

  
 <EMI ID=22.1>   <EMI ID=23.1> 

  
 <EMI ID=24.1> 

  
logène et radicaux alkyle ou alkoxy préférés comme significa-

  
 <EMI ID=25.1> 

  
Les composés préférés de formule II sont ceux dans la

  
 <EMI ID=26.1> 

  
 <EMI ID=27.1> 

  
ne représentent pas tous des atomes d'hydrogène, il est préférable qu'au plus quatre d'entre eux représentent des radicaux méthyle ou éthyle et que les autres représentent des atomes d'hydrogène.

  
Les complexes de composés de formulesl et II peuvent être formés avec des ions cuivre monovalents ou divalents.

  
Il se forme des complexes stables au départ d'un ion cuivrique avec une ou deux molécules d'un ligand de formule I ou II,

  
 <EMI ID=28.1> 

  
ligand de formule I ou II.

  
Les complexes de cuivre avec les isoquinoléines et quinazolines de formule I sont nouveaux et en tant que tels font l'objet de l'invention. Les complexes avec les phénanthro-

  
 <EMI ID=29.1> 

  
ou différents, représente un radical alkoxy inférieur ou amino et les autres symboles ont les significations indiquées précédemment, sont également nouveaux et font en tant que tels l'objet de l'invention.

  
Les complexes de cuivre des composés de formules I et II sont particulièrement actifs contre Mycoplasma gallisepticum qui est l'agent responsable de lamaladie respiratoire chronique chez la volaille. D'autres mycoplasmes sensibles aux complexes de cuivre sont M. synoviae (responsable de la synovite infectieuse aviaire), M. suipneumoniae et M. hyorhinis (attaquant tous deux les voies respiratoires du porc) et Spiroplasma citri (responsable de maladies des plantes). La Demanderesse a découvert que les complexes de cuivre de l'invention sont également efficaces contre des espèces de mycoplasmes résistant à la tylosine et à la spectinomycine.

  
Les complexes sont avantageusement administrés aux animaux dans leur nourriture ou l'eau de boisson ou bien sous la forme d'une composition pharmaceutique, de préférence à usage oral. La dose quotidienne dépend, par exemple,de l'agent causal ainsi que de l'espèce et l'âge de l'animal à traiter. Pour la volaille, la dose est avantageusement de 25 à 100 mg par kg de poids du corps et par jour, cependant que pour le porc, la dose est de 10 à 25 mg par kg de poids du corps et par jour. Il est possible également de prévenir-les infections par mycoplasmes chez la volaille en injectant dans les oeufs environ 0,5 ml d'une solution contenant 1 à 5 g par litre du complexe de cuivre ou bien en immergeant les oeufs dans une telle solution.

  
L'invention a également pour objet des compositions alimentaires pour animaux qui comprennent un aliment, qui est

  
de préférence équilibré du point de vue nutritionnel, contenant au moins un des complexes de cuivre actifs. La concentration en agent actif peut être telle que lorsque la composition est consommée par l'animal, celui-ci en ingère une quantité thérapeutiquement efficace. En variante, il est possible de recourir à des concentrés alimentaires, c'est-à-dire à des compositions alimentaires contenant l'agent actif en une concentration supérieure à celle normalement utilisée pour le traitement des infections par mycoplasmes. Ces concentrés doivent alors être mélangés avec une quantité convenable d'aliment, de manière que la nourriture donnée à l'animal ait la concentration requise en agent act&#65533;&#65533;. La concentration en complexe de cuivre dans l'aliment donné

  
à l'animal à traiter est avantageusement de 0,1 à 10% en poids.

  
L'invention a également pour objet des compositions comprenant au moins un complexe de cuivre actif de la présente invention en association avec un constituant alimentaire ou un véhicule minéral inerte. La concentration en complexe

  
de cuivre de ces compositions est aussi avantageusement de 0,1 à
10% en poids. Des exemples de constituants alimentaires qui conviennent sont le grain broyé, les sous-produits de minoterie, les substances protéiques animales telles que la viande et les sous-produits de poisson; les mélanges vitaminés, par exemple les mélanges de vitamines A et D, les suppléments à la riboflavine ainsi que d'autres complexes de vitamine B, outre la farine d'os, le calcaire et d'autres composés inorganiques apportant des minéraux.

  
L'invention a en outre pour objet des compositions pharmaceutiques comprenant comme agent actif, au moins l'un des complexes de cuivre qu'elle a pour objet, en association avec

  
un véhicule ou enrobage pharmaceutiquement acceptable. Des comprimés et pilules peuvent être obtenus de la manière habituelle au moyen d'un ou plusieurs véhicules, diluants ou excipients pharmaceutiquement acceptables, par exemple de lactose, d'amidon, de cellulose microcristalline (spécialement lors d'une compression directe) ou du dioxyde de silicium fort purifié et peuvent comprendre des lubrifiants comme le stéarate de calcium ou de magnésium. Les capsules faites d'une matière soluble,comme la gélatine, peuvent contenir l'agent actif

  
seul ou en mélange avec un diluant solide ou liquide. Les préparations liquides peuvent se présenter, par exemple,sous la forme de suspensions, d'émulsions, de sirops ou d'élixirs contenant l'agent actif dans de l'eau ou un autre milieu liquide couramment utilisé pour la production de compositions pharmaceutiques à usage oral, par exemple la paraffine liquide ou une base de sirop ou d'élixir. L'agent actif peut également

  
être présenté sous une forme se prêtant à l'administration parentérale, c'est-à-dire sous la forme d'une solution stérile dans de l'eau ou un solvant organique.injectable,éventuellement en mélange,ou bien sous la forme d'une suspension ou émulsion dans de l'eau stérile ou un liquide organique couramment utilisé pour les préparations à injecter, par exemple une huile végétale. La préparation peut également se présenter sous une forme se prêtant à l'inhalation, par exemple sous la forme d'une composition liquide à administrer en aérosol oud'une composition solide telle qu'une poudre à poudrer.

  
Lorsqu'on administre un composé de formule I ou II associé à un sel cuivrique, on observe également l'activité contre les mycoplasmes ainsi que d'autres activités. L'invention a donc pour objet des compositions solides ou liquides comprenant au moins un composé de formule I ou II en association avec un sel cuivrique à anion acceptable et éventuellement un véhicule ou diluant approprié. En milieu aqueux, les complexes cuivriques se convertissent en complexes cuivreux ,comme le montre la spectrophotométrie. Les complexes cuivreux sont lipophiles et peuvent pénétrer la membrane lipophile des mycoplasmes et exercer leur activité dans la cellule. 1

  
Les complexes de cuivre de l'invention conviennent également pour lutter contre les infections par mycoplasmes  <EMI ID=30.1> 

  
chez les plantes. Les compositions solides et liquides se prêtant au traitement des plantes sont bien connues du spécialiste. Les compositions peuvent comprendre au moins un complexe de cuivre de l'invention en association avec un véhicule ou diluant approprié. En variante, les compositions peuvent contenir au moins un composé de formule I ou II conjointement avec un sel cuivrique ou cuivreux à anion acceptable, en association avec un véhicule ou diluant approprié.

  
Les composés actifs insolubles dans l'eau sont avantageusement présentés sous la forme de poudres dispersables et les composés actifs solubles dans l'eau.,sous la forme de solutions aqueuses. Les compositions à utiliser pour le traitement des plantes peuvent comprendre des mouillants,ainsi que d'autres constituants favorisant la mise en composition des composés, actif s ou leur utilisation pour le traitement des plantes. Les plantes peuvent être traitées,par exemple,par pulvérisation d'une composition liquide ou d'une poudre dispersable contenant l'agent actif.'

  
Suivant un aspect de l'invention, on prépare les complexes de cuivre des isoquinoléines et quinazolines de formule générale I et les nouveaux complexes de cuivre des

  
 <EMI ID=31.1> 

  
solvant ou dans un solvant miscible avec le solvant du sel de cuivre, puis par séparation du précipité résultant.

  
Des sels de cuivre appropriés sont les sels inorganiques,spécialement les nitrates, qui sont aisément solubles dans divers solvants. Des exemples de solvants convenables sont l'acétone et l'acétonitrile, ce dernier convenant spécialement bien pour la préparation des complexes cuivreux. L'acétate d'éthyle est un solvant approprié pour la préparation des complexes du perchlorate de cuivre, cependant que l'éthanol convient pour les halogénures de cuivre et le méthanol pour les sulfates de cuivre et que l'acétone est particulièrement appropriée pour les nitrates de cuivre.

  
Il est préférable d'ajouter les sels de cuivre à un excès du ligand pour la préparation des complexes contenant

  
un ion cuivre pour deux molécules de ligand et de prendre un excès du sel de cuivre pour la préparation des complexes contenant un ion cuivre pour une molécule de ligand . Pour la préparation des complexes cuivriques, il est préférable d'acidifier légèrement la solution du sel de cuivre pour éviter l'hydrolyse. La quantité d'acide utilisée doit être seulement faible du fait qu'une quantité trop grande nuit à la.formation du complexe.

  
Suivant un autre aspect de l'invention, on prépare les complexes cuivreux d'isoquinoléines, de quinazolinesou de phénanthrolinesde formule I ou II par ébullition d'une solution aqueuse du complexe cuivrique correspondant. Le complexe cuivreux se sépare de la solution par cristallisation lors du refroidissement.

