BE879443A - Nouvelle penicilline semi-synthetique, son procede de production et composition pharmaceutique la contenant - Google Patents
Nouvelle penicilline semi-synthetique, son procede de production et composition pharmaceutique la contenant Download PDFInfo
- Publication number
- BE879443A BE879443A BE0/197672A BE197672A BE879443A BE 879443 A BE879443 A BE 879443A BE 0/197672 A BE0/197672 A BE 0/197672A BE 197672 A BE197672 A BE 197672A BE 879443 A BE879443 A BE 879443A
- Authority
- BE
- Belgium
- Prior art keywords
- emi
- acid
- ester
- formula
- same
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 16
- 230000008569 process Effects 0.000 title claims description 12
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims description 6
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 title description 17
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 title description 11
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 title description 10
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 36
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 29
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 26
- 239000000047 product Substances 0.000 claims description 15
- -1 3-phthalidyl Chemical group 0.000 claims description 14
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 9
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 claims description 4
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 2
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 claims 1
- 125000005633 phthalidyl group Chemical group 0.000 claims 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000000203 mixture Chemical class 0.000 description 13
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 12
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 9
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 7
- 150000002960 penicillins Chemical class 0.000 description 7
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 6
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 5
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 5
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 5
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 5
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- LKCWBDHBTVXHDL-RMDFUYIESA-N amikacin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](N)C[C@H]([C@@H]([C@H]1O)O[C@@H]1[C@@H]([C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)NC(=O)[C@@H](O)CCN)[C@H]1O[C@H](CN)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O LKCWBDHBTVXHDL-RMDFUYIESA-N 0.000 description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 4
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 4
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229930186147 Cephalosporin Natural products 0.000 description 3
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 3
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960004821 amikacin Drugs 0.000 description 3
- 229940126574 aminoglycoside antibiotic Drugs 0.000 description 3
- 239000002647 aminoglycoside antibiotic agent Substances 0.000 description 3
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 3
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 3
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 3
- 229940124587 cephalosporin Drugs 0.000 description 3
- 150000001780 cephalosporins Chemical class 0.000 description 3
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 3
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 3
- CFGDUGSIBUXRMR-UHFFFAOYSA-N 1,2-dihydropyrrol-2-ide Chemical compound C=1C=[C-]NC=1 CFGDUGSIBUXRMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 2
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 229940126575 aminoglycoside Drugs 0.000 description 2
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 2
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N diphosphonate Chemical compound O=P(=O)OP(=O)=O YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 2
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 230000008570 general process Effects 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 2
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 2
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentoxide Inorganic materials O1P(O2)(=O)OP3(=O)OP1(=O)OP2(=O)O3 DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 2
