La présente invention concerne des nouvelles 7améthoxycéphalosporines et un procédé pour préparer ces
composés.
Les composés de l'invention sont caractérisés par le fait qu'ils ont un large spectre antibactérien vis-à-vis des bactéries Gram-positives et -négatives, en montrant en particulier une excellente activité antibactérienne vis-à-vis
des bactéries Gram-négatives, telles qu'entre autres,
Escherichia coli,Klebsiella pneumoniae, Proteus species,
Serratia marcesens, Alkaligenes faecalis, et qu'il sont
stables vis-à-vis de la p-lactamase produite à partir des bactéries. Ces composés sont, par suite, très utiles pour le traitement de diverses maladies infectieuses.
Alors que les 7a-méthoxycéphalosporines classiques
sont connues pour leur activité antibactérienne vis-à-vis des bactéries Gram-positives, elles ont une activité antibactérienne relativement faible vis-à-vis des bactéries Gram-négatives
telles que mentionnées ci-dessus, qui provoquent des maladies infectieuses de pronostic clinique sérieux.
La demanderesse a effectué des recherches poussées
en ce qui concerne les 7a-méthoxycéphalosporines. En
conséquence, elle a trouvé que les nouveaux composés
représentés par la formule générale (I), décrite ci-après,
dans laquelle le noyau céphem porte un groupe oxy- ou thiométhyle substitué par un groupement organique en position 3 et
un groupe méthoxy en position 7a, et le groupe amino en position
<EMI ID=1.1>
<EMI ID=2.1>
dans lequel R<3>, R4, R5, A et n sont définis comme spécifié ciaprès, ainsi que les sels desdits composés, ont une activité antibactérienne efficace, et une faible toxicité, et qu'ils sont bien absorbés dans le corps vivant.
Selon un objectif de l'invention, on propose des nouvelles 7a-méthoxycéphalosporines ayant dans leurs molécules
<EMI ID=3.1>
groupement
<EMI ID=4.1>
Selon un autre objectif de l'invention, on propose
<EMI ID=5.1>
antibactérien.
Un autre objectif de l'invention consiste encore en ce que l'on propose des nouvelles 7a-méthoxycéphàlosporines ayant une résistance élevée à la �-lactamase produite à partir des bactéries.
Un autre objectif de l'invention est encore de procurer des nouvelles 7a-méthoxycéphalosporines ayant une activité antibactérienne efficace vis-à-vis d'isolats cliniques de bactéries.
Selon un autre objectif encore, de l'invention, on propose un procédé pour préparer les nouvelles 7a-méthoxycéphalosporines.
Encore un autre objectif de l'invention est de préparer une composition pharmaceutique comprenant la nouvelle 7a-méthoxycéphalosporine ou son sel, comme ingrédient actif.
D'autres objectifs et avantages de l'invention apparaîtront dans la description suivante.
Conformément à l'invention, on peut obtenir les
<EMI ID=6.1>
céphalosporines représentées par la formule générale (I), et leurs sels.
<EMI ID=7.1>
dans laquelle R représente un atome d'hydrogène ou un groupe protecteur de carboxyle ; R <2> représente un groupement organique lié par l'intermédiaire d'un atome d'oxygène ou de soufre ; R<3> représente un groupe alkyle inférieur ; n est un nombre égal à 0,1 ou 2 ; A représente un groupe alkyle
<EMI ID=8.1>
<EMI ID=9.1>
groupe protecteur d'hydroxyle.
Le terme "alkyle" utilisé dans le cadre de l'invention, désigne un groupe alkyle à chaîne linéaire ou ramifiée, ayant 1 à 14 atomes de carbone, tel que méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, méthyle, pentyle, hexyle, heptyle, octyle, dodécyle ou analogue ; l'expression "alkyle inférieur" utilisée dans le cadre de l'invention, désigne un groupe alkyle à chaîne linéaire ayant 1 à 4 atomes de carbone, tel que méthyle, éthyle, propyle ou butyle ; l'expression "alcoxy inférieur" utilisée dans le cadre de l'invention, désigne un groupement -0-alkyle inférieur monovalent dans lequel le groupe alkyle inférieur défini ci-dessus, est lié
à un atome d'oxygène, à savoir un groupement alcoxy à chaîne linéaire ayant 1 à 4 atomes de carbone ; le terme "acyle" utilisé dans le cadre de l'invention, désigne un groupe acyle ayant 1 à 10 atomes de carbone, tel que formyle, acétyle, propionyle, butyryle, benzoyle, naphtoyle, pentanecarbonyle,
<EMI ID=10.1>
terme "acyloxy" utilisé dans le cadre de l'invention, désigne un groupement -0-acyle monovalent dans lequel le groupe acyle défini ci-dessus est lié à un atome d'oxygène, à savoir un groupement acyloxy ayant 1 à 10 atomes de carbone. Lorsque les termes "acyle" et "acyloxy" désignent ceux qui sont formés à
<EMI ID=11.1>
tout nombre et en toute position du noyau, l'hétéro-atome ou les hétéro-atomes sont calculés en nombre d'atomes de carbone.
Dans les formules générales décrites dans le cadre de l'invention,R est un atome d'hydrogène ou un groupe protecteur de carboxyle, les groupes protecteurs de carboxyle de l'invention sont ceux qui sont couramment utilisés dans les domaines des pénicillines et des céphalosporines et comprennent des groupes formateurs d'esters, qui peuvent être éliminés par réduction catalytique, réduction chimique ou autres traitements dans des conditions modérées ; des groupes formateurs d'esters qui peuvent être aisément éliminés dans les corps vivants ; et d'autres groupes formateurs d'esters connus, qui peuvent être aisément éliminés par traitement avec de l'eau ou un alcool, tels que des groupes organiques silyle, des groupes organiques contenant du phosphore, des groupes organiques contenant de l'étain, ou analogues.
Des exemples de groupes protecteurs de carboxyle convenables sont :
(a) des groupes alkyle, en particulier, un groupe alkyle à chaîne linéaire ou ramifiée ayant 1 à 14 atomes de carbone, tel que méthyle, éthyle, n-propyle, isopropyle, nbutyle, sec-butyle, isobutyle, tert-butyle, pentyle et analogue ;
(b) des groupes alkyle inférieur substitués, dont au moins l'un des substituants est un atome de chlore, brome, fluor, un groupe nitro, carbalcoxy, acyle, alcoxy inférieur, oxo, cyano, alkylthio inférieur, alkylsulfinyle inférieur, alkylsulfonyle inférieur, alkylcarbonyle inférieur, 1-indanyle, 2-indanyle, furyle, pyridyle, 4-imidazolyle, phtalimido, acétidino, aziridino, pyrrolidinyle, pipéridino, morpholino, thiomorpholino, N-alkyl inférieur-pipérazino, 2,5-diméthylpyrrolidinyle, 1,4,5,6-tétrahydropyrimidinyle, 4-méthyl- <EMI ID=12.1>
alkyl inférieur-amino, acyloxy, acylamino, di-alkyl inférieuraminocarbonyle, alcoxy inférieur-carbonylamino, alcoxy infêrieur-carbonyloxy ou alkyl inférieur-anilino ou encore alkyl inférieur-anilino substitué par un atome de chlore, de brome, un groupe alkyle inférieur ou alcoxy inférieur ;
(c) des groupes cycloalkyle contenant 3 à 7 atomes <EMI ID=13.1>
substitués, ou des groupes [2,2-di(alkyl inférieur)-1,3dioxolan-4-yl]méthyle ;
(d) des groupes alcényle contenant un nombre d'atomes de carbone s'élevant jusqu'à 10 ;
(e) des groupes alcynyle contenant un nombre <EMI ID=14.1>
(f) un groupe phényle, des groupes phényle substitués, dont au moins l'un des substituants est choisi parmi ceux qui sont indiqués à titre d'exemples dans le passage (b) précité ; ou des groupes aryle représentés par la formule :
<EMI ID=15.1>
dans laquelle X représente -CH=CH-O-, -CH=CH-S-, -CH2CH2S-,
-CH=N-CH=N-, -CH=CH-CH=CH-, -CO-CH=CH-CO-, ou -CO-CO-CH=CH-, ou leurs dérivés substitués, dont les substituants sont ceux choisis parmi les substituants donnés en exemple dans le passage (b) ci-dessus, ou la formule :
<EMI ID=16.1>
dans laquelle Y est un groupe alkylëne inférieur tel que <EMI ID=17.1> les substituants sont choisis parmi ceux donnés à titre d'exemples dans le passage (b) ci-dessus ;
(g) des groupes aralkyle tels qu'un groupe benzyle ou des groupes benzyle substitués, dont au moins un des substituants est choisi parmi ceux donnés à titre d'exemples dans le passage (b) ;
(h) des groupes hétérocycliques, tels que furyle, quinoléyle, quinoléyle méthyl-substitué, phénazinyle, 1,3benzodioxolanyle, 3-(2-méthyl-4-pyrrolinyle), 3-(4-pyrrolinyle), 3-(4-pyrrolinyle) et N-(méthylpyridyle)., ou des groupes hétérocycliques substitués, dont au moins l'un des substituants est choisi parmi ceux donnés à titre d'exemples dans le passage
(b) précité ;
(i) les groupes indanyle ou phtalidyle alicycliques ou leurs dérivés substitués, dont le substituant est un groupe méthyle, chloro, bromo ou fluoro ; un groupe tétrahydronaphtyle alicyclique ou l'un de ses dérivés substitués dont le substituant est un groupe méthyle, chloro, bromo ou fluoro, un groupe trityle, un groupe cholestérile, un groupe bicyclo[4,4,0]-décyle.