  
Pour la préparation d'un complexe cuivreux,-il est préférable d'effectuer la réaction en atmosphère de gaz inerte et de prendre un sel de cuivre fraîchement préparé.

  
Il convient de noter qu'il est possible d'obtenir les complexes de cuivre connus des phénanthrolines de formule II d'une manière semblable à celle indiquée pour les nouveaux complexes..

  
Des composés de formule générale I qui sont nouveaux et font en tant que tels l'objet de l'invention sont les isoquinoléines et quinazolines de formule :

  

 <EMI ID=32.1> 


  
 <EMI ID=33.1> 

  
 <EMI ID=34.1> 

  
tivement, étant entendu que <EMI ID=35.1>  fication autre que l'atome d'hydrogène et que
- lorsque B' représente un radical de formule la et <EMI ID=36.1>  

  
mule Ia représente un radical alkyle inférieur,

  
et leurs sels d'addition d'acides. Les composés de formule III où A' représente un radical CH, B' représente un radical 2-py-

  
 <EMI ID=37.1> 

  
sente un radical amino, méthyle ou éthyle cependant que les autres symboles représentent des atomes d'hydrogène, sont préférés en raison de leur activité biologique ou de l'activité biologique des complexes de cuivre qui en dérivent. Des composés spécialement préférés sont la l-éthyl-3-(2-pyridyl)isoquinoléine, la 1-méthyl-3-(6-méthyl-2-pyridyl)isoquinoléine, la 1-amino-3-(6-méthyl-2-pyridyl)isoquinoléine, la l-amino-3-(6étbyl-2-pyridyl)isoquinoléine et la l-méthyl-3-(2-pyridyl)isoquinoléine, et leurs sels d'addition d'acides. Les composés

  
 <EMI ID=38.1> 

  
particulièrement préférés en raison de la facilité de leur synthèse.

  
Les nouveaux composés de l'invention et/ou leurs mélanges avec des sels de cuivre exercent non seulement une activité contre les mycoplasmes,mais également d'autres activités thérapeutiquement utiles, par exemple à l'égard des bactéries Gram-positives, des champignons, des levures, des mycobactéries
(y compris une souche multirésistante) et des trichomonas.

  
Ils peuvent donc être utilisés pour le traitement de différentes infections.

  
Les composés de formule III où B' représente un ra-

  
 <EMI ID=39.1> 

  
particulier les quinazolines,ainsi que leurs sels d'addition d'acides, sont utiles comme agents antihypertenseurs. Des composés préférés sous ce rapport sont la 2-(l-méthyl-lH-imidazole2-yl)-4-quinazolinamine et la 2-(l-éthényl-lH-imidazole-2-yl)4-quinazolinamine,ainsi que leurs sels d'addition d'acides.

  
Aux fins ci-dessus, les composés associés à un sel

  
de cuivre, si la chose est désirable, sont avantageusement administrés sous la forme d'une préparation pharmaceutique comme décrit précédemment. Pour l'homme adulte, la dose quotidienne de complexe de cuivre est avantageusement de 50 à 200 mg par voie orale et la dose d'agent antihypertenseur de 25 à
150 mg par voie orale.

  
Suivant un aspect de l'invention, pour préparer les 

  
 <EMI ID=40.1>  

  
représente un atome d'hydrogène, de brome ou de chlore ou un

  
 <EMI ID=41.1> 

  
rieur)amino et les autres symboles ont les significations indiquées précédemment, on fait réagir un nitrile de formule générale :

  

 <EMI ID=42.1> 


  
IVa IVb

  
 <EMI ID=43.1> 

  
précédemment, en présence d'un composé basique de métal alcalin, avec .un nitrile de formule :

B"-CN 

  
où B" représente un radical de formule Ia ou un radical de for- <EMI ID=44.1> 
 <EMI ID=45.1> 
 <EMI ID=46.1> 

  
 <EMI ID=47.1> 

  
indiquée précédemment, on hydrolyse le produit résultant et,

  
 <EMI ID=48.1> 

  
une 1-aminoisoquinoléine ou 4-aminoquinazoline de formule générale : 

  

 <EMI ID=49.1> 


  
où les divers symboles ont les significations indiquées précédemment, puis on convertit, si la chose est désirée, le radi-
-cal amino en atome d'hydrogène ou en un autre substituant en- <EMI ID=50.1> 

  
Des radicaux protecteurs convenables représentés par

  
 <EMI ID=51.1> 

  
et (alkoxy inférieur)méthyle qui peuvent être éliminés par hydrolyse, les radicaux allyle, vinyle et propène-1-yle qui peuvent être éliminés par oxydation, par exemple au moyen d'un permanganate alcalin; et le radical benzyle qui peut être éliminé par hydrogénation. Il est parfois nécessaire de convertir le

  
 <EMI ID=52.1> 

  
base forte, comme le t-butylate de potassium.

  
Les composés basiques de métal alcalin préférés sont

  
 <EMI ID=53.1> 

  
ou de potassium ou les dialkylamidures de lithium, par exemple le diméthylamidure de lithium. Lorsqu'un ou plusieurs des sym-

  
 <EMI ID=54.1> 

  
d'iode, il est préférable de ne pas utiliser'un amidure primaire, comme l'amidure de potassium,du fait que dans ce cas, après la substitution de l'atome de brome ou d'iode par un radical amino, il peut se former une amidine. 

  
La réaction entre les nitriles de formules IVa ou IVb et V est de préférence effectuée par maintien d'un mélange des réactifs dans un solvant inerte ou, dans le cas où le composé

  
de métal alcalin est un amidure primaire, dans l'ammoniac liquide, dans une atmosphère de gaz inerte pendant plusieurs heures sans chauffage. Des solvants organiques inertes appropriés sont, par exemple,les éthers tels que l'éther diéthy-

  
 <EMI ID=55.1> 

  
Lorsqu'on utilise un amidure tel que le diméthylamidure de lithium, on le dissout avantageusement dans un sol-vant polaire aprotique comme l'hexaméthylphosphoramide. La réaction est de préférence commencée à basse température,par exemple à une température de -50 à -80[deg.]C,et poursuivie à une température s'élevant jusque 60[deg.]C.

  
Les composés de départ de formules IVa,IVb et V sont des composés connus ou peuvent être préparés suivant des procédés

  
 <EMI ID=56.1> 

  
connus",on entend aux fins de l'invention des procédés qui ont déjà été appliqués ou qui ont été décrits dans la littérature.

  
On peut convertir le radical amino des composés de formule VI de la manière décrite au schéma ci-après dans lequel

  
 <EMI ID=57.1> 

  
 <EMI ID=58.1> 

  
un atome de chlore ou de brome et les autres symboles ont les significations indiquées précédemment.

  

 <EMI ID=59.1> 
 

  

 <EMI ID=60.1> 


  
Les procédés pour préparer certains composés de formule III et illustrés par les réactions (b), (c), (d) et
(f) dans le schéma ci-dessus font également l'objet de l'invention.

  
La réaction (a) est de préférence effectuée par addition goutte à goutte d'une solution aqueuse de nitrite de sodium à une solution de l'aminoisoquinoléine ou aminoquinazoline de formule VI dans un solvant organique (comme l'acide acétique glacial) sous refroidissement dans la glace et par maintien du mélange à la température ambiante ou au reflux pendant quelques heures.

  
La réaction (b) est de préférence effectuée par chauffage au reflux du chlorhydrate du composé de formule VII pendant quelques heures dans de l'oxychlorure de phosphore ou de l'oxybromure de phosphore.

  
La réaction (c) est de préférence effectuée par chauf- <EMI ID=61.1> 

  
fage d'une solution du composé de formule VIII dans un alcool inférieur, comme l'éthanol,à une température de 100 à 150[deg.]C

  
dans un récipient clos (par exemple un tube de Carius) en présence d'un grand excès de l'amine.

  
La réaction (d) est de préférence exécutée par hydrogénation catalytique du composé de formule VIII à la température ambiante en solution alcoolique (par exemple méthanolique) en présence d'une base (comme l'hydroxyde de sodium) à l'aide, par exemple, de charbon palladié comme catalyseur.

  
La réaction (e) est de préférence effectuée par agitation d'une suspension d'hydrure de sodium dans du diméthylsulfoxyde anhydre à une température élevée (par exemple de
70[deg.]C) pendant quelques heures ,et addition goutte à goutte,sous refroidissement dans de la glace,d'une solution du composé de formule VIII dans le tétrahydrofuranne anhydre, puis par agitation du mélange de réaction pendant plusieurs heures à une température élevée (par exemple à 50[deg.]C).

  
La réaction (f) est de'préférence effectuée par mélange d'une solution de la 1-méthylsulfinylméthylisoquinoléine

  
 <EMI ID=62.1> 

  
d'un amalgame d'aluminium fraîchement préparé et par chauffage au reflux du mélange pendant un bref délai, par exemple 30 minutes.

  
Suivant un autre aspect de l'invention, pour préparer les composés de formule générale III où A' représente un radical

  
 <EMI ID=63.1> 

  
radical alkyle inférieur ou phényle et les autres symboles ont les significations indiquées précédemment, on fait réagir un composé de formule générale :

  

 <EMI ID=64.1> 
 

  
où Alk représente un radical alkyle inférieur (de préférence méthyle; Hal- représente un ion halogénure (de préférence chlorure,

  
 <EMI ID=65.1> 

  
ou phényle et les autres symboles ont les significations indiquées précédemment, avec de l'oxychlorure de phosphore dans les conditions de réaction de Bischler-Napieralki (c'est-

  
 <EMI ID=66.1> 

  
on élimine le radical N-alkyle par un procédé connu, par exemple par réaction avec de la triphénylphosphine dans le diméthylformamide. La réaction avec l'oxychlorure de phosphore est de préférence effectuée par chauffage au reflux des réactifs dans un solvant organique inerte, comme le toluène ou le xylène.