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(ethenyl)benzene;1-ethenyl-2-ethylbenzene;styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1.CCC1=CC=CC=C1C=C.C=CC1=CC=CC=C1C=C NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HIXDQWDOVZUNNA-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dimethoxyphenyl)-5-hydroxy-7-methoxychromen-4-one Chemical compound C=1C(OC)=CC(O)=C(C(C=2)=O)C=1OC=2C1=CC=C(OC)C(OC)=C1 HIXDQWDOVZUNNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YWMSSKBMOFPBDM-UHFFFAOYSA-N 4-carbamoylbenzenesulfonyl chloride Chemical compound NC(=O)C1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YWMSSKBMOFPBDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 206010029155 Nephropathy toxic Diseases 0.000 description 1
- 206010033109 Ototoxicity Diseases 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000589516 Pseudomonas Species 0.000 description 1
- 208000032536 Pseudomonas Infections Diseases 0.000 description 1
- 241000589517 Pseudomonas aeruginosa Species 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 229960001656 amikacin sulfate Drugs 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 150000003851 azoles Chemical class 0.000 description 1
- QRUDEWIWKLJBPS-UHFFFAOYSA-N benzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N[N][N]C2=C1 QRUDEWIWKLJBPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012964 benzotriazole Substances 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- XIURVHNZVLADCM-IUODEOHRSA-N cefalotin Chemical compound N([C@H]1[C@@H]2N(C1=O)C(=C(CS2)COC(=O)C)C(O)=O)C(=O)CC1=CC=CS1 XIURVHNZVLADCM-IUODEOHRSA-N 0.000 description 1
- 229960000603 cefalotin Drugs 0.000 description 1
- 230000007073 chemical hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- RCTFHBWTYQOVGJ-UHFFFAOYSA-N chloroform;dichloromethane Chemical compound ClCCl.ClC(Cl)Cl RCTFHBWTYQOVGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 230000002301 combined effect Effects 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 1
- RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroformate Chemical compound CCOC(Cl)=O RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 125000001145 hydrido group Chemical group *[H] 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 238000007689 inspection Methods 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 1
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- 231100000417 nephrotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000007694 nephrotoxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 125000001181 organosilyl group Chemical group [SiH3]* 0.000 description 1
- 231100000262 ototoxicity Toxicity 0.000 description 1
- RBKMMJSQKNKNEV-RITPCOANSA-N penicillanic acid Chemical compound OC(=O)[C@H]1C(C)(C)S[C@@H]2CC(=O)N21 RBKMMJSQKNKNEV-RITPCOANSA-N 0.000 description 1
- 210000003899 penis Anatomy 0.000 description 1
- 229960002292 piperacillin Drugs 0.000 description 1
- WCMIIGXFCMNQDS-IDYPWDAWSA-M piperacillin sodium Chemical compound [Na+].O=C1C(=O)N(CC)CCN1C(=O)N[C@H](C=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H]1C(=O)N2[C@@H](C([O-])=O)C(C)(C)S[C@@H]21 WCMIIGXFCMNQDS-IDYPWDAWSA-M 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 238000003797 solvolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 125000005270 trialkylamine group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004665 trialkylsilyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D499/00—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
- C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
- C07D241/06—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having one or two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D241/08—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having one or two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with oxygen atoms directly attached to ring carbon atoms
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Oncology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Nouvelle pénicilline semi-synthétique, son procédé de production . _ et composition pharmaceutique la contenant. La présente invention concerne une pénicilline semi-synthétique nouvelle, utile comme agent antibactérien pour le traitement d'infections dues à des bactéries Grampositives et Gram-négatives. <EMI ID=1.1> amidopénicillanique est un agent antibactérien connu; décrit par exemple dans le brevet britannique n[deg.] 1 450 764. Des pénicillines de formule : <EMI ID=2.1> $ Dextro (dans laquelle R est un atome d'hydrogène ou un groupe hydroxy) sont décrites, entre autres, dans le brevet des Etats-Unis d'Amérique n[deg.] 4 087 424 (voir par exemple les <EMI ID=3.1> voir également le brevet des Etats-Unis d'Amérique <EMI ID=4.1> La présente invention concerne l'acide de formule : <EMI ID=5.1> ayant la configuration D dans la chaîne latérale en posi- <EMI ID=6.1> que ou un ester aisément hydrolyse de cet acide. Les sels acceptables du point de vue pharma- <EMI ID=7.1> <EMI ID=8.1> de sodium} potassium, calcium et magnésium, 'le sel d'ammonium et les sels d'ammonium substitués, par exemple des sels d'aminés non toxiques telles que des trialkylamines <EMI ID=9.1> cillines et- de céphalosporines. Les sels les plus avantageux sont les sels de métaux alcalins, c'est-à-dire les sels de sodium et de potassium. L'expression "esters -physiologiquement hydrolysés" utilisée dans le présent mémoire désigne des esters acceptables du point de vue pharmaceutique (de pénicillines ou de céphalosporines) connus dans la pratique pour leur <EMI ID=10.1> Des esters de ce type sont décrits: par exemple, dans les <EMI ID=11.1> n[deg.] 3 860 579, n[deg.] 3 864 331, n[deg.] 3 873 521 et n[deg.] 3 919 196, dans les brevets britanniques n[deg.] 1 215 812, n[deg.] 1 267 936, <EMI ID=12.1> vets de la République Fédérale d'Allemagne mises à l'inspection publique sous les numéros 1 951 012 et 2 230 620. Des exemples appréciés d'esters physiologiquement hydrolyses comprennent les esters d'acétoxyméthyle, de piva- <EMI ID=13.1> et de pivaloyloxyméthyle., La pénicilline de formule : <EMI ID=14.1> est préparée, selon une ferme de réalisation: par réaction d'un composé de formule : <EMI ID=15.1> �Dextro ou d'un sel ou d'un ester aisément clivable de ce composé, avec un agent acylant de formule : <EMI ID=16.1> ou avec un dérivé acylant réactif de cet agent et, si le produit de réaction renferme un groupe aisément clivable protégeant la fonction ester, par élimination éventuelle du groupe protecteur par une opération connue et, le cas échéant, transformation par un procédé connu (a) du produit sous la forme d'un acide libre en un sel acceptable du point de vue pharmaceutique ou en un ester physiologiquement hydrolyse de ce produit, ou (b) du produit sous la forme d'un sel en l'acide libre ou en un sel acceptable du point de vue pharmaceutique ou en un ester physiologiquement hydrolysé de ce produit. La réaction d'acyla-tion indiquée ci -dessus,peut être conduite selon des procédés qui sont eux-mêmes connus dans la pratique; par exemple dans la synthèse des peptides,- des pénicillines et des céphalosporines.. Les pénicillines de départ de formule (II) sont des composés connus. La préparation de la matière acylante (III) de départ à fonction acide est décrite ciaprès . Dans l'acylation du groupe a-amino de la péni- <EMI ID=17.1> être utilisé sous sa forme propre, auquel cas il est préférable d'utiliser un enzyme ou un agent de condensation. Des exemples appréciés d'agents de condensation comprennent <EMI ID=18.1> ylaminé, un réactif du type d'un sel d'isoxasolium, un <EMI ID=19.1> <EMI ID=20.1> <EMI ID=21.1> <EMI ID=22.1> Au lieu d'utiliser l'acide carboxylique (III), dans le procédé ci-dessus, on peut aussi utiliser en variante des dérivés acylants réactifs de l'acide (III), c'est-à-dire des équivalents fonctionnels de l'acide en tant qu'agents acylants pour un groupe amino primaire. Des exemples de dérivés acylants réactifs de l'acide carboxylique comprennent l'halogénure d'acide (par exemple le chlorure d'acide ou le bromure d'acide), des anhydrides <EMI ID=23.1> <EMI ID=24.1> ters actifs (par exemple des esters de p-nitrophényle) et <EMI ID=25.1> est un azolide correspondant, c'est-à-dire un amide de <EMI ID=26.1> <EMI ID=27.1> azoles, le bonzimidazolei, le benzotriazole et leurs dérivés substitués. Le procédé général de préparation d'azolides est décrite par exemple) dans le brevet des Etats- Unis d'Amérique n[deg.] 3 910 900. On a mentionne ci-dessus l'utilisation d'enzymes pour combiner l'acide libre avec le composé (II). <EMI ID=28.1> ester, tel que l'ester méthylique, de cet acide libre* avec des enzymes élaborés par divers micro-organismes, par exem- <EMI ID=29.1> <EMI ID=30.1> 321-323 (1971) et dans le brevet des Etats-Unis d'Améri- que n[deg.] 3 682 777.. L'acylation-, de l'acide carboxylique (III) ou de son dérivé acylant réactif peut être conduite sur l'acide pénieillanique de formule (II) ou sur un sel (par exemple un sel de métal alcalin ou un sel d'amine) ou un ester aisément clivable de cet acide. L'expression "ester aisément clivable" désigne ur. dérivé de l'acide pénicillanique dont le groupe 3-carboxyle a