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ayant pour objet : Poly ss-alanine réticulée et ses différentes applications
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La présente invention a pour objet de nouveaux polymères réticulés du type poly ss-alanine insolubles dans l'eau et leur utilisation dans divers domaines de l'industrie.
Plus particulièrement, la présente invention se
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rapporte à la poly ss-alanine réticulée insoluble dans l'eau.
La poly ss-alanine non réticulée de départ utilisée selon l'invention est un polymère soluble dans 1'eau, obtenue par polymérisation par voie anionique de l'acrylamide dont le poids moléculaire est généralement compris entre 500 et 200.000 (poids moléculaire déterminé selon la méthode de la diffusion de la lumière).
La réticulation de la poly p-alanine à l'aide de divers agents réticulants permet de conduire à des polymères insolubles dans l'eau et les solvants usuels de la poly ss-alanine, ces polymères présentant de nouvelles propriétés permettant de les utiliser avec succès dans des domaines très variés de l'industrie.
La présente invention a pour objet une poly 0-alanine réticulée insoluble dans l'eau caractérisée par le fait qu'elle est obtenue par réticulation de la poly ss-alanine susceptible d'être représentée par la formule suivante :
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r---l
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dans laquelle :
R représente un atome d'hydrogène ou une ramification de formule :
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le pourcentage des motifs terminaux (b) amides primaires étant compris entre 5 et 35 % par rapport au total des motifs amides du polymère, a l'aide d'un agent réticulant pris dans le groupe constitué par : le formaldéhyde et les dialdéhydes tels que le glutaraldéhyde ou encore par irradiation au 60 Co.
La poly P-alanine est un polymère connu dont la préparation a été décrite dans les brevets US Nos.
2. 749. 331 et 4. 082. 730.
Sa préparation consiste en une réaction de polymérisation par voie anionique de l'acrylamide dans un solvant
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organique en présence d'une base comme initiateur.
Comme la formule générale de la poly ss-alanine telle que donnée ci-dessus le montre, la structure de ce polymère n'est pas seulement linéaire mais peut être également ramifiée, ce qui explique le nombre relativement important des motifs terminaux amides primaires dont le nombre peut être réglé en fonction du procédé de polymérisation utilisé.
Ainsi par exemple, l'initiation de la polymérisation par voie anionique de l'acrylamide par du tertiobutylate de sodium peut conduire à une poly p-alanine dont les motifs terminaux amides primaires représentent environ 17 % du total des groupes amides alors que l'initiation avec du méthylate de sodium peut conduire à une poly ss- alanine dont les motifs terminaux amides primaires représentent 30 % du total des groupes amides.
L'initiateur basique est généralement utilisé dans une proportion d'environ 0,1 à environ 2 moles/% par rapport à l'acrylamide et la réaction de polymérisation est de préférence conduite à une température de l'ordre
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de 400C à environ 1400c et de préférence de 600c à environ 130oC.
La réticulation de la poly ss-alanine peut être réalisée selon deux méthodes différentes, à savoir à l'aide de certains agents réticulants tels que le formaldéhyde et certains dialdéhydes, en particulier le glutaraldéhyde ou par irradiation au 60 Co.
Lorsque la réticulation est effectuée à l'aide d'un agent réticulant tel que le glutaraldéhyde en vue d'obtenir des sphères, la réaction est généralement conduite en suspension de la solution aqueuse de poly ss-alanine dans un solvant organique tel que le cyclohexane, le toluène, le benzoate de méthyle, le benzoate de benzyle, le chlorobenzène ou le dichloroéthane, en présence d'un agent de suspension tel que des dérivés de cellulose, en particulier l'éthyl-cellulose, l'éthyl-hydroxyéthyl-cellulose et l'hydroxyéthyl-cellulose, le polyacétate de vinyle, le copolymère anhydride maléique-octadécène, le copolymère anhydride maléique-octadécyl vinyl éther, les oléates de sorbitan et les produits de condensation d'oxyde d'éthylène et d'oxyde de propylène connus sous les dénominations commerciales de "Pluronics".