  
Les composés de départ de formule XIII peuvent s'obtenir comme indiqué dans le schéma ci-après où les divers symboles ont les significations comme indiqué précédemment :

  

 <EMI ID=67.1> 


  
 <EMI ID=68.1> 

  
Les cétoximes de formule XIV peuvent s'obtenir de la  <EMI ID=69.1> 

  
La réduction (g) peut être effectuée par réaction d'une solution de la cétoxime de formule XIV à une température élevée (par exemple 80[deg.]C) avec du zinc ou un amalgame de zinc en présence d'une base (par exemple l'ammoniac). Des exemples de solvants appropriés sont des alcools tels que l'éthanol et les mélanges d'ammoniaque aqueuse avec l'éthanol.

  
La réaction (h) est avantageusement effectuée par chauffage au reflux des réactifs dans un solvant organique. L'aminé de formule XV est mise à réagir avec un dérivé réactif approprié,comme un halogénure ou anhydride d'acide ou bien

  
 <EMI ID=70.1> 

  
Des solvants appropriés sont le chloroforme, le tétrachlorure

  
de carbone et le benzène. Dans le cas d'un chlorure d'acide,

  
la réaction est de préférence effectuée en présence d'une base comme la triéthylamine.

  
Les réactions (g) et (h) peuvent également être effectuées en un seul stade pour autant qu'on n'utilise pas un halogénure d'acide du fait que celui-ci peut réagir directement avec la cétoxime. Lorsque,pour cette réaction combinée, l'acide

  
 <EMI ID=71.1> 

  
compte 1 à 4 atomes de carbone, l'acide peut également servir de solvant.

  
La quaternisation (i) est avantageusement effectuée par chauffage au reflux de l'halogénure d'alkyle et du composé de formule XVI dans de l'acétone.

  
Suivant un autre aspect de l'invention, pour préparer les composés de formule III où B' représente un radical de formule Ib dont l'atome d'azote n'est pas substitué (c'est-àdire que R15 représente l'atome d'hydrogène) et les autres symboles ont les significations indiquées précédemment, on élimine le substituant porté par l'atome d'azote d'un composé N substi-

  
 <EMI ID=72.1> 

  
minés de la manière indiquée.

  
Des sels d'addition d'acides appropriés des composés de formule III sont les sels non toxiques, c'est-à-dire qui ne sont pas nuisibles à l'organisme aux doses thérapeutiques. Ces sels d'addition d'acides peuvent dériver d'acides inorganiques, comme les acides halogénhydriques (par exemple chlorhydrique et bromhydrique) et l'acide sulfurique, ainsi que d'acides organiques comme l'acide oxalique, l'acide maléique, l'acide tartrique, l'acide citrique, l'acide acétique, l'acide lactique, l'acide succinique, l'acide fumarique et l'acide pamoique. Les sels d'addition d'acides peuvent être préparés suivant des procédés connus, par exemple par réaction de la base avec une quantité équivalente de l'acide dans un solvant inerte.

  
Les composés de formule III et leurs sels d'addition d'acides non toxiques sont avantageusement administrés sous la forme de compositions pharmaceutiques comme décrit plus haut à propos des complexes de cuivre. Ces compositions font également l'objet de l'invention.

  
Les isoquinoléines connues tombant dans la définition de la formule I peuvent également être préparées suivant les procédés décrits dans le présent mémoire pour la préparation des isoquinoléines de formule III. Les phénanthrolines de formule II peuvent être préparées suivant des procédés connus ou des variantes de ces procédés connus.

  
Les tableaux ci-après indiquent l'activité à l'égard de divers micro-organismes (exprimée par la concentration inhibitrice minimale CIM )pour les composés préparés dans le présent mémoire. Les composés sont identifiés par référence à l'exemple dans lequel ils sont préparés. Lorsque plusieurs composés sont mentionnés dans un exemple, ils sont identifiés par un numéro entre parenthèses qui correspond à leur ordre de citation et, par exemple,6 (2) correspond au second composé

  
 <EMI ID=73.1> 

  
 <EMI ID=74.1>  

TABLEAU I

  
 <EMI ID=75.1> 

  

 <EMI ID=76.1> 
 

TABLEAU II

  
Activité. contre d'autres mycoplasmes.

  

 <EMI ID=77.1> 

TABLEAU III

  
Activité contre Spiroplasma citri.

  

 <EMI ID=78.1> 


  
On mesure aussi l'activité des composés ci-après qui ne sont pas cités dans les exemples. 

  
 <EMI ID=79.1> 

TABLEAU IVa

  
Composé Formule Signification des symboles (symboles non

  
cités = hydrogène)

  

 <EMI ID=80.1> 


  
TABLEAU IVb

  
Activité contre M. gallisepticum et Spiroplasma citri.

  

 <EMI ID=81.1> 


  
 <EMI ID=82.1> 

  
développe une résistance contre les composés des exemples 9 (1), 9 (2), 8e et 12b en présence d'ions cuivre. A cette fin, on détermine la concentration inhibitrice minimale en présence de

  
 <EMI ID=83.1> 

  
l'ensemencement lors de la détermination suivante les tubes à essai ayant ,la concentration la plus élevée en chacun des composés dans lesquels le micro-organisme continue de croître dans une mesure importante. On répète les opérations à 12 reprises  sans augmentation sensible de la concentration inhibitrice minimale. Par conséquent, il ne se développe aucune résistance.

  
Il convient également de noter que l'activité des complexes augmente aussi lorsque le liquide est additionné d'un peu de selde cuivre. Ceci pourrait indiquer que les complexes

  
de cuivre se dissocient partiellement en solution.

  
Les exemples ci-après illustrent la préparation des complexes de cuivre des composés de formules I et II et des composés de formule I (y compris les nouveaux composés de formule III) suivant l'invention. Dans les exemples, les maxima d'absorption dans l'infrarouge sont exprimés en cm -1. La structure des complexes de cuivre a été confirmée par l'analyse élémentaire et le spectre infrarouge. La structure des composés

  
de formule I a été confirmée par le spectre infrarouge, le spectre de résonance magnétique nucléaire et le spectre de masse.

  
^temple 1. -

  
 <EMI ID=84.1> 

  
(0,00250 mole) de nitrate cuivreux dans environ 100 ml d'acétonitrile, on ajoute goutte à goutte,sous vive agitation et

  
 <EMI ID=85.1> 

  
viron 100 ml d'acétonitrile. On laisse reposer le mélange de réaction pendant environ 1 heure, puis on sépare par filtratien le nitrate de cuivre (I)bis(2,9-diméthyl-l,10-phénanthroline) qu'on cristallise dans 1"eau.

  
Analyse :

  

 <EMI ID=86.1> 


  
 <EMI ID=87.1> 

  
EXEMPLE 2.-

  
On répète les opérations de l'exemple l,mais en remplaçant la 2,9-diméthyl-1,10-phénanthroline par la phénanthroline ou isoquinoléine convenable pour obtenir les composés suivants.

  
 <EMI ID=88.1>  isoquinoléine].

  
 <EMI ID=89.1> 

  
1490, 1545, 1590, 1605.

  
Par mélange des réactifs,on obtient une solution rouge foncé de laquelle précipite un peu d'un produit vert. Après filtration, on concentre la solution par élimination de la majeure partie du solvant, puis on isole par filtration'le précipité rouge brun résultant.

  
(b) Nitrate de cuivre(I)bis[l-amino-7-méthyl-3-(2-pyridyl)isoquinoléine].

  
On ne recristallise pas le produit.

  
Analyse :

  

 <EMI ID=90.1> 


  
 <EMI ID=91.1> 

  
On ne recristallise pas le produit. Analyse :

  

 <EMI ID=92.1> 


  
Spectre infrarouge : 737, 780, 790, 1320, 1380, 1440, 1470,
1500, 1560, 1597, 1615, 3180, 3300, 3430.

  
(d) Nitrate de cuivre(I)bis(1,10-phénanthroline).

  
On ne recristallise pas le produit.

  
Analyse :

  

 <EMI ID=93.1> 
 

  
 <EMI ID=94.1> 

  
On ne recristallise pas le produit. Analyse : 

  

 <EMI ID=95.1> 


  
 <EMI ID=96.1> 

  
On ne recristallise pas le produit. Analyse :

  

 <EMI ID=97.1> 


  
Spectre infrarouge : 3420, 3300, 3170, 1620, 1605, 1565, 1503,

  
 <EMI ID=98.1> 

  
environ 150 ml d'acétone à une solution limpide de 7,24 g
(0,03 mole) de nitrate cuivrique trihydraté qu'on a additionné de quelques gouttes d'acide nitrique dilué. Il se forme un

  
 <EMI ID=99.1> 

  
phénanthroline) qu'on isole par filtration et qu'on lave à l'acétone..

  
Analyse :

  

 <EMI ID=100.1> 
 

  

 <EMI ID=101.1> 


  
Spectre infrarouge : 725, 863, 1000, 1015, 1270, 1360, 1380,
1495, 1592.