été protégé par l'un quelconque des groupes connus aptes à protéger un ester, capables d'être éliminés après la réaction d'acylation par des opérations telles qu'une hydrolyse chimique ou enzymatique, un traitement avec des agents réducteurs chimiques dans des conditions douces, une irradiation par la lumière ultraviolette ou une hydrogénation catalytique: qui n'entraînent pas de destruction appréciable de la portion restante de la molécule. Des exemples d'esters "aisément clivables" comprennent les esters de trialkylsilyle (par exemple de triméthylsilyle) et d'autres esters dérivés de l'alcool silylique ou de l'alcool stannylique qui peuvent être éliminés par solvolyse avec un solvant renfermant des groupes hydro-, <EMI ID=31.1> <EMI ID=32.1> logiquement hydrolysés mentionnés ci-dessus. Les procédés généraux, pour la préparation dé ces esters et peur'leur élimination sont décrits dans la littérature et sont bien connus de 1* homme de l'art. Le procédé d'acylation est mis en oeuvre dans un solvant inerte à l'égard de la-réaction, qui peut être aqueux ou non aqueux. Des solvants convenables) inertes. à l'égard de la réaction, comprennent par exemple l'eau, <EMI ID=33.1> chlorure de méthylène le chloroforme, le benzène, le to- <EMI ID=34.1> organiques mentionnés ci-dessus avec de l'eau. Le choix <EMI ID=35.1> si l'on utilise un solvant aqueux ou un solvant non aqueux: dépend des composants particuliers que l'on utilise au départ. Ainsi, par exemple, si la pénicilline de départ de formule (II) est utilisée sous la forme dans laquelle le groupe carboxyle en position 3 est protégé par un groupe <EMI ID=36.1> un ester de silyle ou de stannyle, on utilise le plus avantageusement un solvant organique aprotique. De même, <EMI ID=37.1> la forme d'un sel, on utilise de préférence l'eau ou un mélange d'eau et d'un solvant organique. Le solvant le plus avantageux à utiliser pour les réactifs particuliers que l'on choisit peut être déterminé par les méthodes classiques d'appréciation. La durée et la température de la réaction d'acylation ne sont pas déterminantes. On utilise habituellement des températures se situant dans la plage d'environ -30 à. environ +SO[deg.]C pour des durées de réaction allant de .moins de une heure à un jour ou plus. Bien que le contact initial des corps réactionnels soit établi de préférence à une température de l'ordre de 0[deg.]C pour réduire la formation de sous-produits) il est fréquemment désirable) après quelques minutes d'agitation, de laisser le mélange réac-tienne! se réchauffer à la température ambiante jusqu'à ce que la réaction soit terminée. Les corps réactionnels de formules (II) et (III) sont normalement utilisés en quantités à peu près équimolaires, bien qu'on puisse utiliser le cas échéant un excès de l'un ou l'autre. Lorsqu'un groupe protégeant la fonction carboxyle est présent dans le produit de la réaction d'acylation, on peut l'éliminer} le cas échéant, d'une manière classique pour obtenir la pénicilline désirée à fonction acide carbo- Le produit d'acylation est isolé d'une manière classique sous la forme de l'acide libre ou d'un sel ou sous la forme d'un ester physiologiquement hydrolysé (si le groupe ester convenablement choisi a été utilisé dans le processus d'acylation). L'acide libre peut être converti en un sel acceptable du point de vue pharmaceutique par traitement avec une base organique ou inorganique convenable. Les sels carboxyliques peuvent être convertis en acides libres par traitement avec un acide ou une résine convenable d'échange ionique. Le produit sous la forme de l'acide libre ou de son sel peut aussi être converti par des opérations connues en un ester physiologiquement hydrolysé correspondant tel que l'ester de pivaloyloxyméthy- <EMI ID=38.1> méthoxyméthyle. Une variante du procédé de préparation des pénicillines de formule (I) consiste à faire réagir l'acide <EMI ID=39.1> vable de cet acide avec un agent acylant de formule : <EMI ID=40.1> <EMI ID=41.1> <EMI ID=42.1> duit réactionnel renferme un groupe aisément clivable protégeant la fonction ester, à éliminer éventuellement ce groupe protecteur par un procédé connu en soi et, le cas échéant: à convertir par des opérations connues (a) le produit sous la forme d'un acide libre en un sel acceptable du point de vue pharmaceutique ou en un ester physiologiquement hydrolysé de ce produit ou (b) le produit sous la forme d'un sel en l'acide libre ou en un sel acceptable <EMI ID=43.1> quement hydrolysé de ce produit. <EMI ID=44.1> "dérivé