Les groupes protecteurs de carboxyle mentionnés cidessus, sont des exemples typiques et on peut utiliser tout groupe quelconque choisi parmi ceux décrits dans les brevets des Etats-Unis d'Amérique N[deg.] 3.499.909 ; 3.573.296 et
3.641.018, ainsi que dans les demandes de
brevets de la République Fédérale Allemande N[deg.] 2.301.014,
2.253.287 et 2.337.105, publiées avant examen.
Dans les formules générales de l'invention, R2 est "un groupement organique relié par l'intermédiaire d'un
<EMI ID=18.1>
groupes alcoxy inférieur ; des groupes alkylthio inférieur,
des groupes acyloxy ; un groupe carbamoyloxy ; et des groupes hétérocyclique-thio, contenant dans le noyau hétérocyclique
0, S et N seuls ou en toutes combinaisons et en toutes positions, tels que : oxazolylthio, thiazolylthio, isoxazolylthio, isothiazolylthio, imidazolylthio, pyrazolylthio, pyridylthio, pyrazinylthio, pyrimidinylthio, pyridazinylthio, quinoléylthio, isoquinoléylthio, quinazolylthio, indolylthio, indazolylthio, oxadiazolylthio, thiadiazolylthio, triazolylthio, tétrazolylthio, triazinylthio, benzimidazolylthip, benzoxalolylthio, benzthiazolylthio, triazolopyridylthio, purinylthio, pyridine1-oxyde-2-ylthio, et analogues.
En outre, les groupes R2 mentionnés ci-dessus
peuvent être substitués par un atome d'halogène ou un groupe
<EMI ID=19.1>
alcoxy inférieur, alkylthio inférieur, nitro,.cyano, alkyl inférieur-amino, di-alkyl inférieur-amino, acylamino, acyle, acyloxy, acyl-alkyle inférieur, carboxyle, carbamoyle, aminoalkyle inférieur, N-alkyl inférieur-amino-alkyle inférieur, N,N-di-alkyl inférieur-amino-alkyle inférieur, hydroxy-alkyle inférieur, hydroxyimino-alkyle inférieur, alcoxy inférieuralkyle inférieur, carboxy-alkyle inférieur, sulfo-alkyle inférieur, sulfo, sulfamoyl-alkyle inférieur, sulfamoyle,
<EMI ID=20.1>
hydroxycarbamoyl-alkyle inférieur ou analogues.
Dans lesdites formules générales, A est un groupe alkyle substitué ou non substitué, des exemples desdits groupes alkyle peuvent être pris dans les exemples déjà donnés dans la définition précitée du groupe alkyle. Des exemples de substituants des groupes alkyle substitués, pour le groupe A sont des atomes d'halogène, des groupes alcoxy inférieur, un groupe cyano, un groupe nitro, un groupe carboxyle, des groupes alcoxy inférieur-carbonyle, un groupe hydroxyle, des groupes alkyl inférieur-thio, des groupes acyle, des groupes amino N,N-disubstitués et analogues.
Dans lesdites formules générales, R4 est un groupe alkyle inférieur. Des exemples desdits groupes alkyle inférieur peuvent être choisis parmi les exemples donnés dans la définition du groupe alkyle présentée ci-dessus.
Dans lesdites formules générales, R5 est un atome d'hydrogène ou un groupe protecteur d'hydroxyle. Le groupe protecteur d'hydroxyle comprend tous les groupes qui peuvent être couramment utilisés comme groupes protecteurs d'hydroxyle, tels qu'un groupe alkyle inférieur, a-éthoxyéthyle, benzyle, benzhydryle, trityle, tétrahydrofuryle, tétrahydropyranyle, trichloroéthoxycarbonyle, tribromoéthoxycarbonyle, benzyloxycarbonyle, p-toluènesulfonyle, p-nitrobenzyloxycarbonyle, o-bromobenzyloxycarbonyle, o-nitrophénylsulfényle, acétyle, chloroacétyle, trifluoroacétyle, formyle, tert-butoxycarbonyle, p-méthoxybenzyloxycarbonyle, 3,4diméthoxybenzyloxycarbonyle, 4-(phênylazo)benzyloxycarbonyle, 4-(4-méthoxyphénylazo)benzyloxycarbonyle, pyridine-l-oxyde-2yl-méthoxycarbonyle, 2-pyridylméthoxycarbonyle, 2-furyloxycarbonyle, diphénylméthoxycarbonyle, 1,
1-diméthylpropoxycarbonyle, isopropoxycarbonyle, 1-cyclopropyléthoxycarbonyle, phtaloyle, succinyle, 1-adamantyloxycarbonyle, 8-quinoléyloxycarbonyle
et analogues, et un groupe organique silyle, tel que di- ou tri-alkyl inférieur-silyle, di- ou tri-alcoxy inférieursilyle, diphénylméthylsilyle et analogues.
<EMI ID=21.1>
représenté par la formule générale (I) comprend ceux qui sont formés au groupe acide et ceux qui sont formés au groupe basique, qui sont bien connus dans les domaines de la pénicilline et de la céphalosporine. Parmi les sels, on préfère les sels pharmaceutiquement acceptables. Les sels formés au groupe acide comprennent des sels de métaux alcalins, tels que sodium, potassium et analogues, métaux alcalinoterreux, tels que calcium, magnésium et analogues ; ammonium ; et de bases organiques contenant de l'azote, telles que
<EMI ID=22.1>
triéthylamine, tributylamine, pyridine, diméthylaniline, Nméthylpipéridine, N-méthylmorpholine, diéthylamine et dicyclohexylamine.
Les sels formés au groupe basique comprennent des sels d'acides minéraux, tels que l'acide chlorhydrique, l'acide sulfurique et analogues ; l'acide carboxylique organique, tels que l'acide oxalique, l'acide formique, l'acide trichloroacétique, l'acide trifluoroacétique et analogues ; et l'acide sulfonique organique, tels que
l'acide méthanesulfonique, l'acide toluènesulfonique, l'acide
<EMI ID=23.1>
Tous les isomères optiques et composés racémiques, ainsi que toutes les formes cristallines et les hydrates de
la 7a-méthoxycéphalosporine représentée par la formule générale
(I) et ses sels, sont compris dans le cadre de l'invention.
Parmi les diverses 7a-méthoxycéphalosporines de l'invention, celles qui sont représentées par la formule suivante (la) ainsi que leurs sels, sont préférées :
<EMI ID=24.1>
dans laquelle A représente un groupe alkyle inférieur ; R4
<EMI ID=25.1>
comme spécifié ci-dessus. Parmi les 7a-méthoxycéphalosporines représentées par la formule (la) précitée et leurs sels, ceux qui sont davantage préférés sont ceux dans lesquels R5 est un
<EMI ID=26.1>
<EMI ID=27.1>
<EMI ID=28.1> thio.
Comme composés préférables de l'invention, on peut mentionner à titre d'exemples les composés suivants, bien que l'invention n'y soit nullement restreinte :
L'acide 7�-[D-a-(4-éthyl-2,3-dioxo-1-pipérazine-
<EMI ID=29.1>
céphem-4-carboxylique ou l'un de ses sels pharmaceutiquement acceptables.
L'acide 7S-{D-a-[4-(n- ou iso-)butyl-2,3-dioxo-1-
<EMI ID=30.1>
céphem-4-carboxyl.ique ou l'un de ses sels pharmaceutiquement acceptables.
L'acide 7�-[D-a-(4-éthyl-2,3-dioxo-1-pipérazine-
<EMI ID=31.1>
pharmaceutiquement acceptables.
L'acide 7�-[D-a-(4-méthyl-2,3-dioxo-1-pipérazine-
<EMI ID=32.1>
4-carboxylique ou l'un de ses sels pharmaceutiquement acceptables.
L'acide 7�-[D-a-(4-n-octyl-2,3-dioxo-1-pipérazine-
<EMI ID=33.1> ou l'un de ses sels pharmaceutiquement acceptables.
<EMI ID=34.1>
ou l'un de ses sels pharmaceutiquement acceptables.
L'acide 7�-[D-a-(4-éthyl-2,3-dioxo-1-pipérazinecar-
<EMI ID=35.1>
céphem-4-carboxylique ou l'un de ses sels pharmaceutiquement acceptables.
On prépare les composés représentés par la formule générale (I) ou leurs sels, par les modes opératoires connus, tels que, par exemple, ceux décrits ci-après.