  
EXEMPLE 4.-

  
On répète les opérations de l'exemple 3, mais en remplaçant la 2,9-diméthyl-l,10-phénanthroline par l'isoquinoléine convenable pour obtenir les composés suivants.

  
 <EMI ID=102.1> 

  
Analyse :

  

 <EMI ID=103.1> 


  
Spectre infrarouge : 737, 757, 780, 790, 995, 1010, 1275, 1380,

  
 <EMI ID=104.1> 

  

 <EMI ID=105.1> 


  
Spectre infrarouge : 788, 800, 965, 1000, 1275, 1360, 1380,
1490, 1548, 1595, 1618, 3360, 3480.

  
 <EMI ID=106.1>  isoquinoléine j. 

  
Analyse :

  

 <EMI ID=107.1> 
 

  
Spectre infrarouge : 3480, 3380, 3260, 1640, 1605, 1565, 1505,

  
 <EMI ID=108.1> 

  
 <EMI ID=109.1> 

  
EXEMPLE 5.-

  
On ajoute lentement,goutte à goutte et sous agitation, une solution limpide de 1,218 g (0,005 mole) de nitrate cuivrique trihydraté dans environ 200 ml d'acétone (qu'on a additionnée de quelques gouttes d'acide nitrique dilué) à une

  
 <EMI ID=110.1> 

  
quinoléine dans environ 300 ml d'acétone. Il se forme un précipité de nitrate de cuivre(II)bis[l-amino-3-(2-pyridyl)isoquinoléine] qu'on isole par filtration et qu'on lave à l'acétone.

  
Analyse :

  

 <EMI ID=111.1> 


  
Spectre infrarouge : 735, 760, 780, 792, 1015, 1330, 1380,

  
 <EMI ID=112.1> 

  
EXEMPLE 6.-

  
On répète les opérations de l'exemple 5, mais en

  
 <EMI ID=113.1> 

  
hydraté fondant à 236[deg.]C avec décomposition. 

  
De même, en prenant de la l-amino-3-(6-méthyl-2pyridyl)isoquinoléine, on prépare le nitrate de cuivre(II)-

  
 <EMI ID=114.1> 

  
Analyse : 

  

 <EMI ID=115.1> 


  
Spectre infrarouge : 3460, 3340, 3200, 1640, 1620, 1603, 1565,

  
 <EMI ID=116.1> 

  
750, 735, 675, 590, 490. 

  
 <EMI ID=117.1> 

  
le d'amidure de potassium dans de l'ammoniac liquide à -33[deg.]C.

  
 <EMI ID=118.1> 

  
de 2-cyanopyridine dans 60 ml de tétrahydrofuranne anhydre. On conserve le mélange jusqu'au lendemain,à savoir environ

  
16 heures durant lesquelles l'ammoniac s'évapore, puis on l'hydrolyse avec 200 ml d'eau. On chasse ensuite par distillation le tétrahydrofuranne et on extrait le résidu aqueux au chloroforme. Après évaporation du chloroforme, on sublime le

  
 <EMI ID=119.1> 

  
tion dans le chloroforme,puis on le dissout dans l'éther diéthylique et on le convertit en son chlorhydrate par addition d'une solution éthérée de chlorure d'hydrogène. On obtient un précipité qu'on isole par filtration et qu'on cristallise à deux reprises dans le méthanol pour obtenir le chlorhydrate de la l-amino-6-chloro-3-(2-pyridyl)isoquinoléine fondant à 243[deg.]C. EXEMPLE 8.-

  
On répète les opérations de l'exemple 7,mais en rem-

  
 <EMI ID=120.1> 

  
nitrile substitué convenable pour obtenir les composés ci-

  
 <EMI ID=121.1> 

  

 <EMI ID=122.1> 
 

  

 <EMI ID=123.1> 


  
IPA = isopropanol.

  
EXEMPLE 9.-

  
On répète les opérations de l'exemple 7,mais en remplaçant la 2-cyanopyridine par dé la 2-cyano-6-méthylpyridine

  
 <EMI ID=124.1> 

  
pour obtenir le chlorhydrate de la l-amino-3-(6-méthyl-2-pyri-  dyl)isoquinoléine. On cristallise le composé dans l'isopropa-

  
 <EMI ID=125.1> 

  
De même, en partant de 2-cyano-6-éthylpyridine et de 2-méthylbenzonitrile, on prépare le chlorhydrate de la 1-amino-

  
 <EMI ID=126.1> 

  
dans l'éthanol. Le composé fond alors à 251 - 253[deg.]C.

  
EXEMPLE 10.-

  
En atmosphère d'azote, on ajoute 100 ml (0,23 mole) de n-butyllithium à 15% poids/volume dans l'hexane à une solu-

  
 <EMI ID=127.1> 

  
10 minutes 19,6 g (0,1 mole) de 4-bromo-2-méthylbenzonitrile dans 60 ml de tétrahydrofuranne anhydre, puis on agite la

  
 <EMI ID=128.1> 

  
 <EMI ID=129.1> 

  
pyridine dans 60 ml de tétrahydrofuranne anhydre. On chauffe le mélange de réaction à 60[deg.]C pendant 1 heure, puis on l'hydrolyse au moyen de 400 ml d'acide chlorhydrique à 10% poids/ volume. On isole par filtration le précipité jaune résultant et on lave le filtrat avec de l'éther diéthylique avant de le neutraliser au moyen d'hydroxyde de sodium et de l'extraire au chloroforme. On chasse le solvant de l'extrait par distillation et on sublime le résidu. On convertit le produit résultant en 3on chlorhydrate comme décrit à l'exemple 7 et on mélange ce chlorhydrate au précipité jaune, puis on cristallise le mélange dans l'éthanol. On obtient ainsi le chlorhydrate de la

  
 <EMI ID=130.1> 

  
EXEMPLE 11.-
(a) On dissout 28,11 g d'un mélange de 68% de 1-amino-3-(6méthyl-2-pyridyl)isoquinoléine et de 32% de l-amino-3-(2-méthylphényl)isoquinoléine dans 300 ml d'acide acétique glacial et on ajoute goutte à goutte' une solution de 44,8 g de nitrite de sodium dans de l'eau au mélange qu'on refroidit extérieurement par de la glace. On laisse reposer le mélange de réaction jusqu'au lendemain, puis on le chauffe modérément-au reflux pendant 1 heure. On verse le mélange dans de l'eau et on extrait le nouveau mélange au chloroforme. On chasse le chloroforme de l'extrait par distillation et on ajoute au résidu du chlorure d'hydrogène éthéré. On sépare par filtration le précipité résultant qu'on cristallise dans l'éthanol.

  
On obtient ainsi le chlorhydrate de la 3-(6-méthyl-

  
 <EMI ID=131.1> 

  
sition.

  
La base libre, après cristallisation dans un mélange de chloroforme et d'éther de pétrole bouillant de 40 à 60[deg.]C, fond à 160, 5[deg.]C.

  
Il convient de noter que,lors de la préparation de

  
 <EMI ID=132.1> 

  
se forme comme sous-produit la l-amino-3-(2-méthylphényl)isoquinoléine. Il est possible de séparer les isoquinolones correspondantes plus aisément que les isoquinoléines (du fait que le dérivé à radical 6-méthyl-2-pyridyle forme un chlorhydrate au contraire du dérivé à radical 2-méthylphényle). On utilise donc le mélange des isoquinoléines comme composé de départ.

  
(b) On chauffe au reflux pendant 4 heures dansl'oxychlo- <EMI ID=133.1> 

  
pyridyl)-l(2H)-isoquinolone préparé comme décrit en (a). On verse le mélange sur de la glace et on neutralise le nouveau mélange à l'hydroxyde de sodium aqueux. On sépare par filtration le produit'brut qu'on cristallise dans l'éthanol. On ob-

  
 <EMI ID=134.1> 

  
vertit.l g de la base en son chlorhydrate qu'on cristallise à deux reprises dans l'isopropanol pour obtenir un produit  <EMI ID=135.1> 

  
(c) On forme un mélange de 20 g de l-chloro-3-(6-méthyl-2pyridyl) isoquinoléine, d'une solution de 1 g d'hydroxyde de sodium dans 4 ml d'eau et de 1 g de charbon palladié à 10% en poids dans 150 ml de méthanol. On agite le mélange pendant 6 heures à la température ambiante en atmosphère d'hydrogène sous la pression atmosphérique. Les cristaux du composé de départ se dissolvent graduellement. On filtre le mélange de réactic et on évapore le solvant du filtrat. On reprend le résidu dans du chloroforme et on lave la solution à l'eau. On évapore le chloroforme et on purifie le résidu brut par chromatographie sur une colonne de gel de silice avec élution au moyen d'un mélange 90:5:5 d'éther de pétrole bouillant de 40 à 60[deg.]C, de dichlorométhane et de méthanol pour obtenir une huile jaune clair consistant en 3-(6-méthyl-2-pyridyl) isoquinoléine.