acylant réactif'[deg.], "sel acceptable du point de vue pharmaceutique" et !rester physiologiquement hydrolyse" utilisées ci-dessus dans la description du procédé proposé en variante ont les définitions déjà données. <EMI ID=45.1> solvants, les températures, les rapports molaires et les opérations d'isolement) pour cette variante du procédé, sont sensiblement les mêmes que celles qui ont été définies ci-dessus à propos du procédé mentionné en premier lieu. Bien que, comme on l'a indiqué ci-dessus, les dérivés de pénicilline de la présente invention soient en eux-mêmes des agents antibactériens utiles, ils offrent un intérêt particulier lorsqu'on les utilise conjointement avec l'antibiotique aminoglycosidique appelé amikacine (ou un sel d'addition d'acide acceptable du point de vue pharmaceutique de ce composé), décrit par exemple dans le <EMI ID=46.1> quence, selon un autre de ses aspects, la présente invention propose une composition pharmaceutique contenant (A) <EMI ID=47.1> sel acceptable du point de vue pharmaceutique ou un ester physiologiquement hydrolysé de ce dérivé comme défini cidessus, et (B) l'antibiotique aminoglycosidique appelé <EMI ID=48.1> <EMI ID=49.1> lange avec un support ou diluant acceptable du point-de vue Pharmaceutique. <EMI ID=50.1> du point de vue pharmaceutique" utilisée dans le présent mémoire à propos de l'amikacine désigne les sels d'addition d'acides acceptables du point de vue pharmaceutique décrits dans le brevet des Etats-Unis d'Amérique n[deg.] 3 781 268 précité et entrant dans le cadre dudit brevet. Ainsi, des <EMI ID=51.1> des acceptables du point de vue pharmaceutique tels que les acides acétique, chlorhydrique, sulfurique" maléique, phosphorique ; nitrique: bromhydrique: ascorbique:, malique et citrique. Un sel d'amikacine très apprécié est le di- <EMI ID=52.1> Des compositions pharmaceutiques renfermant à la fois une pénicilline de formule CI) (ou un sel acceptable du point de vue pharmaceutique ou un ester physiologiquement hydrolysé de cette pénicilline) et de l'amika- <EMI ID=53.1> vue pharmaceutique de ce composé) possèdent de nombreux avantages par rapport à des compositions ne renfermant que l'un ou l'autre des deux composants antibiotiques. Ainsi, <EMI ID=54.1> organismes qui ne sont pas affectés par la pénicilline, et vice versa. Les problèmes potentiels de néphrotoxicité et d'ototoxicité associés à l'antibiotique aminoglycosidique peuvent être réduits par l'administration d'une combinaison antibactérienne synergique qui permet d'obtenir le même effet thérapeutique avec une' dose plus faible d'aminoglycoside. Des doses réduites d'amikacine rendues possibles par le produit combiné à effet synergique permettraient également de traiter des patients atteints d'infections à Pseudomonas avec cette composition antibiotique très efficace pendant une plus longue période que <EMI ID=55.1> <EMI ID=56.1> nicilline et d'aminoglycoside de la présente invention <EMI ID=57.1> par injection. Ces compositions peuvent renfermer le cas échéant des supports ou diluants solides ou liquides classiques, acceptables du point de vue pharmaceutique- D'autres formes posologiques unitaires convenables peuvent <EMI ID=58.1> <EMI ID=59.1> La quantité relative d'ingrédients actifs dans <EMI ID=60.1> <EMI ID=61.1> que l'on traite et selon le choix du médecin) en faveur de l'un ou l'autre des composants antibiotiques, dans le traitement d'un patient particulier. Un rapport en poids appré- <EMI ID=62.1> des résultats bactéricides synergiques avantageux contre les souches de Pseudomonas aeruginosa mentionnées plus loin;. se situe entre environ 1:2 et 1:100. Toutefois! des compositions s'écartant de cette plage préférée donnent aussi des résultats avantageux et entrent dans le cadre de la présente inv ention. A titre d'exemple illustrant une dose proposée en médecine humaine, on peut utiliser une préparation parentérale contenant 200 mg de sulfate d'amikacine et 400 mg d'une pénicilline de formule (I). La charge sèche contenant l'amikacihe et la pénicilline est dissoute dans de l'eau stérilisée, puis la solution est administrée par <EMI ID=63.1> biotiques à effet combiné. ;Cette dose combinée proposée pourrait être administrée environ deux fois par jour en tant que posologie quotidienne proposée pour un être humain. La posologie particulière est naturellement choisie par le médecin compte tenu de l'âges du poids et de l'état du sujet traitée et elle peut être déterminée par l'homme de l'art sur la base des données offertes dans