Mode opératoire de préparation (1) : un mode opératoire par lequel on fait réagir un composé de formule générale (II) :
<EMI ID=36.1>
<EMI ID=37.1>
organique silyle ou un groupe organique contenant du phosphore ;
<EMI ID=38.1>
avec un dérivé réactif, dans le groupe carboxyle, d'un composé représenté par la formule générale (III) :
<EMI ID=39.1>
<EMI ID=40.1>
Mode opératoire de préparation (2) : un mode opératoire dans lequel on fait réagir un composé de formule générale (IV) :
<EMI ID=41.1>
<EMI ID=42.1>
dessus, avec un composé représenté par la formule générale
(V) :
<EMI ID=43.1>
dans laquelle R<3>, R4, R5, n et A sont définis comme spécifié ci-dessus, ou avec un dérivé réactif, dans le groupe carboxyle, dudit composé (V).
Mode opératoire de préparation (3) : un mode opératoire dans lequel on fait réagir une céphalosporine de formule générale (VI) :
<EMI ID=44.1>
<EMI ID=45.1>
spécifié ci-dessus, en présence de méthanol, avec un méthylate de métal alcalin ou de métal alcalino-terreux, représenté par la formule générale (VII) :
<EMI ID=46.1>
<EMI ID=47.1>
<EMI ID=48.1>
une réaction avec un agent halogénant.
Mode opératoire de préparation (4) : un mode opératoire dans lequel on fait réagir une 7a-méthoxycéphalosporine de formule générale (VIII) :
1
<EMI ID=49.1>
<EMI ID=50.1>
<EMI ID=51.1>
comme spécifié ci-dessus, avec un composé représenté par la formule générale (IX) :
<EMI ID=52.1>
<EMI ID=53.1>
alcalin ou un métal alcalino-terreux ; m2 est égal à 1 ou 2 ; et R2 est défini comme spécifié ci-dessus.
Les groupes organiques silyle et les groupes organiques contenant du phosphore représentés par R dans les formules générales précitées, comprennent les groupes qui sont couramment utilisés comme groupes amino- ou carboxyleprotecteurs dans les domaines de la synthèse des pénicillines et des céphalosporines, tels que
<EMI ID=54.1>
<EMI ID=55.1>
exemple, avec de l'eau ou avec un alcool.
<EMI ID=56.1>
remplaçables par un réactif nucléophile, comprennent des atomes d'halogène, tels que le chlore, le brome et analogues ; des groupes alcanoyloxy inférieur, tels que formyloxy, acétoxy, propionyloxy, butyryloxy, pivaloyloxy et analogues ; des groupes arylcarbonyloxy, tels que benzoyloxy, naphtoyloxy
<EMI ID=57.1>
benzoyloxy, thionaphtoyloxy et analogues ; des groupes arylcarbonylthio, tels que benzoylthio, naphtoylthio et analogues ; les groupes arylthiocarbonylthio, tels que thiobenzoylthio, thionaphtoylthio et analogues ; un groupe carbamoyloxy ; un groupe thiocarbamoyloxy ; un groupe pyridine-N-oxyde-2-yle ; et un groupe pyridazine-N-oxyde-6-yle. Ces groupes
<EMI ID=58.1>
tels que, par exemple, un atome d'halogène, un groupe nitro, un groupe alkyle inférieur, un groupe alcoxy inférieur, un groupe alkylthio inférieur, un groupe acyle et analogues.
On obtient aisément le composé représenté par la formule générale (V) par la réaction entre un sel de métal alcalin, un sel de métal alcalino-terreux et un sel de base organique d'un composé représenté par la formule générale (X) :
<EMI ID=59.1>
dans laquelle R4 et R5 sont définis comme spécifié ci-dessus, et un dérivé réactif, dans le groupe carboxyle, d'un composé représenté par la formule générale (III) en présence d'un agent de fixation d'acide, dans un solvant inerte.
On.peut effectuer la synthèse des composés représentés par les formules générales (II) et (IV) d'une manière connue en soi, par exemple, de la manière décrite
dans Journal of Synthetic Organic Chemistry, Japon, Vol.
35, 568-574 (1977).
Les protocoles de mise en oeuvre des modes opératoires de préparation (1),. (2), (3) et (4) sont décrits ci-après.
On peut mettre en oeuvre les modes opératoires (1)
et (2) pratiquement dans les mêmes conditions. On dissout ou met en suspension le compose (II) ou (IV) dans un solvant inerte, tel que, par exemple : eau, acétone, tétrahydrofuranne, dioxanne, acétonitrile, diméthylformamide, diméthylacétamide, méthanol, éthanol, méthoxyéthanol, éther diéthylique, éther diisopropylique, benzène, toluène, chlorure de méthylène, chloroforme, acétate d'éthyle ou méthyl isobutyl cétone, chacun seul ou en mélange de deux ou plusieurs d'entre eux.
A la solution ou suspension résultante, on ajoute un dérivé réactif, dans le groupe carboxyle, du composé (III) ou du composé (V), ou un dérivé réactif, dans le groupe carboxyle, du composé (V). On laisse réagir le mélange en présence ou en l'absence d'une base à une température de - 60[deg.]C à 80[deg.]C, de préférence de - 40[deg.]C à 30[deg.]C. Une durée de réaction de 5 minutes à 5 heures est en général suffisante.
Les bases utilisées dans la réaction précitée, comprennent des bases inorganiques, telles que des hydroxydes de métaux alcalins, bicarbonates de métaux alcalins, carbonates de métaux alcalins et acétates de métaux alcalins ; des amines tertiaires, telles que triméthylamine, triéthylamine, tributylamine, pyridine, N-méthylpipéridine, N-méthylmorpholine, lutidine, collidine et analogues ; et des amines secondaires, telles que dicyclohexylamine, diéthylamine et analogues.
Lorsqu'on utilise le composé (V) ou l'un de ses sels dans le mode opératoire (2), comme substance de départ, on peut effectuer la réaction en présence d'un agent de déshydratation-condensation, tel que, par exemple, N,N-dicyclo-
<EMI ID=60.1>
N,N'-diéthylcarbodiimide, N,N'-carbonyl bis(2-méthylimidazole), phosphites trialkyliques, polyphosphate d'éthyle, oxychlorure de phosphore, trichlorure de phosphore, 2-chloro-1,3,2-dioxaphospholane, chlorure d'oxazolyle, chlorure de diméthyl-
<EMI ID=61.1>
On met en oeuvre le mode opératoire (3) de la manière suivante : on dissout ou met en suspension une céphalosporine de formule (VI) obtenue d'une façon connue [demandes de brevets japonais mises à l'inspection publique sous les nos 70.788/76 et 113.890/76], dans un solvant inerte tel que, par exemple, tétrahydrofuranne, dioxanne, éther
<EMI ID=62.1>
chloroforme, diméthylformamide, diméthylacétamide, acétonitrile, méthanol ou analogues ou un mélange de deux ou plusieurs de
ces solvants. A la solution ou suspension résultante, on
ajoute un méthylate de métal alcalin ou de métal alcalinoterreux (VII) conjointement avec du méthanol. On soumet le mélange résultant à la réaction, puis on fait réagir le
mélange réactionnel avec un agent halogénant. Dans cette réaction, on utilise du méthanol en excès et la quantité de méthylate de métal alcalin ou de métal alcalino-terreux
(VII) utilisée est de préférence de deux à six équivalents
par équivalent de la céphalosporine (VI) utilisée. L'expression "en excès" désigne une quantité supérieure à un équivalent par équivalent de la céphalosporine (VI). On effectue toutes les réactions précitées à une température comprise entre - 120[deg.]C et - 10[deg.]C, de préférence de - 100[deg.]C à
- 50[deg.]C. Une durée de réaction de 5 à 30 minutes est suffisante et on termine la réaction par acidification du système réactionnel.
L'agent halogénant utilisé dans ce mode opératoire est généralement connu comme source d'approvisionnement en
<EMI ID=63.1>
exemples de ces agents halogénants comprennent des halogènes tels que chlore, brome et analogues ; des N-halogéno-imides, tels que N-chlorosuccinimide, N-bromosuccinimide et analogues ; des N-halogéno-amides, tels que N-chloroacétamide, N-bromoacétamide et analogues ; des N-halogéno-sulfamides, tels que N-chlorobenzènesulfamide, N-chloro-p-toluènesulfamide et analogues ; des 1-halogéno-benzotriazoles ; des 1-halogénotriazines ; un hypohalogénite organique, tel que l'hypochlorite de tert-méthyle, l'hypoiodure de tert-méthyle et analogues ; des halogéno-hydantoines, telles que la N,Ndibromohydantoine, et analogues. Parmi lesdits agents halogénants, on préfère l'hypochlorite de tert-butyle.
Cn utilise l'agent halogénant en une quantité suffisante pour assurer la présence d'un halogène positif en une quantité équivalente à celle de la céphalosporine de formule générale
(VI) .
Des acides convenables pour l'achèvement de la réaction sont ceux qui, lorsqu'ajoutés à un mélange réactionnel froid, ne provoquent pas une solidification
dudit mélange rêactionnel ou une congélation du mélange réactionnel en un mélange visqueux, lourd. Des exemples des acides convenables sont l'acide formique à 98 %, l'acide acétique glacial, l'acide trichloroacétique et l'acide méthanesulfonique.