L'agent de suspension tel que défini ci-dessus a pour objet essentiel d'orienter la formation de poly ss- alanine réticulée sous forme de sphères dont le diamètre est fonction de la nature et de la proportion de l'agent de suspension utilisé.
Ainsi, lorsque l'on utilise comme agent de suspension du polyacétate de vinyle, les sphères de poly ss-alanine réticulée sont généralement d'un diamètre supérieur à celles
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obtenues lorsqu'on utilise comme agent de suspension du "Pluronic L 84"ou de l'hydroxyéthyl cellulose.
La proportion de l'agent de suspension joue également un rôle important pour obtenir des sphères du diamètre
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voulu. Elle peut varier dans de larges proportions, mais est généralement comprise entre 0,1 et 5 %.
La proportion de l'agent réticulant telle que défi- nie ci-dessus peut varier dans de larges proportions, mais est généralement comprise entre 1 et 20 % en poids par rapport au poids de la poly ss-alanine mise à réagir.
La réaction de réticulation est conduite à une tem- pérature comprise entre 20 et 800C et à pH acide, de préfé- rence compris entre 1 et 2, obtenu par addition d'un acide minéral, de préférence l'acide chlorhydrique.
Après agitation à la température ambiante, le mélange réactionnel est chauffé à une température comprise entre 40 et 1000C pendant un temps pouvant varier entre 1 et 6 h.
Les sphères obtenues sont alors séparées, puis lavées à l'aide d'un solvant organique ou d'un mélange alcool/soude, puis à l'eau et éventuellement à l'éthanol et enfin séchées à l'étuve.
En fonction de la nature et de la quantité de l'agent de suspension utilisé, le diamètre des sphères de poly Palanine réticulée peut varier entre 2 et 500 microns.
Les sphères peuvent alors être soumises à une opé- ration de tamisage en vue de séparer celles dont le diamètre serait inférieur ou supérieur à une certaine taille, par exemple non comprise dans la gamme de 100 à zo
Le procédé tel que décrit ci-dessus est plus parti- culièrement destiné à l'obtention de sphères et constituera forme préférée de réalisation selon l'invention.
Lorsque l'on souhaite obtenir des films dont l'épais- seur peut être variable mais généralement comprise entre
50 p et 3 mm, le procédé consiste à préparer une solution dans l'eau de poly p-alanine à laquelle on ajoute la quanti- té requise de l'agent réticulant, solution que l'on amène alors à pH acide, par exemple par de l'acide chlorhydrique, puis l'on verse alors la solution entre deux plaques de
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verre dont on a réglé au préalable l'écartement. L'ensemble est ensuite porté à l'étuve à une température comprise entre 10 et 1000C pendant un temps susceptible de varier entre 1 et 6 h.
Après ouverture du moule, constituée par les deux plaques de verre, le film peut alors être soumis à un nouveau séchage à l'étuve ou à la température ambiante.
Lorsque l'on souhaite obtenir certaines formes particulières, la solution telle que décrite ci-dessus est versée dans des moules appropriés et l'on procède ensuite comme pour l'obtention des films.
La réticulation de la poly-alanine par irradiation au 60 Co est généralement réalisée à partir d'un film de poly ss-alanine soluble dans l'eau, obtenu par évaporation d'une solution de poly ss-alanine dans un mélange eau/éthanol titrant au plus 50 % en alcool.
Après séchage du film, on le place dans une enceinte appropriée et on le soumet à l'irradiation.
Le film obtenu est insoluble dans l'eau et les solvants usuels de la poly ss-alanine.
Lorsque dans la préparation des sphères de poly Palanine réticulée, on utilise comme agent réticulant un dialdéhyde, tel que par exemple le glutaraldéhyde, un certain pourcentage des fonctions aldéhydes libres subsiste après la réaction de polymérisation, de sorte qu'une purification s'impose en vue d'en diminuer l'agressivité, notamment lorsque les sphères sont destinées à un usage thérapeutique.