le présent <EMI ID=64.1> L'invention est illustrée par les exemples suivants. <EMI ID=65.1> <EMI ID=66.1> <EMI ID=67.1> pipérazinylcarbonyle dans 70 ml de tétrahydrofuranne (THF) -:,anhydre à une solution refroidie (sous agitation) de 5,4 g <EMI ID=68.1> <EMI ID=69.1> dant 30 minutes) période pendant laquelle on maintient son <EMI ID=70.1> <EMI ID=71.1> l'extrait avec 400 ml de mélange d'acétate d'éthyle et de <EMI ID=72.1> de magnésium. Après évaporation du solvant, on chromatogra- <EMI ID=73.1> <EMI ID=74.1> Les fractions désirées sont recueillies et évaporées à sec <EMI ID=75.1> <EMI ID=76.1> <EMI ID=77.1> <EMI ID=78.1> nicillahate de sodium ( 3a) On ajoute goutte à goutte à -5[deg.]C une solution de 130 mg (1,2 mmole) de chloroformiate d'ëthyle dans 5 ml de THF anhydre à une solution refroidie, sous agitation" <EMI ID=79.1> de N-méthylmorpholine dans 10 ml de THF anhydre et on agi- <EMI ID=80.1> <EMI ID=81.1> <EMI ID=82.1> nutes et à la température ambiante pendant 30 minutes. On concentre le mélange réactionnel à un \volume.' de 5 ml et on acidifie le concentré avec de l'acide chlorhydrique 6N puis on l'extrait avec 100 ml d'acétate d'éthyle. On lave <EMI ID=83.1> déshydrate sur du sulfate de magnésium et on les concentre <EMI ID=84.1> <EMI ID=85.1> et on recueille par filtration le précipité résultait: on le lave à l'acétate d'éthyles puis à l'éther et on le sèche sous vide sur du pentoxyde de phosphore pour obtenir <EMI ID=86.1> <EMI ID=87.1> <EMI ID=88.1> <EMI ID=89.1> <EMI ID=90.1> <EMI ID=91.1> 40 ml d'hydroxyde de sodium N. On agite le mélange entre <EMI ID=92.1> <EMI ID=93.1> sodium N. On concentre le mélange réactionnel à un volume <EMI ID=94.1> - concentré et on l'extrait avec 300 ml de mélange d'acétate d'éthyle et de n-butanol à 10:1. On déshydrate l'extrait sur du sulfate de magnésium et on l'évaporé à sec. Le résidu huileux (environ 4 g) est chromatographié sur du gel <EMI ID=95.1> avec du chloroforme, puis avec un mélange de chloroforme et de méthanol. Les fractions intéressantes sont recueil- <EMI ID=96.1> <EMI ID=97.1> <EMI ID=98.1> <EMI ID=99.1> <EMI ID=100.1> <EMI ID=101.1> On ajoute goutte à goutte, à -5[deg.]C? à une solu- <EMI ID=102.1> <EMI ID=103.1> <EMI ID=104.1> <EMI ID=105.1> <EMI ID=106.1> <EMI ID=107.1> on lave le concentré avec de éther on l'acidifie avec de l'acide chlorhydrique dilué et on l'extrait avec 100 ml d'acétate d'éthyle. On lave l'extrait avec une solution <EMI ID=108.1> <EMI ID=109.1> le pour obtenir un précipité que l'on recueille par filtration? qu'on lave à l'acétate d'éthyle et à l'éther et qu'on sèche sous vide sur du pentoxyde de phosphore, ce qui donne 230 mg (50 %) de BB-P660 fondant à 170-180[deg.]C en se dé- <EMI ID=110.1> <EMI ID=111.1> <EMI ID=112.1> <EMI ID=113.1> dans 15 ml de solution d'hydroxyde de sodium N. On agite le mélange réaetionnel pendant 1 heure à 10-20[deg.]C tout en <EMI ID=114.1> droxyde de sodium N par portions. On concentre le mélange à 20 ml, on l'acidifie par addition d'acide chlorhydrique concentré et on l'extrait avec 400 ml de mélange d'acétate d'éthyle et de n-bùtanol à 10:1. On déshydrate l'extrait sur du sulfate de sodium et on l'évaporé à sec. On triture le résidu dans l'éther pour obtenir le 8 g du produit brut <EMI ID=115.1> <EMI ID=116.1> <EMI ID=117.1> <EMI ID=118.1> <EMI ID=119.1> <EMI ID=120.1> <EMI ID=121.1> <EMI ID=122.1> anhydre à une suspension refroidie, sous agitation, de <EMI ID=123.1> agite le mélange entre -5 et -10[deg.]C pendant 1 heure. Le mélange réactionnel se transforme en une solution claire. On ajoute à la solution en une seule portion une solution <EMI ID=124.1> ambiante pendant 30 minutes. Après concentration à 5 [ni du filtrat déshydratée on acidifie la solution aqueuse <EMI ID=125.1> puis avec une solution aqueuse saturée de NaCl, on le dés- <EMI ID=126.1> <EMI ID=127.1> <EMI ID=128.1> <EMI ID=129.1> <EMI ID=130.1> micro-organismes Gram-négatifs sensibles à la céphalothine <EMI ID=131.1> aeruginosa (64 souches). Les résultats sont reproduits sur les tableaux 1 et II qui indiquent également les résultats <EMI ID=132.1> tableau I reproduit les valeurs de concentration inhibitrice minimale de souches représentatives choisies parmi les organismes d'essai utilisés et le tableau II donne le pourcentage moyen d'activité relative des pénicillines par <EMI ID=133.1> .,..moyenne géométrique des valeurs de concentration inhibitrice minimale dans chaque groupe d'organismes d'essai. Les composés BB-P652, BB-P660 et BB-P661 se . sont montrés