   On convertit la base en son chlorhydrate qui, après cristallisa- <EMI ID=136.1> 

  
 <EMI ID=137.1> 

  
(a) On agite pendant 2 heures à 70[deg.]0 ,une suspension de <EMI ID=138.1> 

  
au mélange,sous refroidissement à la glace, une solution de 8,8 g de l-chloro-3-(6-méthyl-2-pyridyl)isoquinoléine (préparée comme décrit à l'exemple 11) dans du tétrahydrofuranne anhydre pour obtenir un mélange de réaction rouge foncé. On

  
 <EMI ID=139.1> 

  
avec du dichlorométhane après addition d'eau glacée. On lave

  
la phase organique avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium et avec de l'eau, puis on chasse le solvant par distillation. On dissout le résidu dans l'éther diéthylique et on ajoute à la solution du chlorure d'hydrogène éthéré. On sépare par filtration le précipité résultant qu'on dissout dans de l'eau. On alcalinise la solution au moyen d'hydroxyde de sodium aqueux et on l'extrait ensuite à l'éther diéthylique. On chasse l'éther par distillation de l'extrait et on cristallise le résidu dans

  
un mélange d'éthanol et de pentane. On obtient ainsi la 3-(6-

  
 <EMI ID=140.1> 

  
chlorhydrate qui, après cristallisation dans l'isopropanol, fond à 120 - 121[deg.]C avec décomposition. 

  
 <EMI ID=141.1> 
(b) On dissout 2,50 g du produit obtenu en (a) ci-dessus
(sous la forme de base libre) dans 90 ml de tétrahydrofuranne et
10 ml d'eau et on ajoute à la solution 2 g d'un amalgame d'aluminium fraîchement préparé. On agite le mélange pendant 10 minutes,puis on le chauffe au reflux pendant 30 minutes. On filtre le mélange de réaction, on lave le résidu au tétrahydrofuranne et on concentre le mélange de filtrat et de liqueurs de lavage. On reprend le résidu brut dans du chloroforme, on lave la solution à l'eau et on en chasse le solvant par distillation. On sublime le résidu et on purifie davantage le produit résultant par chromatographie sur une colonne de gel de silice avec élution au moyen d'un mélange 95:5 d'éther de pétrole bouillant de 40 à 60[deg.]C et de méthanol. On convertit la <EMI ID=142.1> 

  
tante en son chlorhydrate qui, après cristallisation dans un mélange de méthylisobutylcétone et d'éther de pétrole bouillant de 40 à 60[deg.]C, fond à 167,0[deg.]C.

  
(c) On répète les opérations de l'exemple 7,mais en <EMI ID=143.1> 

  
benzonitrile pour obtenir la l-amino-3-(2-pyridyl)isoquinoléine. On répète les opérations de l'exemple ll(a) et (b), mais en remplaçant le mélange de l-amino-3-(6-méthyl-2-pyridyl)-

  
 <EMI ID=144.1> 

  
de départ par-de la l-amino-3-(2-pyridyl)isoquinoléine pour obtenir-la l-chloro-3-(2-pyridyl)isoquinoléine. On répète les opérations- de l'exemple. 12(&#65533;a) et (b) , mais en remplaçant la

  
 <EMI ID=145.1> 

  
ridyl)isoquinoléine. On convertit le produit en son chlorhydrate qui,après cristallisation dans un mélange d'isopropanol et d'éther de pétrole bouillant de 40 à 60[deg.]C,fond à 156 -

  
 <EMI ID=146.1>  ie 2 g d'hydroxyde de sodium et de 0,2 g de chlorure mercurique ians 300 ml d'acide propionique et 100 ml d'anhydride propionique, on ajoute 52,4 g (0,8 mole) de zinc en poudre par fractions de 0,5 g sous agitation en 1 heure. La solution s'échauffe et vire au pourpre. On poursuit l'agitation à 80[deg.]C jusqu'à  <EMI ID=147.1> 

  
ce que la coloration pourpre vire au jaune, c'est-à-dire pendant environ 3 heures. On refroidit le mélange de réaction et

  
 <EMI ID=148.1> 

  
chloroforme et on lave successivement la solution chloroformique résultante avec de l'eau, avec du bicarbonate de sodium aqueux et à nouveau avec de l'eau. On chasse le solvant par distillation et on sublime le résidu. On cristallise le produit huileux résultant dans un mélange d'éthanol et d'éther de pétrole bouillant de 60 à 80[deg.]C. On obtient le N-[2-phényl-l-(2pyridyl)éthyl]propionamide sous la forme d'un solide blanc fondant à 91 - 93[deg.]C.

  
(b) On dissout 27,85 g du produit préparé en (a) dans
200 ml d'acétone et on ajoute à la solution 100 g (0,7 mole) d'iodure de méthyle. On chauffe le mélange au reflux pendant 6 heures et on le concentre par évaporation du solvant. Le spectre de résonance magnétique nucléaire du produit brut montre

  
les signaux caractéristiques d'un amide à cycle de pyridine quaternisée&#65533;On utilise l'iodure de N-méthyl-2-(1-propionamido2-phényléthyl)pyridinium résultant au cours de la réaction suivante sans autre purification.

  
(c) On.mélange le produit brut préparé en (b) ci-dessus avec 300 ml de toluène anhydre et on ajoute goutte à goutte au mélange 100 ml d'oxychlorure de phosphore. La température du mélange de réaction s'élève et l'huile se dissout. On chauffe la solution au reflux pendant 4 heures, puis on chasse par distillation le toluène et l'oxychlorure de phosphore. On verse le résidu rouge-brun dans de l'eau glacée et on neutralise la solution aqueuse avec de l'hydroxyde de sodium,puis on l'extrait à cinq reprises au chloroforme. On combine les extraits et on les lave avec de l'eau,puis on les concentre pour obtenir une huile. On dissout le résidu huileux dans du chloroforme et

  
on fait cristalliser le produit par addition d'acétone. On isole le solide résultant par filtration et on le cristallise dans un mélange d'acétone et de chloroforme. On obtient ainsi l'iodure

  
 <EMI ID=149.1> 

  
(d) On chauffe au reflux pendant 16 heures, une solution <EMI ID=150.1> 

  
phosphinè dans 100 ml de diméthylformamide. On chasse alors le solvant par distillation et on dissout le résidu dans du chloroforme,puis on extrait la solution à l'eau. On concentre la  <EMI ID=151.1> 

  
hydrique et du chloroforme. On sépare la phase aqueuse, on la neutralise au moyen d'hydroxyde de sodium aqueux et on l'extrait au chloroforme. On concentre l'extraie et on sublime

  
le résidu pour obtenir la l-éthyl-3-(2-pyridyl)isoquinoléine sous la forme d'une huile jaune clair. On convertit la base en son chlorhydrate qui, après deux cristallisations dans l'iso-

  
 <EMI ID=152.1> 

  
(e) On répète les opérations de l'exemple 13(a), (b),
(c) et (d), mais en remplaçant l'acide propionique et l'anhydride propionique au stade (a) par de l'acide acétique et de l'anhydride acétique pour obtenir la 1-méthyl-3-(2-pyridyl)isoquinoléine (voir exemple 12(c)).
(f) -De même;en prenant de l'acide butyrique et de l'anhydride butyrique au stade (a), on prépare le chlorhydrate de la 1-propyl-3-(2-pyridyl)isoquinoléine. On cristallise le produit dans un mélange d'éthanol et d'éther de pétrole bouil- <EMI ID=153.1> 

  
TEMPLE 14.-
(a) On dissout 40 g (0,019 mole) de benzyl-2-pyridylcétoxime dans 1 litre d'une solution aqueuse ammoniacale concentrée (environ 28% poids/volume). A cette solution, on ajoute 60 g de zinc en poudre, 8 g d'acétate d'ammonium et 200 ml d'éthanol, puis on chauffe le mélange au reflux pendant 4 heures. On refroidit le mélange de réaction et on le filtre, après quoi on lave le résidu au toluène. On extrait le filtrat à trois reprises avec l'éther diéthylique, puis on y ajoute <EMI ID=154.1> 

  
veau le filtrat à deux reprises à l'éther diéthylique-. On lave le mélange des extraits avec de l'eau jusqu'à neutralité et on en chasse le solvant par distillation. On distille le résidu à
100 - 120[deg.]C sous 0,02 mm Hg pour obtenir l'amine correspondante,à savoir la 2-phényl-l-(2-pyridyl)éthylamine,sous la forme d'un liquide incolore.

  
(b) On dissout l'amine préparée en (a) dans du chloroforme et on ajoute des quantités équivalentes de chlorure de benzoyle et de triéthylamine. On chauffe le mélange au reflux pendant 2 heures,puis on le lave avec de l'eau et on le sèche sur du sulfate de sodium. On chasse le solvant par distillation et on cristallise le résidu dans l'éthanol pour obtenir le  <EMI ID=155.1> 

  
On répète les opérations de l'exemple 13(b), (c) et
(d),mais en remplaçant le N-[2-phényl-l-(2-pyridyl)éthyl]propionamide de départ dans l'exemple 13(b) par du N-[2-phényll-(2-pyridyl)éthyl]benzamide pour obtenir la 1-phényl-3-(2pyridyl)isoquinoléine. On convertit le produit en son chlor- <EMI ID=156.1> 

  
EXEMPLE 15.-
(a) A -40[deg.]C, on ajoute 2 g (0,05 atome-gramme) de potassium en petits fragments et sous agitation à 65 ml d'ammoniac liquide à une allure telle que la coloration bleue ne persiste pas. On ajoute du nitrate ferrique comme catalyseur. A la solution de potassium dans l'ammoniac résultante, on ajoute goutte à goutte à -40[deg.]C une solution de 3 g (0,025 mole) de 2-méthylbenzonitrile dans 10 ml d'éther diéthylique anhydre. Après 5 minutes, on ajoute goutte à goutte au mélange rouge foncé

  
une solution de 5 g (0,05 mole) de l-méthyl-lH-imidazole-2carbonitrile (voir P. Fournari, Bull. Soc. Chim. Fr. 1968,
2438-2446) dans 15 ml d'éther diéthylique. On agite le mélange

  
 <EMI ID=157.1> 

  
bain de refroidissement et on laisse l'ammoniac s'évaporer pendant la nuit. Le lendemain,on décompose le mélange de réaction par addition d'eau, après quoi on ajoute de l'éther diéthylique. On sépare la phase organique, on la lave à l'eau et on la concentre. On dissout le résidu dans du 2-propanol et on ajoute du chlorure d'hydrogène éthéré jusqu'à aciditédu mélange. On sépare par filtration le précipité résultant qu'on cristallise dans l'éthanol. On obtient ainsi le dichlorhydrate de la l-amino-3-(l-méthyl-lH-imidazole-2-yl)isoquinoléine fondant à 272[deg.]C.