Après l'achèvement de la réaction, on peut éliminer l'agent halogénant en excès par traitement avec un agent réducteur, tel qu'un phosphite trialkylique, le thiosulfate de sodium ou analogues.
Dans la mise en oeuvre du mode opératoire de préparation (IV), lorsqu'on utilise un composé de formule
<EMI ID=64.1>
groupement thio amine-N-oxyde aromatique hétérocyclique ayant un groupe thio sur l'atome de carbone adjacent au croupe Noxyde, on fait réagir ledit composé avec un composé de formule (IX) dans un solvant inerte tel que, par exemple,
eau, méthanol, éthanol, propanol, isopropanol, butanol, acétone, méthyl éthyl cétone, méthyl isobutyl cétone, têtrahydrofuranne, dioxanne, acétonitrile, acétate d'éthyle, 2méthoxyéthànol, diméthoxyéthane, diméthylformamide, dimêthylsulfoxyde, diméthylacétamide, dichloroéthane, chloroforme, dichlorométhane et analogues, seul ou en mélange de deux ou plusieurs d'entre eux.
On effectue la réaction précitée, de préférence dans un solvant fortement polaire, tel que l'eau. Il est avantageux de maintenir le pH du solvant de réaction à 2-10, de préférence de 4 à 8. On effectue la réaction après l'addition d'un tampon, tel que du phosphate de sodium, pour amener le pH à une valeur désirée. Bien que les conditions de réaction ne soient pas critiques, on effectue généralement la réaction à une température de 0[deg.]C à 100[deg.]C pendant plusieurs heures à plusieurs dizaines d'heures.
Lorsqu'on utilise un composé de formule générale
(VIII) dans laquelle le groupe R est un groupement thio amineN-oxyde aromatique hétérocyclique comportant un groupe thio sur l'atome de carbone adjacent au groupe N-oxyde, on fait réagir mutuellement le composé de formule générale (VIII) et un composé de formule générale (IX) dans le solvant inerte indiqué ci-dessus, en présence d'un composé de cuivre bivalent. Cette technique opératoire est particulièrement utile lorsque le composé de formule générale (IX) est un alcool, tel que l'alcool méthylique, l'alcool éthylique, l'alcool propylique, l'alcool isopropylique, l'alcool n-butylique, l'alcool benzylique, l'éthylèneglycol ou analogues. Dans ce cas, la réaction se déroule en douceur lorsqu'on utilise un excès de l'alcool destiné à servir de solvant.
Les composés du cuivre bivalent utilisés dans cette technique opératoire sont des composés de cuivre bivalent inorganiques ou organiques, tels que, par exemple, le chlorure cuivrique, le bromure cuivrique, le fluorure cuivrique, le nitrate cuivrique, le sulfate cuivrique, le borate cuivrique, le phosphate cuivrique, le cyanure cuivrique, le formiate cuivrique, l'acétate cuivrique, le propionate cuivrique, le citrate cuivrique, le tartrate cuivrique, le benzoate cuivrique et le salicilate cuivrique. La quantité de composé du cuivre bivalent, utilisée est de préférence de 0,5 mole ou davantage par mole du composé représenté par la formule générale (VIII).
Bien qu'elles dépendent des types du composé de formule générale (VIII), du composé de cuivre bivalent et du composé de formule générale
(IX) utilisés, la température de réaction est généralement de 0[deg.]C à 100[deg.]C et la durée de réaction est de plusieurs minutes
à plusieurs jours.
On peut effectuer d'une manière courante la conversion d'un composé de formule générale (I) dans laquelle R est un groupe protecteur de carboxyle en un composé de formule générale (I) dans laquelle R est un atome d'hydrogène ou un sel de ce dernier composé, la conversion d'un composé de formule générale (I) dans laquelle R est un atome d'hydrogène en un sel ou en un composé de formule générale (I)
<EMI ID=65.1>
<EMI ID=66.1>
son acide libre.
Lorsque les substances de départ comportent des groupes actifs, on peut protéger lesdits groupes actifs, pendant la réaction, par un groupe qui est couramment utilisé comme groupe protecteur pour un groupe carboxyle, amino ou hydroxyle. Après l'achèvement de la réaction, on peut éliminer le groupe protecteur en obtenant le composé de l'invention, représenté par la formule (I).
Comme groupe protecteur d'un groupe amino, on peut mentionner à titre d'exemple les suivants : trichloroéthoxycarbonyle, tribromoéthoxycarbonyle, benzyloxycarbonyle, p-toluènesulfonyle, p-nitrobenzyloxycarbonyle, o-bromobenzyloxycarbonyle, o-nitrophénylsulfényle, acétyle, chloroacétyle, trifluoroacétyle, formyle, tertbutoxycarbonyle, p-méthoxybenzyloxycarbonyle, 3,4-diméthoxybenzyloxycarbonyle, 4-(phénylazo)benzyloxycarbonyle, 4-(4méthoxyphénylazo)benzyloxycarbonyle, pyridine-1-oxyde-2-ylméthoxycarbonyle, 2-pyridylméthoxycarbonyle, 2-furyloxy-
<EMI ID=67.1>
carbonyle, isopropoxycarbonyle, 1-cyclopropyléthoxycarbonyle, phtaloyle, succinyle, 1-adamantyloxycarbonyle, 8-quinoléyloxycarbonyle et analogues ; et d'autres groupes aminoprotecteurs aisément éliminables, par exemple, trityle, 2nitrophénylthio, 2,4-dinitrophénylthio, 2-hydroxybenzylidène, 2-hydroxy-5-chlorobenzylidène, 2-hydroxy-1-naphtylméthylène,
<EMI ID=68.1>
hexylidène, 2-éthoxycarbonylcyclopentylidène, 2-acétylcyclo-hexylidène, 3,3-diméthyl-5-oxocyclohexylidène, di- ou trialkylsilyle, et analogues.
Comme groupe protecteur d'un groupe hydroxyle, on peut mentionner à titre d'exemple les suivants : a-éthoxyéthyle, benzyle, trityle, benzhydryle, tétrahydrofuryle, tétrahydropyranyle et les groupes acyle, alcoxycarbonyle et aralcoxycarbonyle substitué ou non substitué mentionnés ci-dessus en tant que groupes amino-protecteurs.
Comme groupe protecteur pour le groupe carboxyle, on peut utiliser les mêmes groupes protecteurs de carboxyle que pour R .
Les conditions de la préparation ne sont pas limitées à celles qui sont décrites ci-dessus, mais on peut
au contraire les modifier convenablement en accord avec le type particulier de réactif utilisé.
On peut effectuer l'isolement d'une 7a-méthoxycéphalosporine (I) ou l'un de ses sels à partir du mélange réactionnel, d'une manière classique.
Le procédé de préparation de la 7a-méthoxycéphalosporine représentée par la formule générale (I) et de son sel n'est pas limité à celui qui est décrit ci-dessus. On peut également préparer lesdits composés par d'autres procédés connus.
La 7a-méthoxycéphalosporine représentée par la formule générale (I) et ses sels, ainsi obtenus, sont très utiles pour la thérapie des maladies de l'être humain et des mammifères, en raison de leur large spectre antibactérien visà-vis des bactéries Gram-positives et les bactéries Gramnégatives, de leur excellente activité antibactérienne vis-àvis des bactéries Gram-négatives, telles qu'entre autres,
<EMI ID=69.1>
Serratia marcescens, Alkaligenes faecalis, et leur stabilité vis-à-vis de la p-lactamase.
On représente ci-dessous l'effet pharmacologique de composés typiques parmi ceux de l'invention.
(1) Concentration inhibitrice minimale (CIM en mcg/ml) .
Les chiffres indiqués dans le Tableau I représentent
<EMI ID=70.1> chaque composé, qui est déterminée suivant la méthode décrite dans "Chemotherapy (Society of Chemotherapy, Japon), Vol. 16,
98-99 (1968)" : on inocule une culture obtenue en cultivant
la bactérie d'essai dans un bouillon d'infusion de coeur (mis sur le marché par la firme japonaise Eiken Kagaku Co.). Dans un milieu de gélose-infusion de coeur (mis sur le marché par la firme Eikén Kagaku Co.). Après une incubation pendant 20 heures à 37[deg.]C, on observe la croissance de la bactérie, pour déterminer la concentration inhibitrice minimale (CIM en mcg/ ml).. Le taux d'inoculation de la bactérie est de 104 cellules/ plaque.