presque aussi actifs l'un que l'autre et moins puissants que la pipéracilline contre des bactéries Gram- <EMI ID=134.1> <EMI ID=135.1> <EMI ID=136.1> <EMI ID=137.1> TABLEAU II <EMI ID=138.1> BB-P 661 Activité relative moyenne %* <EMI ID=139.1> <EMI ID=140.1> <EMI ID=141.1> <EMI ID=142.1> <EMI ID=143.1> <EMI ID=144.1> (2), voie d'administration sous-cutanée <EMI ID=145.1> <EMI ID=146.1> <EMI ID=147.1> initiale moyenne de 2 x 10 cellules/ml. <EMI ID=148.1> <EMI ID=149.1> souris après administration intramusculaire de 40 mg de substance active/kg de poids corporel <EMI ID=150.1> Les valeurs représentent les moyennes d'au moins deux essais ; <EMI ID=151.1> line chez le rat après administration intra- musculaire d'une.dose de 10 mg/kg <EMI ID=152.1> - Les valeurs représentent les moyennes de deux essais. <EMI ID=153.1> <EMI ID=154.1> <EMI ID=155.1> <EMI ID=156.1> <EMI ID=157.1> <EMI ID=158.1> <EMI ID=159.1> isolé successivement par; préparative en <EMI ID=160.1> Le résultat est reproduit ci-dessous <EMI ID=161.1> <EMI ID=162.1> <EMI ID=163.1> Pseudomonas.. La fraction 2 a été lyophilisée en donnant <EMI ID=164.1> se décomposant progressivement.. <EMI ID=165.1> <EMI ID=166.1> <EMI ID=167.1> <EMI ID=168.1> <EMI ID=169.1> On agite à la température ambiante pendant <EMI ID=170.1> <EMI ID=171.1> <EMI ID=172.1> ajoute le filtrat en une seule portion à une solution re- <EMI ID=173.1> <EMI ID=174.1> rature ambiante pendant 3 heures et on le concentre à un <EMI ID=175.1> <EMI ID=176.1> acidifie le filtrat à un pH égal à 3 par addition d'acide <EMI ID=177.1> avec de l'eau. La substance solide résultante est recueil- <EMI ID=178.1> <EMI ID=179.1> <EMI ID=180.1> brut (2). La liqueur-mère est extraite avec deux fois 500 ml d'acétate d'éthyle. Les extraits rassemblés sont lavés successivement avec de l'eau et avec une solution aqueuse saturée de NaCl, déshydratés sur du sulfate de magnésium <EMI ID=181.1> <EMI ID=182.1> <EMI ID=183.1> étant effectuée successivement avec du chloroforme et un <EMI ID=184.1> intéressantes sont recueillies et évaporées à sec en don- <EMI ID=185.1> Le procédé de l'invention se prête à une application industrielle. <EMI ID=186.1> IL. L'acide de formule : <EMI ID=187.1> ayant la configuration D dans la chaîne latérale en posi- <EMI ID=188.1> que ou un ester aisément hydrolyse de cet acide. 2. Le sel de sodium ou de potassium de l'acide
Claims (1)
- suivant la revendication 1. <EMI ID=189.1>méthyle, de méthoxyméthyle, de 3-phtalidyle ou de S-ind�-<EMI ID=190.1>4. Procédé de production de l'acide de for- <EMI ID=191.1><EMI ID=192.1><EMI ID=193.1><EMI ID=194.1>tique ou d'un ester aisément hydrolyse de cet acides carac-<EMI ID=195.1> <EMI ID=196.1><EMI ID=197.1>ayant la configuration D dans la chaîne latérale en posi-<EMI ID=198.1>avec un agent acylant de formule :<EMI ID=199.1>ou-avec un dérivé réactif acylant de cet agent et, si le produit réactionnel -renferme.. un. groupe aisément clivable<EMI ID=200.1><EMI ID=201.1>le produit sous la forme d'un acide libre en un sel accep-<EMI ID=202.1><EMI ID=203.1>sous la forme d'un sel en l'acide libre ou en un sel accep- table du point de vue pharmaceutique ou un ester physiologiquement hydrolyse de ce produit.5. Procédé suivant la revendication 4, carac-<EMI ID=204.1><EMI ID=205.1>de S-indanyle.6. Procédé de production de l'acide de formule : <EMI ID=206.1>ayant la configuration D dans la chaîne latérale en posi-<EMI ID=207.1>que ou un sel ou un ester aisément clivable de cet acide avec un agent acylant de formule :<EMI ID=208.1><EMI ID=209.1><EMI ID=210.1>produit réactionnel renferme un groupe aisément clivable<EMI ID=211.1><EMI ID=212.1>produit sous la forme d'un acide libre en un sel acceptable du point de vue pharmaceutique ou un ester physiologiquement , .<EMI ID=213.1><EMI ID=214.1> <EMI ID=215.1>de ce produit.<EMI ID=216.1>risé en ce qu'un acide libre de formule est converti en un ester choisi dans le groupa comprenant les<EMI ID=217.1>phtalidyle et 5-indanyle.8. Composition pharmaceutique? caractérisée en<EMI ID=218.1><EMI ID=219.1><EMI ID=220.1><EMI ID=221.1>support ou diluant acceptable; du point de vue pharmaceutique.9. Composition pharmaceutique suivant la revendication 8, . sous une forme propre à l'administration parentérale.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US95190078A | 1978-10-16 | 1978-10-16 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| BE879443A true BE879443A (fr) | 1980-04-16 |
Family
ID=25492297