  
(b) En appliquant un mode opératoire semblable à celui des exemples 1, 3 et 5, on convertit le composé obtenu en (a) en les complexes ci-après .

  
 <EMI ID=158.1> 

  
yl)isoquinoleine7;

  
spectre infrarouge: 3320, 3180, 1625, 1570, 1545, 1500, 1475, 1430,
1374, 1162, 1110, 987, 952, 922, 835, 767, 750, 680, 595, 523.

  
 <EMI ID=159.1> 

  
2-yl)isoquinoléine];

  
spectre infrarouge : 3470, 3325, 3215, 1635, 1620, 1565, 1540,  <EMI ID=160.1> 

  
505.

  
Le nitrate de cuivre(II)bis[l-amino-3-(l-méthyl-lH-imidazole-2yl)isoquinoléine];

  
spectre infrarouge : 3300, 3170, 1622, 1565, 1538, 1505, 1480,

  
 <EMI ID=161.1> 

  
670, 505.

  
EXEMPLE 16.-
(a) On ajoute goutte à goutte à 25[deg.]C une solution de 5,9 g (0,05 mole) de 2-aminobenzonitrile dans 25 ml d'éther <EMI ID=162.1> 

  
départ de 7,9 g (0,05 mole) de bromobenzène et de 0,7 g (0,1 atome-gramme) de lithium en fil dans 50 ml d'éther diéthylique anhydre. Après 10 minutes d'agitation, on ajoute goutte à goutte

  
 <EMI ID=163.1> 

  
carbonitrile dans 15 ml d'éther diéthylique. On chauffe le mélange au reflux pendant 2 heures, puis on le décompose avec de l'eau. On sépare la phase éthérée' qui ne contient que peu du composé recherché et on reprend dans le chloroforme le précipité

  
 <EMI ID=164.1> 

  
chloroformique à l'eau et on la sèche,puis on en chasse le solvant par distillation. On solidifie le résidu par addition d'éther diéthylique, puis on dissout la base solide résultante dans du 2-propanol, après quoi on convertit le produit en son chlorhydrate. On cristallise le sel dans un mélange d'éthanol et d'éther diéthylique. On obtient ainsi le dichlorhydrate de

  
 <EMI ID=165.1> 

  
253 [deg.]c.

  
(b) En appliquant des modes opératoires semblables à ceux des exemples 1, 3 et 5, on convertit le composé résultant en les complexes ci-après.

  
 <EMI ID=166.1> 

  
yl)quinazoline];

  
spectre infrarouge : 3420, 3310, 3180, 1617, 1592, 1570, 1500,
1470, 1445, 1428, 1379, 1282, 1167, 953, 928, 855, 830, 763, 742,
712, 673, 520.

  
Le nitrate de cuivre (II)mono[4-amino-2-(l-méthyl-lH-imidazole2-yl)quinazoline];

  
 <EMI ID=167.1> 

  
1415, 1375, 1280, 1182, 1042, 935, 830, 676, 675, 660, 503, 420 . 

  
 <EMI ID=168.1> 

  
spectre infrarouge :3420, 3320, 3130, 1645, 1575, 1550, 1500,
1482, 1453, 1430, 1375, 1320, 1280, 1233, 1165, 1130, 1035,

  
 <EMI ID=169.1> 

  
EXEMPLE 17.-
(a) A 1 litre d'acétone anhydre, on ajoute 100 g de dioxyde de manganèse activé et 43,7 g (0,35 mole) de 1-éthényl-lH-imidazole-2-méthanol &#65533;Préparé comme décrit dans Chem.

  
 <EMI ID=170.1> 

  
pendant 3 jours à la température ambiante, puis on le filtre. On concentre le filtrat par évaporation du solvant. On solidifie le résidu par addition d'éther de pétrole bouillant de

  
 <EMI ID=171.1> 

  
ainsi le l-éthényl-lH-imidazole-2-carboxaldéhyde fondant à 48 -

  
 <EMI ID=172.1> 
(0,4 mole) du composé obtenu en (a) dans 80 ml de pyridine à une solution de 30 g (0,43 mole) de chlorhydrate d'hydroxylamine dans 160 ml de pyridine, cependant qu'on maintient la température à 20[deg.]C par refroidissement. On agite le mélange pendant
30 minutes à la température ambiante, puis on chasse convenable-

  
 <EMI ID=173.1> 

  
(exotherme) 300 ml d'anhydride acétique. On chauffe le mélange de réaction au reflux pendant encore 10 minutes, puis on soumet le liquide à une distillation. On chasse les dernières traces d'anhydride acétique en ajoutant et en évaporant à deux reprises un peu de xylène. On extrait le résidu avec environ

  
1 litre d'éther diéthylique. On chasse l'éther par distillation et on cristallise le résidu dans un mélange d'éther diéthylique et d'éther de pétrole bouillant de 40 à 60[deg.]C. On obtient ainsi

  
 <EMI ID=174.1> 

  
(c) On ajoute goutte à goutte à -40[deg.]C une solution de 7 g (0,06 mole) de 2-méthylbenzonitrile dans 30 ml d'éther diéthylique anhydre à un mélange de 0,12 mole d'amidure de potassium et de 150 ml d'ammoniac liquide. On agite le mélange de réaction pendant 5 minutes,puis on y ajoute goutte à goutte, à une température de -40 à -50[deg.]C, une solution de 10,7 g

  
(0,09 mole) du composé obtenu en (b) dans 75 ml d'éther diéthylique et 25 ml de tétrahydrofuranne. On agite le mélange pendant

  
 <EMI ID=175.1>   <EMI ID=176.1> 

  
on laisse évaporer l'ammoniac jusqu'au lendemain. Le jour suivant, on ajoute 100 ml d'éther diéthylique et on décompose le mélange par addition d'eau. On sépare la phase organique, on la lave à l'eau, on la sèche et on la concentre..On dissout le résidu dans le 2-propanol et on acidifie la solution au moyen de chlorure d'hydrogène éthéré. On cristallise le précipité dans un mélange d'éthanol et d'éther diéthylique. On obtient ainsi le dichlorhydrate de la l-amino-3-(l-éthényl-lH-imidazole-2-yl)isoquinoléine fondant à 240[deg.]C.

  
(d) En appliquant des modes opératoires semblables à ceux des exemples 1, 3 et 5, on convertit le composé résultant en les complexes ci-après. 

  
Le nitrate de cuivre(I)bis[l-amino-3-(l-éthényl-lH-imidazole-2yl)isoquinoléine];

  
spectre infrarouge : 3440, 3330, 3210, 1620, 1562, 1512, 1455,
1440, 1380, 1330, 1275, 1195, 1150, 1130, 905, 822, 740, 725,
665, 505 - 

  
Le nitrate de cuivre(II)mono[l-amino-3-(l-éthényl-lH-imidazole2-yl)isoquinoléine];

  
spectre infrarouge : 3480, 3370, 3160, 1643, 1622, 1567, 1525,
1495, 1475, 1455, 1425, 1378, 1288; 1270, 1202, 1168, 1151,

  
 <EMI ID=177.1> 

  
2-yl)isoquinoléine];

  
spectre infrarouge : 3330, 3180, 1645, 1620, 1563, 1525, 1473,
1380, 1280, 1201, 1153, 1013, 922, 833, 745, 670, 505.

  
EXEMPLE 18.-
(a) A une solution de phényllithium préparée à partir de
15,8 g (0,1 mole) de bromobenzène et de 1,4 g (0,2 atome-gramme) de lithium en fil dans 125 ml d'éther diéthylique anhydre, on <EMI ID=178.1> 

  
On agite le mélange pendant 10 minutes à la température ambiante, puis on y ajoute goutte à goutte une solution de 12 g (0,1 mole) de l-éthényl-lH-imidazole-2-carbonitrile % voir exemple 17(b)_7 dans 30 ml de tétrahydrofuranne anhydre. On chauffe le mélange de réaction au reflux pendant 3 heures,puis on le décompose avec de l'eau. On sépare par filtration le solide qui ne se dissout pas dans l'éther diéthylique et on le sèche,puis on le convertit dans le 2-propanol en son chlorhydrate. On cristallise le sel dans un mélange d'éthanol et d'éther diéthylique.

  
 <EMI ID=179.1> 

  
lH-imidazcle-2-yl)quinazoline fondant à 2l8[deg.]C.

  
(b) En appliquant des modes opératoires semblables à ceux des exemples 1, 3 et 5, on convertit le composé obtenu en les complexes suivants.