<EMI ID=71.1>
<EMI ID=72.1>
<EMI ID=73.1>
<EMI ID=74.1>
<EMI ID=75.1>
<EMI ID=76.1>
<EMI ID=77.1>
<EMI ID=78.1>
Note :
<EMI ID=79.1>
<EMI ID=80.1>
(2) Composé A : Sel de sodium de l'acide 7p-[D-a-(4-éthyl-2,3-
<EMI ID=81.1>
<EMI ID=82.1>
(désignée ci-après en tant que T-1982)
<EMI ID=83.1>
formule :
<EMI ID=84.1>
(4) Composé C : Sel de sodium de l'acide 7�-[D-a-(4-éthyl-
<EMI ID=85.1> 26
�3-céphem-4-carboxylique représenté par la formule :
<EMI ID=86.1>
<EMI ID=87.1>
représenté par la formule :
<EMI ID=88.1>
<EMI ID=89.1>
formule :
<EMI ID=90.1>
(7) Composé F : Sel de sodium de l'acide 7p-[D-a-(4-éthyl-
<EMI ID=91.1>
formule :
<EMI ID=92.1>
<EMI ID=93.1>
formule :
<EMI ID=94.1>
<EMI ID=95.1>
formule :
<EMI ID=96.1>
<EMI ID=97.1>
[Perret, C.J., "Iodometric assay of penicillinase", Nature,
174, 1012-1013 (1954)], excepté que l'on a utilisé une solution de tampon au phosphate 0,1 M (pH 7,0) à la place de la solution de tampon au phosphate 0,2 M (pH 6,5). La stabilité de chaque composé est représentée dans le Tableau II par le degré relatif d'hydrolyse, en prenant comme valeur
100 pour la stabilité de la Céphalosporidine (CER) vis-à-vis de la céphalosporinase, et la valeur de 100 pour la stabilité de la Pénicilline G (PC-G) vis-à-vis de la pénicillinase.
<EMI ID=98.1>
<EMI ID=99.1>
<EMI ID=100.1>
(3) Activité protectrice de l'infection
On inocule par voie intrapéritonéale, à des souris
(mâles) de souche ICR, âgées de quatre semaines, réparties
en groupes dont chacun comprend cinq souris, la quantité prescrite d'une bactérie pathogène mise en suspension dans la mucine à 5 %. Une heure après l'inoculation, on administre aux souris, par voie sous-cutanée, la préparation d'essai pour déterminer l'activité protectrice d'infection. Les résultats obtenus sont représentés dans le Tableau III. Les chiffres indiqués dans le Tableau III représentent l'activité protectrice en terme de DE 50*
<EMI ID=101.1>
<EMI ID=102.1>
<EMI ID=103.1>
<EMI ID=104.1>
<EMI ID=105.1>
de 5 g/kg ou davantage (souris de souche ICR ; par voie intraveineuse).
On administre les 7�-méthoxycéphalosporines de l'invention, représentées par la formule générale (I) et leurs sels, à l'être humain et aux mammifères sous la forme de l'acide libre ou du sel ou ester pharmaceutiquement acceptable. La formulation du composé s'effectue sous
diverses formes de présentations posologiques qui sont habituelles dans le cas des préparations de pénicillines ou céphalosporines, telles que, par exemple, des capsules, sirops-et compositions pour injections, dont l'administration se fait par voie orale ou parentérale.
Lorsque le composé est destiné à être administré chez l'être humain, l'injection intraveineuse (comprenant l'infusion goutte à goutte) ou l'injection intramusculaire
est particulièrement convenable. En outre, on peut utiliser
le composé antibactérien de l'invention, en mélange avec un support solide ou liquide ou un diluant qui est couramment utilisé dans l'injection des antibiotiques connus, et analogues.
La forme de la composition pour injection comprend une poudre que l'on dissout, avant l'utilisation, dans un véhicule convenable, par exemple, de l'eau stérilisée, une solution saline ou analogues. Lorsque l'on utilise le composé antibactérien de l'invention sous la forme d'une composition pour injection, on peut l'employer en même temps qu'un anesthésique local, par exemple, le chlorhydrate de lidocaine, ou d'autres médicaments.
On peut faire varier la dose d'administration du composé antibactérien de l'invention selon qu'il s'agit de l'être humain ou d'un mammifère, et lorsqu'on l'administre chez l'être humain, on peut choisir la dose d'administration appropriée suivant l'âge, le type de maladie infectieuse et
le symptôme de la maladie. Par exemple, dans le cas d'une injection, il convient d'administrer à un adulte, 0,5 g à 10 g, en termes d'activité, du composé par jour, en plusieurs portions.
L'invention sera maintenant illustrée ci-dessous avec plus de détail en référence à des exemples de préparation qui sont donnés purement à titre d'illustration, mais qui ne limitent nullement l'invention dans son cadre et son esprit. Dans lesdits exemples, tous les pourcentages sont exprimés en poids, sauf mention contraire.
EXEMPLE 1
(1) On met en suspension dans 50 ml de chlorure de méthylène, 2,0 g de D-thréonine et on ajoute à la suspension résultante, 6,58 ml de triméthylch.lorosilane, après quoi on
y ajoute goutte à goutte 7,01 ml de triéthylamine à 0[deg.]C-5 [deg.]C. On élève graduellement la température de la suspension et on effectue la réaction à 20[deg.]C pendant une heure et demi, après quoi on ajoute au mélange réactionnel 5,9 g d'un mélange de chlorure de 4-éthyl-2,3-dioxo-1-pipérazinecarbonyle et de chlorhydrate de triéthylamine (la teneur en chlorure de 4éthyl-2,3-dioxo-l-pipérazinecarbonyle est de 58,55 % en poids). On soumet le mélange résultant à une réaction à 20[deg.]C pendant une heure, puis on le distille sous pression réduite pour éliminer le solvant. On ajoute au résidu 30 ml d'eau et on règle le pH de la solution résultante à 7,5 avec du bicarbonate de sodium, après quoi on lave la solution avec 50 ml d'acétate d'éthyle, puis on ajoute 50 ml d'acétonitrile à la solution.
On règle le pH du mélange résultant à 1,5 avec de l'acide chlorhydrique 2 N. On ajoute du chlorure de sodium au mélange pour le saturer et on sépare ensuite la couche d'acétonitrile.
<EMI ID=106.1>
quatre portions de 50 ml d'acétonitrile et on combine les quatre couches d'extraction acétonitriliques avec la couche d'acétonitrile mentionnée ci-dessus, puis on lave la couche acétonitrilique combinée avec une solution saturée de chlorure de sodium, après quoi on sèche la couche d'acétonitrile sur du sulfate de magnésium anhydre, puis on la distille sous pression réduite pour éliminer le solvant. On recristallise le résidu à partir de n-butanol en obtenant 3,6 g (rendement
<EMI ID=107.1>
166[deg.]C.
<EMI ID=108.1>
(2) Dans 15 ml de chlorure de méthylène, on met en suspension 1,0 g d'acide D-a-(4-éthyl-2,3-dioxo-1-pipérazine-
<EMI ID=109.1>
de 1--méthylmorpholine pour transformer la suspension en une solution. A ladite solution, on ajoute 0,35 ml de chlorocarbonate d'éthyle à une température de - 15[deg.]C à -20[deg.]C, et on soumet-la solution à une réaction à la même température pendant une heure et demi. Ensuite, on ajoute au mélange
<EMI ID=110.1>
et on soumet le mélange résultant à une réaction à la même température pendant une heure, et ensuite à une température de <EMI ID=111.1> réactionnel sous pression réduite pour éliminer le solvant et on ajoute au résidu 30 ml d'eau et-30 ml d'acétate d'éthyle, après quoi on agite la solution résultante. On recueille les cristaux blancs ayant ainsi précipité, par filtration en
<EMI ID=112.1>
de diphénylméthyle ayant un point de fusion de 121[deg.]C à 125[deg.]C
(avec décomposition).
<EMI ID=113.1>
(3) Dans un mélange de 30 ml de chlorure de méthylène
<EMI ID=114.1>
<EMI ID=115.1> <EMI ID=116.1>
refroidie, on ajoute 3,55 ml (1,66 mM/ml) d'une solution méthanolique de méthoxyde de lithium à la même température,
et on agite le mélange résultant pendant 3 minutes, après
quoi on y ajoute 0,18 ml d'hypochlorite de tert-butyle. On agite le mélange résultant à la même température pendant 15 minutes, après quoi on ajoute 0,39 ml d'acide acétique à la solution résultante, et on élève la température de la solution à la valeur de la température ambiante. On distille la solution sous pression réduite pour chasser le solvant, et on ajoute au résidu 20 ml d'acétate d'éthyle et 20 ml d'eau pour dissoudre ledit résidu, après quoi on ajuste le pH de la solution résultante à 6,5 avec une solution aqueuse de bicarbonate de sodium. On sépare la couche organique, on la lave avec de l'eau, :et on la sèche sur du sulfate de magnésium anhydre, puis on la distille sous pression réduite pour chasser le solvant.