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| BE0/197672A BE879443A (fr) | 1978-10-16 | 1979-10-16 | Nouvelle penicilline semi-synthetique, son procede de production et composition pharmaceutique la contenant |
Country Status (4)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS5592389A (fr) |
| BE (1) | BE879443A (fr) |
| YU (1) | YU222582A (fr) |
| ZA (1) | ZA795477B (fr) |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2258973A1 (de) * | 1972-12-01 | 1974-06-06 | Bayer Ag | Penicilline, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel |
| JPS52122391A (en) * | 1976-04-07 | 1977-10-14 | Sangyo Kagaku Kenkyu Kyokai | Novel penicillins |
| JPS52151187A (en) * | 1976-06-08 | 1977-12-15 | Toyama Chem Co Ltd | Preparation of penicillins and cephalosporins |
-
1979
- 1979-10-12 ZA ZA00795477A patent/ZA795477B/xx unknown
- 1979-10-16 JP JP13249779A patent/JPS5592389A/ja active Pending
- 1979-10-16 BE BE0/197672A patent/BE879443A/fr not_active IP Right Cessation
-
1982
- 1982-10-04 YU YU02225/82A patent/YU222582A/xx unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| YU222582A (en) | 1985-03-20 |
| JPS5592389A (en) | 1980-07-12 |
| ZA795477B (en) | 1981-03-25 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0036812B1 (fr) | Nouveaux dérivés des céphalosporines, leur procédé de préparation et les médicaments utilisables comme antibiotiques qui contiennent lesdits dérivés | |
| LU79774A1 (fr) | Procede de preparation de 1,1-dioxydes de l'acide penicillanique et de ses esters utiles comme inhibiteurs de la b-lactamase | |
| CH622264A5 (en) | Process for the preparation of new oximes, syn isomers, derived from 7-(aminothiazolylacetamido)cephalosporanic acid | |
| FR2459248A1 (fr) | Hemi-esters du cholesterol utilisables en medecine et leur procede de fabrication | |
| EP0001024A1 (fr) | Forme cristalline du sel de sodium d'un dérivé oximiné de l'acide 7-amino thiazolyl acétamido céphalosporanique, son procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques la renfermant | |
| BE883390A (fr) | Derives de l'acide penicillanique utiles comme medicaments, compositions therapeutiques les contenant et procedes de leur preparation | |
| CA1094546A (fr) | Procede de preparation de derives de l'acide 7-amino thiazolyl acetamido cephalosporanique | |
| FR2688506A1 (fr) | Procede de preparation de sels de l'acide clavulanique. | |
| CH638221A5 (fr) | Oximes derivees de l'acide 3-substitue 7-amino thiazolyl acetamido cephalosporanique, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques les renfermant. | |
| FR2465736A1 (fr) | Composes penam acetoxymethyles et composition pharmaceutique les contenant | |
| CA1094547A (fr) | Procede de preparation de derives de l'acide 3- carbamoyloxymethyl 7-(amino thiazolyl acetamido) cephalosporanique | |
| LU82215A1 (fr) | Procede et composes intermediaires pour la prouduction du 1,1-dioxyde d'acide penicillanique et de ses esters | |
| EP0080944B1 (fr) | Nouveaux dérivés de céphalosporines substitués en position 3 par un groupe hétérocycle thiométhyl, procédé de préparation desdits composés et compositions pharmaceutiques en contenant | |
| CH626088A5 (en) | Process for the preparation of new oximes derived from 3-carbamoyloxymethyl-7-(aminothiazolylacetamido)cephalosporanic acid | |
| BE879443A (fr) | Nouvelle penicilline semi-synthetique, son procede de production et composition pharmaceutique la contenant | |
| EP0539460B1 (fr) | Sels derives de la dialcoylaminoalcoylsulfonyl-26 pristinamycine ii b | |
| LU81795A1 (fr) | Nouvelle penicilline semi-synthetique,son procede de production et composition pharmaceutique la contenant | |
| CH387022A (fr) | Procédé de préparation de 6-désoxy-tétracyclines | |
| BE583330A (fr) | ||
| BE862211A (fr) | Agents antibacteriens | |
| CH415636A (fr) | Procédé de préparation de nouvelles pénicillines | |
| EP0418143B1 (fr) | Dérivés dicarboxyliques renfermant un hétérocycle azoté ou oxygéné, leur procédé de préparation et leur application comme médicaments | |
| BE887456R (fr) | Procede de production de composes intermediaires pour l'obtention de la spectinomycine et de ses analogues et produits de ce procede | |
| MC1242A1 (fr) | Derives peptidiques,procede pour leur preparation et leur application dans des preparations pharmaceutiques | |
| FR2591598A1 (fr) | Nouveaux derives d'acide ceph-3-em-4-carboxylique, leur preparation et medicaments les contenant |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| RE | Patent lapsed |
Owner name: BRISTOL-MYERS CY Effective date: 19861031 |