  
 <EMI ID=180.1> 

  
2-yl)quinazoline];

  
spectre infrarouge : 3420, 3320, 3180, 1635, 1615, 1573, 1500,
1475, 1430, 1380, 1298, 1280, 1150, 1135, 952, 928, 888, 765,

  
 <EMI ID=181.1> 

  
spectre infrarouge : 3400, 3340, 3200, 1645, 1590, 1568, 1505,
1480, 1435, 1378, 1300, 1225, 1170, 1153, 935, 903, 830, 765,
738, 522.

  
 <EMI ID=182.1> 

  
2-yl)quinazoline];

  
spectre infrarouge : 3300, 3100, 1645, 1590, 1578, 1505, 1480,
1433, 1375, 1300, 1270, 1168, 1152, 1135, 962, 935, 903, 830,

  
 <EMI ID=183.1>  on ajoute goutte à goutte sous agitation à 0 - 10[deg.]C 300 ml d'une solution aqueuse à 4% de permanganate de potassium.

  
On agite le- mélange pendant 2 heures à la température ambiante, puis on le filtre. Au filtrat, on ajoute 40 ml d'acide chlorhydrique 2 N, puis on élimine soigneusement le liquide

  
par distillation. On reprend le résidu dans de l'acide chlorhydrique dilué, on.filtre la solution et on alcalinise le filtrat au moyen d'ammoniaque diluée. On sépare la base précipitée par filtration et on la sèche. On convertit la base dans le 2-propanol en son chlorhydrate qu'on cristallise dans un mélange d 'éthanol, de méthanol et d'éther diéthylique.-On obtient ainsi le dichlorhydrate de la l-amino-3-(lH-imidazole-2-yl)isoquinoléine fondant à 255[deg.]C.

  
(b) En appliquant des modes opératoires semblables à ceux des exemples 1, 3 et 5, on convertit le composé résultant en les complexes ci-après .

  
 <EMI ID=184.1> 

  
quinoléine];

  
spectre infrarouge : 3340, 3200, 1622, 1562, 1505, 1465, 1412,
1380, 1320, 1192, 1145, 1100, 1040, 990, 950, 912, 865, 835, 745,
670, 585, 508.

  
 <EMI ID=185.1> 

  
isoquinoléine];

  
spectre infrarouge : 3320, 3200, 1622, 1550, 1505, 1470, 1445,

  
 <EMI ID=186.1> 

  
1445, 1380, 1325, 1188, 1157, 1120, 1100, 1040, 985, 910, 873,
848, 835, 742, 725, 670, 580, 505-

  
EXEMPLE 20.-
(a) On convertit la 4-amino-2-(l-éthényl-lH-imidazole- <EMI ID=187.1> 

  
la 4-amino-2-(lH-imidazole-2-yl)quinazoline en appliquant le mode opératoire de l'exemple 19(a). Le produit fond au-delà de
300[deg.]c.

  
(b) En appliquant des modes opératoires semblables à ceux des exemples 1, 3 et 5, on convertit le composé résultant en les complexes ci-après .

  
 <EMI ID=188.1> 

  
zoline];

  
spectre infrarouge : 3430; 3190, 1625, 1568, 1500, 1475, 1423,
1380, 1300, 1288, 1152, 1115, 950, 930, 765, 670, 595, 522 .

  
 <EMI ID=189.1> 

  
quinazoline];

  
spectre infrarouge : 3300, 3160, 1630, 1580, 1490, 1370, 1150,
1110, 955, 940, 932, 820, 765, 743, 670.

  
Le nitrate de cuivre(II)bis[4-amino-2-(lH-imidazole-2-yl)quinazolinej;

  
spectre infrarouge : 3320, 3180, 1625, 1570, 1505, 1500, 1475,
1435, 1380, 1090, 920, 768, 747, 670.

  
EXEMPLE 21.-

  
On ajoute goutte à goutte à 25[deg.]C une solution de 5,9 g (0,05 mole) de 2-aminobenzonitrile dans 25 ml d'éther diéthylique à une solution de phényllithium préparée au départ de

  
 <EMI ID=190.1> 

  
gramme) de lithium en fil dans 50 ml d'éther diéthylique anhydre. On agite le mélange pendant 10 minutes, puis on ajoute

  
 <EMI ID=191.1> 

  
2-pyridinecarbonitrile dans 15 ml d'éther diéthylique. On chauffe le mélange de réaction au reflux modéré pendant 2 heures, pais on le décompose par addition d'eau, après quoi on ajoute du chloroforme en quantité telle qu'il se forme deux couches limpides. On sépare la phase organique, on la lave à l'eau et on la concentre. On cristallise le résidu dans le toluène. On ob-

  
 <EMI ID=192.1> 

  
à 201[deg.]C.

Claims

REVENDICATIONS <EMI ID=193.1>

par les mycoplasmes chez l'homme, les animaux et les plantes, caractérisé en ce qu'on traite l'homme, l'animal ou la plante atteint au moyen d'un complexe d'un sel de cuivre, dont l'anion est acceptable, avec un composé organique de formule générale :

<EMI ID=194.1>

<EMI ID=195.1>

sentant un atome d'hydrogène ou un radical alkyle d'au maximum 12 atomes de carbone; B représente un radical de formule :

<EMI ID=196.1>

<EMI ID=197.1>

inférieur, R15 représentant un atome d'hydrogène ou un radical

<EMI ID=198.1>

atome d'hydrogène ou un radical nitro; R<2> représente un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un radical alkyle inférieur, phényle, amino, (alkyl inférieur)amino ou di(alkyl inférieur)amino, étant entendu que R représente un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un radical méthyle, amino, (alkyl inférieur)amino ou di(alkyl inférieur)amino lorsque A représente un atome d'azote et/ou lorsque B représente un radical de formule Ib; chacun des symboles R<3> et R6, identiques ou différents, représente un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un radical alkyle inférieur; chacun

<EMI ID=199.1> <EMI ID=200.1>

atome d'hydrogène ou d'halogène, un radical alkyle d'au maximum 12 atomes de carbone ou un radical alkoxy inférieur; chacun des

<EMI ID=201.1>

d'hydrogène ou d'halogène (de préférence de chlore) ou un radical alkyle inférieur, alkoxy inférieur ou amino, et chacun des

<EMI ID=202.1>

représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur, ou au moyen d'un mélange du sel de cuivre et du composé organique à partir desquels un tel complexe peut être formé in situ.

2.- Procédé suivant la revendication 1, caractérisé

<EMI ID=203.1>

<EMI ID=204.1>

férieur ou amino, R6 représente un atome d'halogène ou d'hydrogè-

<EMI ID=205.1>

3.- Procédé suivant la revendication 2, caractérisé

<EMI ID=206.1>

éthyle.

<EMI ID=207.1>

en ce que le composé organique est un composé de formule II

<EMI ID=208.1>

représente un radical alkyle inférieur ou amino et les autres symboles représentent des atomes d'hydrogène.

<EMI ID=209.1>

<EMI ID=210.1>

méthyle.

6.- Complexe d'un sel de cuivre à anion acceptable avec un composé organique de formule I comme défini à la revendication 1.

7.- Complexe d'un sel de cuivre à anion acceptable avec un composé organique de formule II, représentée à la reven-

<EMI ID=211.1>

tiques ou différents, représente un radical alkoxy inférieur ou amino et les autres symboles ont les significations indiquées à la revendication 1.

8.- Compositions pharmaceutiques, caractérisées en ce qu'elles contiennent au moins un complexe de cuivre ou mélange d'un sel de cuivre et d'un composé organique comme défini à la revendication 1.

9.- Compositions pharmaceutiques suivant la revendication 8, caractérisées en ce que le composé organique est un <EMI ID=212.1>

composé tel que défini à la revendication 6.

10.- Compositions pharmaceutiques suivant la revendication 8, caractérisées en ce que le composé organique est un composé tel que défini à la revendication 7.

11.- Procédé suivant la revendication 1, caractérisé en ce qu'on administre le complexe de cuivre ou le mélange du sel de cuivre et du composé organique à de la volaille en une dose quotidienne égale ou équivalente à 25 à 100 mg du complexe par kg de poids du corps.

12.- Procédé suivant la revendication 1, caracté-

<EMI ID=213.1>

<EMI ID=214.1>

une dose quotidienne égale ou équivalente à 10 à 25 mg du complexe par kg de poids du corps.

13.- Procédé suivant la revendication 1, caractérisé en ce qu'on injecte dans des oeufs de volaille une solution contenant 1 à 5 g du complexe par litre ou bien on immerge les oeufs dans une telle solution.

<EMI ID=215.1>

risées en ce qu'elles comprennent au moins un complexe de

cuivre comme défini à la revendication 1.

15-- Composition alimentaire pour animaux suivant la revendication 14, caractérisée en ce qu'elle contient le complexe de cuivre en une concentration de 0,1 à 10% en poids.

16.- Concentrés alimentaires, caractérisés en ce qu'ils comprennent au moins un complexe de cuivre comme défini à la revendication 1.

17.- Concentré alimentaire suivant la revendication 16, caractérisé en ce que le complexe de cuivre est présent en une concentration telle que l'al_ment administré à des animaux contient

<EMI ID=216.1>

18.- Compositions,caractérisées en ce qu'elles comprennent au moins un des complexes de cuivre définis à la revendication 1, en association avec un constituant alimentaire ou un véhicule minéral inerte.