On purifie le résidu par chromatographie sur colonne [gel de silice mis sur le marché sous le nom de Wako C-200 ; élué avec un mélange de benzène et d'acétate d'éthyle
(1:2 en volume)] sur quoi l'on obtient 0,6 g (rendement 40,8 %)
<EMI ID=117.1>
<EMI ID=118.1>
(4) Dans 5 ml d'anisole, on dissout 0,5 g de 7p-[D-a-
<EMI ID=119.1>
ajoute 5 ml d'acide trifluoroacêtique à la solution résultante, en refroidissant à la glace, après quoi on agite la solution résultante à la même température pendant 30 minutes. On distille le mélange rêactionnel sous pression réduite pour chasser le solvant, et on ajoute au résidu 10 ml d'acétate d'éthyle et 10 ml d'eau, après quoi on y ajoute une solution saturée de bicarbonate de sodium en agitant pour amener son pH à 6,5, en dissolvant ainsi le résidu. On sépare la couche aqueuse, à laquelle on ajoute ensuite 10 ml d'acétate de méthyle. On règle le pH du mélange résultant à 2,0 avec de
<EMI ID=120.1>
extrait la couche aqueuse avec deux portions de 10 ml d'acétate de méthyle, et on combine les deux extraits avec la couche organique mentionnée ci-dessus, puis on lave la couche organique combinée avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium.
Après séchage sur du sulfate de magnésium anhydre,, on distille la couche organique sous pression réduite pourchasser le solvant, et on traite le résidu avec de l'éther
<EMI ID=121.1>
<EMI ID=122.1>
118[deg.]C à 120[deg.]C (avec décomposition).
<EMI ID=123.1>
De la même façon que ci-dessus, on obtient les composés suivants :
<EMI ID=124.1>
108[deg.]C à 112[deg.]C (avec,décomposition).
<EMI ID=125.1>
<EMI ID=126.1> <EMI ID=127.1>
point de fusion 113[deg.]C à 115[deg.]C. (avec décomposition).
<EMI ID=128.1>
<EMI ID=129.1>
point de fusion 125[deg.]C-133[deg.]C (avec décomposition).
<EMI ID=130.1>
<EMI ID=131.1>
point de fusion 144[deg.]C à 150[deg.]C. (avec décomposition).
<EMI ID=132.1>
EXEMPLE 2
(1) Dans 45 ml de chlorure de méthylène, on met en suspension
<EMI ID=133.1>
�-(S)-hydroxybutyrique, et on ajoute à la suspension résultante 1,60 g de N-méthylmorpholine pour transformer la suspension en une solution. On refroidit la solution à - 20[deg.]C, et on y ajoute 1,78 g de chlorocarbonate d'éthyle, après quoi on soumet la solution résultante à une réaction à une température comprise entre -13[deg.]C et - 16[deg.]C pendant une heure et demi. Consécutivement, on ajoute au mélange réactionnel à <EMI ID=134.1> carboxylate de diphénylméthyle. On effectue la réaction à une température de - 10[deg.]C à - 15[deg.]C. pendant 30 minutes, puis à une température de - 10[deg.]C à 0[deg.]C pendant 30 minutes, après quoi
on distille le mélange réactionnel sous pression réduite pour chasser le solvant. On ajoute au résidu 50 ml d'acétate d'éthyle, 50 ml d'acétate de méthyle et 40 ml d'eau pour dissoudre le résidu. On sépare la couche organique, on la sèche sur du sulfate de magnésium anhydre, et ensuite on la distille sous pression réduite pour éliminer le solvant. On purifie le résidu par chromatographie sur colonne [gel de silice Wako C-200 ; élué avec un mélange de chloroforme et d'éthanol (60:1 en volume)] en obtenant 8,2 g (rendement 78,2 %)
<EMI ID=135.1>
diphénylméthyle, obtenu dans la phase (1) précitée, et on
<EMI ID=136.1>
méthoxyde de lithium (la teneur en méthoxyde de lithium est de 1,51 mM/ml) à -70[deg.]C. On agite la solution à une température de - 65[deg.]C. à - 70[deg.]C pendant 3 minutes, et ensuite on ajoute à la
<EMI ID=137.1>
effectue la réaction à la même température pendant 15 minutes. On ajoute au mélange réactionnel 3 ml d'acide acétique et on élève graduellement la température du mélange à 0[deg.]C, après quoi on distille le mélange sous pression réduite pour chasser le solvant. On ajoute au résidu 100 ml d'acétate d'éthyle et 50 ml d'eau pour dissoudre le résidu, et on sépare la couche organique, on la sèche sur du sulfate de magnésium anhydre, puis on la distille sous pression réduite pour chasser le solvant. On purifie le résidu par chromatographie sur colonne
<EMI ID=138.1>
en obtenant 2,65 g (rendement 31,8 %) d'une poudre blanche <EMI ID=139.1>
<EMI ID=140.1>
<EMI ID=141.1>
dans la phase (2) précitée, on ajoute 26 ml d'anisole et 26 ml d'acide trifluoroacétique, en refroidissant à la glace, et on soumet le mélange résultant à la réaction à la même température pendant 30 minutes, après quoi on distille le mélange réactionnel sous pression réduite pour chasser le solvant.
On ajoute de l'éther diéthylique au résidu pour laver ce dernier, en obtenant ainsi 2,0 g (rendement 97,6 %) d'une
<EMI ID=142.1>
acétoxymêthyl-A -céphem-4-carboxylique ayant un point de fusion de 142[deg.]C à 145[deg.]C (avec décomposition).
<EMI ID=143.1>
EXEMPLE 3
Dans 24 ml de nitrométhane, on dissout 0,71 g
<EMI ID=144.1>
4-carboxylique et 0,22 g de 1-(2-hydroxyéthyl)-5-mercapto-lHtétrazole, et on soumet la solution résultante à une réaction à 80[deg.]C pendant 5 heures, après quoi on distille le mélange réactionnel sous pression réduite pour chasser le solvant. Au résidu résultant, on ajoute 20 ml d'acétate d'éthyle et
20 ml d'acétone pour dissoudre le résidu. On ajoute ensuite à
<EMI ID=145.1>
la couleur violet-rougeâtre demeure permanente, sans disparaître, et on distille ensuite le mélange résultant sous pression réduite pour chasser le solvant. On purifie le résidu résultant par chromatographie sur colonne [gel de silice Wako C-200, élué avec un mélange de chloroforme et d'éthanol (20:1 en volume)] en obtenant une poudre jaune pâle. On ajoute à la poudre 3,5 ml d'anisole et 3,5 ml d'acide trifluoroacétique en refroidissant à la glace, et on soumet le mélange résultant à une réaction à la même température pendant 30 minutes, après quoi on distille le mélange réactionnel sous pression réduite pour chasser le solvant. On ajoute de l'acétate d'éthyle au résidu résultant pour laver ce dernier, sur quoi on obtient 0,28 g (rendement 34 %) d'une poudre jaune pâle
<EMI ID=146.1>
ayant un point de fusion de 128[deg.]C à 135[deg.]C (avec décomposition).
<EMI ID=147.1>
On répète le même protocole que ci-dessus, excepté
<EMI ID=148.1>
<EMI ID=149.1>
de ce produit sont identiques à ceux du produit de l'Exemple 1. EXEMPLE 4
Dans 7 ml de chlorure de méthylène anhydre, on
<EMI ID=150.1>
carboxamido)-�-(S)-tert-butoxybutyrique, après quoi on ajoute
<EMI ID=151.1>
goutte de diméthylformamide, dans l'ordre ainsi indiqué,, en refroidissant à la glace, et on soumet le mélange résultant à une réaction à la température ambiante pendant 30 minutes. On distille le mélange réactionnel sous pression réduite pour chasser le solvant. On dissout le résidu résultant dans 8 ml de chlorure de méthylène anhydre, et on refroidit la solution <EMI ID=152.1>
<EMI ID=153.1>
diméthylaniline, dans l'ordre ainsi indiqué, après quoi on
<EMI ID=154.1>
une nuit. On distille le mélange réactionnel sous pression réduite pour chasser le solvant, et on dissout le résidu dans un mélange de. 10 ml d'eau et 15 ml d'acétate d'éthyle, après quoi on sépare la couche d'acétate d'éthyle, on la lave abondamment avec de l'eau, puis on la distille pour éliminer le solvant. On purifie le résidu résultant par chromatographie sur colonne [gel de silice Wako C-200 ; élué avec un mélange de benzène et d'acétate d'éthyle (2:1 1 en volume) en obtenant
<EMI ID=155.1>
céphém-4-carboxylate de diphénylméthyle, ayant un point de fusion de 109[deg.]C à 115[deg.]C (avec décomposition).
<EMI ID=156.1>
On dissout le produit précité dans un mélange de
2 ml d'anisole et 2 ml d'acide trifluoroacétique, et on soumet la solution résultante à une réaction à la température ambiante pendant 30 minutes. On sèche le mélange réactionnel sous pression réduite, à siccité, après quoi on ajoute au résidu 10 ml d'acétate d'éthyle, et on agite le mélange résultant pendant une heure. On recueille les cristaux ayant ainsi précipité, par filtration, et on les sèche en obtenant
<EMI ID=157.1>
carboxylique. Le point de fusion (avec décomposition) , le
<EMI ID=158.1> ceux du produit obtenu dans l'Exemple 1.