19.- Composition suivant la revendication 18, caractérisée en ce qu'elle contient le complexe à raison de 0,1 à 10% en poids.

20.- Compositions pour le traitement des plantes, caractérisée en ce qu'elles comprennent au moins un complexe de cuivre ou mélange d'un sel de cuivre et d'un composé organique comme défini à la revendication 1.

21.- Procédé de préparation d'un complexe de cuivre comme défini à la revendication 6 ou 7, caractérisé en ce

qu'on met une solution d'un sel de cuivre convenable en contact avec une solution du composé organique dans le même solvant, ou dans un solvant qui est miscible avec le solvant du sel de cuivre et on sépare le précipité résultant.

22.- Procédé suivant la revendication 21 pour la préparation d'un complexe comprenant un ion cuivre pour deux molécules de ligand , caractérisé en ce qu'on ajoute le sel de cuivre

à un excès du ligand .

23.- Procédé suivant la revendication 21 pour la préparation d'un complexe comprenant un ion cuivre pour une molécule de' ligand , caractérisé en ce qu'on ajoute le ligand

à un excès du sel de cuivre.

24.- Procédé suivant la revendication 21 pour la préparation d'un complexe cuivrique; caractérisé en ce qu'on acidifie légèrement la solution de sel de cuivre.

25.- Procédé pour la préparation d'un complexe cuivreux comme défini à la revendication 1, caractérisé en ce qu'on fait bouillir une solution aqueuse du complexe cuivrique correspondant.

26.- Procédé suivant la revendication 21 ou 25 pour la préparation d'un complexe cuivreux, caractérisé en ce qu'on exécute la réaction dans une atmosphère de gaz inerte.

27.- Composés de formule :

<EMI ID=217.1>

<EMI ID=218.1>

<EMI ID=219.1>

<EMI ID=220.1>

<EMI ID=221.1>

<EMI ID=222.1>

fication autre que l'atome d'hydrogène et que

- lorsque B' représente un radical de formule Ia et <EMI ID=223.1>

mule Ia représente un radical alkyle inférieur,

et leurs sels d'addition d'acides.

28.- Composé suivant la revendication 27, dans la formule duquel A' représente un radical CH, B' représente un

<EMI ID=224.1>

<EMI ID=225.1>

symboles représentent des atomes d'hydrogène.

29.- Composé suivant la revendication 28, dans la for-

<EMI ID=226.1>

<EMI ID=227.1>

et ses sels d'addition d'acide.

33.- La l-amino-3-(6-éthyl-2-pyridyl)isoquinoléine et ses sels d'addition d'acides.

<EMI ID=228.1>

d'addition d'acides.

35.- Composé suivant la revendication 27, dans la for-

<EMI ID=229.1>

sente un radical amino et les autres symboles ont les significations indiquées à la revendication 26.

36.- Composé suivant la revendication 35, dans la formule duquel A' représente un atome d'azote.

<EMI ID=230.1>

mine et ses sels d'addition diacides.

39.- Procédé de préparation de composés de formule

<EMI ID=231.1>

atome d'hydrogène, de brome ou de chlore ou un radical méthyle,

<EMI ID=232.1>

les autres symboles ont les significations indiquées à la reven- <EMI ID=233.1>

formule générale :

<EMI ID=234.1>

<EMI ID=235.1>

précédemment, en présence d'un composé basique de métal alcalin, avec un nitrile de formule :

B"-CN V

où B" représente un radical de formule Ia ou un radical de formule :

<EMI ID=236.1>

<EMI ID=237.1>

<EMI ID=238.1>

quée à la revendication 1, on hydrolyse le produit résultant et,

<EMI ID=239.1>

une 1-aminoisoquinoléine ou 4-aminoquinazoline de formule générale :

<EMI ID=240.1>

où les divers symboles ont les significations indiquées pré-cédemment, puis on convertit, si la chose est désirée, le radical amino en atome d'hydrogène ou en un autre substituant en-

<EMI ID=241.1>

40.- Procédé suivant la revendication 39, caractérisé en ce que le composé de métal alcalin est un amidure ou dialkylamidure.

<EMI ID=242.1>

risé en ce qu'on effectue la réaction dans un solvant organique inerte.

42.- Procédé suivant la revendication 39 suivant lequel on prend un amidure primaire comme composé de métal alcalin, caractérisé en ce qu'on effectue la réaction dans de l'ammoniac liquide en atmosphère de gaz inerte en l'absence de chauffage.

<EMI ID=243.1>

caractérisé en ce qu'on amorce la réaction à une température de

-50 à -80[deg.]C et on la poursuit à une température s'élevant jusqu'à 60[deg.]C.

<EMI ID=244.1>

<EMI ID=245.1>

sente un atome de chlore ou de brome et les autres symboles ont les significations indiquées à la revendication 27, caractérisé en ce qu'on fait réagir un composé de formule :

<EMI ID=246.1>

où les symboles ont les significations indiquées précédemment, avec l'oxychlorure de phosphore ou de l'oxybromure de phosphore.

<EMI ID=247.1>

risé en ce qu'on chauffe au reflux le chlorhydrate du composé de formule VII pendant quelques heures dans de l'oxychlorure de phosphore ou de l'oxybromure de phosphore.

<EMI ID=248.1>

<EMI ID=249.1>

(alkyl inférieur)amino ou di(alkyl inférieur)amino, caractérisé <EMI ID=250.1>

en ce qu'on fait réagir le composé chloré ou bromé correspondant avec une (alkyl inférieur) aminé ou di(alkyl inférieur)amine.

47.- Procédé suivant la revendication 46, caractérisé en ce qu'on chauffe une solution du composé halogéné dans

<EMI ID=251.1>

récipient clos en présence d'un grand excès de l'amine.

48.- Procédé de préparation d.es composés de formule III

<EMI ID=252.1>

d'hydrogène et les autres symboles, ont les significations indiquées à la revendication 27, caractérisé en ce qu'on soumet le dérivé chloré ou bromé correspondant à une hydrogénation catalytique.

49.- Procédé suivant la revendication 48, caractérisé en ce qu'on effectue l'hydrogénation à la température ambiante en solution alcoolique en présence d'une base.

50.- Procédé de préparation-des composés de formule III

<EMI ID=253.1>

méthyle et les autres symboles ont les significations indiquées à la revendication 27, caractérisé en ce qu'on fait réagir le dérivé méthylsulfinylméthylé correspondant avec un amalgame

d' aluminium.

51.- Procédé suivant la revendication 50, caractérisé en ce qu'on mélange l'amalgame d'aluminium fraîchement préparé avec une solution du composé méthylsulfinylméthylé et on chauffe le mélange au reflux pendant un bref délai.

52.- Procédé de préparation des composés de formule III représentée à la revendication 27, où A' représente un radical

<EMI ID=254.1>

radical alkyle inférieur ou phényle et les autres symboles ont les significations indiquées à la revendication 27, caractérisé en ce qu'on fait réagir avec de l'oxychlorure de phosphore un composé de formule : <EMI ID=255.1> <EMI ID=256.1>

<EMI ID=257.1>

le et les autres symboles ont la signification indiquée à la revendication 27, puis on élimine le radical alkyle porté par l'atome d'azote.

<EMI ID=258.1>

en ce qu'on chauffe le composé de formule XIII et l'oxychlorure de phosphore dans un solvant inerte.

54.- Procédé suivant la revendication 52 ou 53, caractérisé en ce qu'on élimine le radical alkyle porté par l'atome d'azote par réaction avec de la triphénylphosphine dans le

<EMI ID=259.1>

<EMI ID=260.1>

<EMI ID=261.1>

Ib dont l'atome d'azote n'est pas substitué (c'est-à-dire que

<EMI ID=262.1>

les significations indiquées à la revendication 27, caractérisé en ce qu'on élimine le substituant porté par l'atome d'azote d'un dérivé correspondant portant un tel substituant.

56.- Procédé suivant la revendication 55, caractérisé en ce que (a) on élimine un radical p-toluènesulfonyle, benzyloxyméthyle ou (alkoxy inférieur)alkyle par hydrolyse ou b) on élimine un radical allyle, vinyle ou prop-1-ényle par oxydation

ou bien c) on élimine un radical benzyle par hydrogénation.

<EMI ID=263.1>

qu'elles comprennent comme agent actif au moins l'un des composés suivant la revendication 27. NOTE D'INFORMATION

La société : GIST-BROCADES N.V., titulaire de la demande

<EMI ID=264.1>

de cuivre, signale les erreurs matérielles suivantes dans le mémoire descriptif déposé à l'appui de cette demande de brevet : <EMI ID=265.1>

<EMI ID=266.1> <EMI ID=267.1>

doit se lire :"...indiquées à la revendication 27."

La soussignée n'ignore pas qu'aucun document joint au dossier d'un brevet d'invention ne peut être de nature,à apporter, soit à la description,soit aux dessins, des modifications de fond et déclare que le contenu de cette note n'apporte pas de telles modifications et n'a d'autre objet que de signaler une ou plusieurs erreurs matérielles.

Elle reconnaît que le contenu de cette note ne peut avoir pour effet de rendre valable totalement ou partiellement le brevet qui sera accordé sur la demande de brevet précitée, si celui-ci

ne l�était pas en tout ou en partie en vertu de la législation actuellement en vigueur.

Elle autorise l'Administration à joindre cette note au dossier du brevet et à en délivrer photocopie.