EXEMPLE 5
Dans un mélange de 40 ml de chlorure de méthylène anhydre et 20 ml de méthanol anhydre, on dissout 1 g d'un acide
<EMI ID=159.1>
3,7 ml d'une solution de méthoxyde de lithium en méthanol
<EMI ID=160.1>
soumet la solution à la réaction à une température de - 75[deg.]C à
- 70[deg.]C pendant 3 minutes, après quoi on y ajoute 0,22 ml d'hypochlorite de tert-butyle, et on soumet le mélange résultant à une réaction pendant 15 minutes. On ajoute au mélange réactionnel 0,28 ml d'acide formique, et on élève la température du mélange à la valeur de la température ambiante. On distille le mélange sous pression réduite pour chasser le solvant, et on ajoute au résidu résultant 4 ml d'eau, 4 ml d'une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium et 20 ml <EMI ID=161.1>
résultante, on ajoute goutte à goutte de l'acide chlorhydrique 6 N pour régler le pH de la solution à 1,2. On sépare la couche organique, puis on la sèche sur du sulfate de magnésium anhydre, et ensuite on la distille sous pression réduite pour chasser le solvant. Au résidu résultant on ajoute 14 ml d'acétone et on agite le mélange résultant. On recueille les cristaux ayant ainsi précipité, par filtration, en obtenant
<EMI ID=162.1>
On met en suspension ledit produit d'addition dans 4,3 ml d'acétone hydratée à 20 %, et on ajoute du bicarbonate. de sodium à la suspension pour régler son pH à 5,0. On ajoute à la suspension 70 mg de carbone actif, et on agite le mélange pendant 3 à 4 minutes, puis on le filtre sur de la célite pour éliminer le carbone actif. On amène le pH du filtrat à 1,5 avec de l'acide chlorhydrique 6 N. On agite ensuite le mélange à la température ambiante pendant 30 minutes, puis en le refroidissant avec de la glace pendant 3 heures, après quoi
on recueille les cristaux ayant ainsi précipité, par filtration et ensuite on les sèche en obtenant 0,5 g.(rendement
<EMI ID=163.1>
carboxylique, ayant un point de fusion de 173[deg.]C à 175[deg.]C (avec décomposition).
<EMI ID=164.1>
<EMI ID=165.1>
produit de l'Exemple 1.
EXEMPLE 6
Dans 20 ml de chlorure de méthylène anhydre, on met
<EMI ID=166.1>
et on ajoute à la suspension 0,8 ml d'éther vinyl-éthylique et
42 mg de p-toluênesulfonate de pyridinium, puis on soumet le mélange résultant à une réaction au reflux pendant 50 minutes
<EMI ID=167.1>
0,5 ml de méthanol anhydre, après quoi, on y introduit goutte à goutte 2,87 ml d'une solution de méthoxyde de lithium en méthanol (7,52 mM de méthoxyde de lithium sont contenus dans ladite solution). On soumet le mélange résultant à la réaction à une température de - 75[deg.]C à - 70[deg.]C pendant 3 minutes, après quoi on y ajoute goutte à goutte pendant 10 minutes, 30 ml de chlorure de méthylène anhydre contenant 0,25 ml d'hypochlorite de tert-butyle. On soumet le mélange résultant à la réaction
à la même température pendant 5 minutes supplémentaires, après quoi on y ajoute 0,34 ml d'acide acétique, et on élève la
<EMI ID=168.1>
réactionnel 5 ml d'eau, et on agite le mélange résultant, après quoi on sépare la couche organique et on la distille sous pression réduite pour éliminer le solvant. On dissout le résidu <EMI ID=169.1>
céphem-4-carboxylique dans 15 ml d'acétone, et on ajoute à la solution 30 mg de monohydrate d'acide p-toluènesulfonique, puis on ajoute la solution à la température ambiante pendant
2 heures et ensuite on la laisse reposer à 5[deg.]C pendant une nuit. On recueille les cristaux ayant précipité, par filtration et on les lave ensuite avec de l'eau en obtenant 0,85 g du produit d'addition de l'acétone avec l'acide 7p-[D-
<EMI ID=170.1>
On met en suspension ce produit d'addition dans 5 ml d'acétone hydratée à 20 %, puis on règle son pH à 5,0 en y
<EMI ID=171.1>
de carbone actif, et on agite le mélange résultant pendant 3 à 4 minutes, et on le filtre ensuite à travers de la célite pour éliminer le carbone actif. On ajoute au filtrat de l'acide chlorhydrique 6 N pour régler le pH dudit filtrat à 1,5, après quoi on agite le filtrat à la température ambiante pendant 30 minutes, puis en le refroidissant à la glace pendant 3 heures. On recueille les cristaux ayant ainsi précipité, par filtration en obtenant 0,66 g (rendement 60 %)
<EMI ID=172.1>
carboxylique, ayant un point de fusion de 173[deg.]C à 175[deg.]C (avec décomposition).
<EMI ID=173.1>
Le spectre RMN du produit est identique à celui du
<EMI ID=174.1>
EXEMPLE 7
(1) Dans 50 ml de chlorure de méthylène anhydre, on
<EMI ID=175.1>
éther diêthylique (teneur en BF3 . 47 % en poids) et 50 ml d'une solution de diazométhane en éther diéthylique (teneur
en diazométhane : environ 1,4 g) dans l'ordre ainsi indiqué.
On soumet le mélange à la réaction. On élève graduellement la température du mélange réactionnel pour l'amener à la valeur de la température ambiante, et on ajoute au mélange 20 ml d'eau, après quoi on sépare la couche organique, on la lave avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, on la sèche sur du sulfate de magnésium anhydre, puis on la distille sous pression réduite pour chasser le solvant. On purifie le résidu résultant par chromatographie sur colonne [gel de silice Wako C-200 ; élué avec un mélange de benzène et d'acétate d'éthyle (5:1 en volume)] en obtenant0,68 g(rendement 26,4 %)
<EMI ID=176.1>
(2) Dans un mélange de 5 ml d'anisole et 5 ml d'acide trif luoroacétique, on dissout 0,6 g du D-a-(4-éthyl-2,3-dioxo-
<EMI ID=177.1>
méthyle, obtenu dans la phase (1) précitée, et on soumet la solution résultante à une réaction, en la refroidissant à la glace, pendant 30 minutes. On distille le mélange réactionnel sous pression réduite pour chasser le solvant, et on ajoute au résidu 10 ml d'éther diéthylique et 10 ml d'éther diisopropylique, puis on agite le mélange résultant pendant une heure. On recueille les cristaux ayant ainsi précipité, par
<EMI ID=178.1>
<EMI ID=179.1>
butyrique.,. ayant un point de fusion de 132[deg.]C à 133[deg.]C.
(3) Dans 3 ml de chlorure de méthylène anhydre, on met
<EMI ID=180.1>
phase (2) précitée, et on y ajoute 0,1 g de chlorure d'oxalyle. On ajoute à la suspension une goutte de N,N-diméthylformamide, et on élève la température de la suspension jusqu'à la valeur de la température ambiante, après quoi on soumet la suspension
à une réaction pendant une heure. On distille le mélange réactionnel sous pression réduite pour chasser le solvant, puis on dissout le résidu résultant dans 5 ml de chlorure de méthylène anhydre, après quoi on ajoute à la solution résultante <EMI ID=181.1>
méthyle à une température de - 30[deg.]C. à -40[deg.]C, et ensuite 0,086 g de diméthylaniline. On soumet le mélange résultant à
<EMI ID=182.1>
12 heures, puis on le distille sous pression réduite pour chasser le solvant. On dissout le résidu résultant dans un mélange de 5 ml d'eau et 10 ml d'acétate d'éthyle. On sépare la couche organique, on la lave avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium et-on la sèche ensuite sur du sulfate de magnésium anhydre. On distille la couche organique sous pression réduite pour chasser le solvant, et on purifie le résidu résultant par chromatographie sur colonne [gel de silice Wako C-200 ; élué avec un mélange de benzène et d'acétate d'éthyle (1:1 en volume)], en obtenant 0,28 g
<EMI ID=183.1>
de diphénylméthyle.
(4) Dans un mélange de 2 ml d'anisole et 2 ml d'acide
<EMI ID=184.1>
céphem-4-carboxylate de diphénylméthyle, et on soumet la solution à une réaction pendant 30 minutes en la refroidissant à la glace. On distille le mélange réactionnel sous pression réduite pour chasser le solvant, et on ajoute au résidu résultant 10 ml d'acétate d'éthyle, après quoi on agite le mélange pendant 30 minutes. On recueille les cristaux ayant ainsi précipité, par filtration en obtenant 0,1 g (rendement
<EMI ID=185.1>
<EMI ID=186.1>
<EMI ID=187.1>
De la même façon que ci-dessus, on obtient les composés suivants :
<EMI ID=188.1>
fusion 110[deg.] C à 119[deg.]C (avec décomposition).
<EMI ID=189.1>
<EMI ID=190.1> de fusion, 110[deg.] à 115[deg.]C (avec décomposition).
<EMI ID=191.1>
EXEMPLE 8
<EMI ID=192.1>
formique, et on soumet le mélange résultant à une réaction à
50[deg.]C pendant deux heures, après quoi on distille le mélange réactionnel sous pression réduite pour chasser le solvant. Au résidu résultant, on ajoute 5 ml d'acétate d'éthyle, et on recueille les cristaux ayant ainsi précipité, par filtration en
<EMI ID=193.1>
<EMI ID=194.1>
<EMI ID=195.1>
(2) Dans 5 ml de chlorure de méthylène anhydre, on met en
<EMI ID=196.1>
suspension 0,14 g de chlorure d'oxalyle, en la refroidissant
à la glace, après quoi on y ajoute une goutte de diméthylformamide. On élève la température de la suspension à la valeur de la température ambiante, et on soumet la suspension à une réaction pendant 30 minutes. On distille le mélange réactionnel ainsi obtenu, sous pression réduite pour chasser le solvant. On dissout le résidu résultant dans 5 ml de chlorure de méthylène anhydre, et on refroidit là solution à - 40[deg.]C. On
<EMI ID=197.1>
de diphénylméthyle, après quoi on y ajoute 0,12 ml de N,Ndiméthylaniline. On soumet le mélange résultant à une réaction à - 20[deg.]C. pendant une nuit. On distille le mélange réactionnel sous pression réduite pour chasser le solvant, et on ajoute
10 ml d'eau et 20 ml d'acétate d'éthyle au résidu résultant pour dissoudre ce dernier, après quoi on sépare la couche organique, on la: lave avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, puis on la sèche sur du sulfate de magnésium anhydre et ensuite on la distille sous pression réduite pour chasser le solvant. On purifie le résidu résultant par chromatographie sur colonne [gel de silice Wako
<EMI ID=198.1> céphem-4-carboxylate de diphénylméthyle, et on soumet la solution résultante à une réaction pendant 15 minutes en refroidissant à la glace. On distille le mélange réactionnel sous pression réduite pour chasser le solvant, et on ajoute
10 ml d'acétate d'éthyle au résidu résultant, après quoi on agite le mélange résultant pendant 30 minutes. On recueille les cristaux ayant ainsi précipité, par filtration en obtenant 0,15 g (rendement 94 %) d'acide 7p-[D-a-(4-éthyl-2,3-dioxo-
<EMI ID=199.1>
carboxylique, ayant un point de fusion de 147[deg.]C à 155[deg.]C (avec décomposition).
<EMI ID=200.1>
De la même façon que ci-dessus, on obtient le compose suivant
<EMI ID=201.1>
de fusion, 136[deg.]C à 142[deg.]C (avec décomposition).
<EMI ID=202.1>
EXEMPLE 9
(1) Dans 20 ml de chlorure de méthylène anhydre, on met
<EMI ID=203.1> après quoi on ajoute à la suspension 0,76 ml de 2,3-dihydro-
<EMI ID=204.1>
porte le mélange résultant au reflux pendant deux heures., Après la fin de la réaction, on refroidit le mélange
<EMI ID=205.1>
de méthoxyde de lithium en méthanol (cette solution contenant 3,725 mM de méthoxyde de lithium), après quoi on soumet le mélange résultant à une réaction pendant 3 minutes. Au mélange réactionnel, on ajoute 0,123 ml d'hypochlorite de tert-butyle, et on soumet le mélange à une réaction pendant 15 minutes. On
<EMI ID=206.1>
élève la température du mélange jusqu'à la valeur de la température ambiante, après quoi on distille le mélange sous pression réduite pour chasser le solvant. On dissout le résidu résultant dans un mélange de 10 ml d'eau et 10 ml d'acétate d'éthyle, après quoi on règle le pH de la solution à 7,5 avec une solution aqueuse diluée de bicarbonate de sodium. On sépare la couche aqueuse et on y ajoute 10 ml d'acétate d'éthyle, après quoi on règle son pH à 1,5 avec de l'acide
<EMI ID=207.1>
la couche organique, qu'on lave avec de l'eau et une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, dans l'ordre ainsi indiqué, et que l'on sèche ensuite sur du sulfate de sodium anhydre. On distille la couche organique sous pression
réduite pour chasser le solvant, et on ajoute au résidu de l'éther diéthylique, après quoi on recueille les cristaux ayant ainsi précipité, par filtration en obtenant 0,42 g (rendement
<EMI ID=208.1>
céphem-4-carboxylique, ayant un point de fusion de 132[deg.]C
(avec décomposition).
<EMI ID=209.1>
(2) Dans 10 ml d'acétone hydratée à 20 %, on dissout
<EMI ID=210.1>
carboxylique, après quoi, on règle le pH de la solution à 0,5 avec de l'acide chlorhydrique 6 N. On soumet la solution à une réaction à la température ambiante pendant deux heures en agitant, après quoi on distille le mélange sous pression réduite pour chasser le solvant. On dissout le résidu résultant dans un mélange de 8 ml d'acétonitrile et 2 ml d'une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, et on sépare ensuite
la couche organique. On extrait la couche aqueuse avec deux portions de 4 ml d'acétonitrile, et on combine les deux couches extraites à l'acétonitrile avec la couche organique précitée. On sèche la couche organique combinée sur du sulfate de sodium anhydre, puis on la distille sous pression réduite pour chasser le solvant. On ajoute au résidu résultant 7 ml d'acétone et on agite suffisamment le mélange résultant, après quoi on recueille les cristaux ayant ainsi précipité, par filtration, en obtenant 0,4 g du produit d'addition de
<EMI ID=211.1>
On met ce produit d'addition en suspension dans 2,4 ml
<EMI ID=212.1>
bicarbonate de sodium, après quoi on y ajoute 40 mg de carbone actif. On agite le mélange résultant pendant 3 à 4 minutes, puis on le filtre à travers de la célite pour éliminer le carbone actif. On règle ensuite le pH du filtrat à 1,5 avec de l'acide chlorhydrique 6 N, et on agite le filtrat pendant
30 minutes à la température ambiante, puis on l'agite pendant 3 heures en le refroidissant à la glace. On recueille les cristaux ayant ainsi. précipité, par filtration en obtenant
<EMI ID=213.1>
173[deg.]C à 175[deg.]C (avec décomposition).
<EMI ID=214.1>
EXEMPLE 10
Dans 10 ml de tétrahydrofuranne hydraté à 80 %, on
<EMI ID=215.1>
triéthylamine à la suspension pour régler son pH à 7,0-7,5. On ajoute à la solution résultante 0,48 g d'un mélange de chlorure
<EMI ID=216.1>
amine pour régler le pH à 7,0-7,5. A la même température, on effectue la réaction pendant une heure, après quoi on amène le pH à 5,5 avec de l'acide chlorhydrique 6 N. Oh distille le mélange réactionnel sous pression réduite pour chasser le solvant, et on ajoute au résidu 4 ml d'acétone hydratée à
20 % pour dissoudre le résidu, après quoi on règle le pH de la solution à 1,5 avec de l'acide chlorhydrique 6 N à une température de 3[deg.]C à 5[deg.]C. On agite ensuite la solution pendant 5 heures et on recueille les cristaux ayant ainsi précipité,
<EMI ID=217.1>
<EMI ID=218.1>
ayant un point de fusion de 173[deg.]C à 175[deg.]C (avec décomposition)..
<EMI ID=219.1>
Le spectre RMN du produit est identique à celui du produit de l'Exemple 1.
Exemple de préparation pharmaceutique 1
On ajoute du bicarbonate de sodium à l'acide 7�-[D-a-
<EMI ID=220.1> A -cêphem-4-carboxylique, et on traite le mélange résultant de la manière classique pour obtenir le sel de sodium qu'on soumet à une lyophilisation et une stérilisation. Dans 20 ml d'une solution saline, on dissout 1 g, en termes d'activité, dudit sel de sodium, en obtenant un soluté pour injection. Exemple de préparation pharmaceutique 2
Dans 3 ml d'une solution aqueuse de chlorhydrate de
<EMI ID=221.1>
d'activité, du même composé que dans l'Exemple de préparation pharmaceutique 1, en obtenant un soluté pour injection. Exemple de préparation pharmaceutique 3
<EMI ID=222.1>
on dissout 1 g, en termes d'activité, du même composé que
<EMI ID=223.1>
soluté pour injection.
De la même façon que dans l'Exemple de préparation pharmaceutique 1, on peut obtenir les sels de sodium lyophilisés d'autres composés, de même que l'on peut obtenir des compositions pour injections à partir desdits sels.
REVENDICATIONS
<EMI ID=224.1>
ladite 7a-méthoxycéphalosporine étant représentée par la formule générale suivante .
<EMI ID=225.1>
dans laquelle R représente un atome d'hydrogène ou un
<EMI ID=226.1>
organique relié par l'intermédiaire d'un atome d'oxygène ou de soufre ; R3 représente un groupe alkyle inférieur ; n est égal à 0, 1 ou 2 ; A représente un groupe alkyle substitué ou non substitué ; R4 représente un groupe alkyle inférieur ; et
<EMI ID=227.1>
d'hydroxyle.
2. 7a-méthoxycéphalosporine ou l'un de ses sels