Dans ce but, la réaction de purification consiste à transformer les fonctions aldéhydes restantes en fonctions alcools en soumettant les sphères à une réaction de réduction, par exemple par le borohydrure de sodium ou tout autre agent réducteur similaire.
La poly ss-alanine réticulée obtenue selon l'un quel-
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conque des procédés de réticulation décrits ci-dessus présente la particularité de gonfler à l'eau et d'en retenir une quantité importante.
Du fait de cette propriété, la poly ss-alanine réticulée trouve tout particulièrement une application dans le domaine thérapeutique.
Les sphères de poly p-alanine réticulée peuvent en effet être appliquées sur des plaies suintantes infectées ou non et agir en tant qu'agent d'absorption, facilitant les processus naturels de cicatrisation.
Dans ce type d'application, la plaie est tout d'abord nettoyée par projection d'eau et sans l'avoir séchée au préalable, on y applique la poly P-alanine réticulée sous forme d'une poudre et l'on recouvre l'ensemble d'une compresse stérile que l'on fixe à l'aide d'un adhésif ou d'un bandage.
La poly ss-alanine réticulée peut également servir de support pour certaines substances actives hydrosolubles.
Ainsi, des sphères de poly-alanine réticulée peuvent être imprégnées par certains produits cicatrisants en solution aqueuse, ce qui provoque leur gonflement. Le produit se présente alors sous forme d'une pâte que l'on applique sur la plaie et qui facilite les échanges entre les liquides de la plaie et la solution contenue dans la pâte.
Il est également possible, selon l'invention, après l'imprégnation des sphères de poly ss-alanine réticulée à l'aide de la substance active hydrosoluble, de procéder à leur séchage, ce qui permet d'emprisonner la substance active dans les sphères. Lorsque la substance active est un agent cicatrisant, cette forme de réalisation permet donc, tout en assainissant les plaies, d'en assurer une meilleure cicatrisation.
Les sphères de poly p-alanine réticulée peuvent également être utilisées comme excipient, de préférence en
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mélange avec des excipients usuels pour des substances actives en dispersion ou solubilisées.
Dans ce cas, les sphères améliorent la consistance et favorisent également certains traitements par voie topique.
Parmi les substances actives qui peuvent être ainsi formulées, on peut citer les agents anti-inflammatoires tels que l'hydrocortisone ou un de ses dérivés, les agents antifongiques tels que les combinaisons d'acide lauryl-oxypropyl ss-aminobutyrique et de chlorure de benzalkonium, de Nbutylamide de l'acide chloro-4-hydroxy-2 benzoïque et d'acide salicylique, les dérivés de l'isothiazolon tels que le complexe de magnésium de la chloro-5 méthyl-2 isothiazolone ou ceux décrits dans le brevet français no 80 22278, les agents antibiotiques tels que le chlorhydrate de l'oxytétracycline, les agents anti-acnéiques tels que le peroxyde de benzoyle, les agents antiprurigineux tels que le chlorhydrate d'isothipendyle, les agents anti-psoriatiques tels que l'anthraline ou ses dérivés,
par exemple ceux décrits dans les brevets français nO 80 22454, 80 22455, 80 26550 et 81 02572, les agents anti-solaires tels que les dérivés du benzylidène camphre, les agents de ramollissement des ongles tels que l'urée, etc.
La poly ss-alanine réticulée peut également trouver d'autres applications dans divers domaines tels que par exemple comme support pour colonne de chromatographie, comme matériau d'emballage alimentaire, comme matériau pour la fabrication de lentilles de contact ou d'artères artificielles.
On va maintenant donner à titre d'illustration et sans aucun caractère limitatif plusieurs exemples de pré- paration de poly ss-alanine réticulée soit l'aide d'un agent réticulant, soit par irradiation au 60 Co ainsi que plusieurs exemples d'application.
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1. Exemples de préparation de poly P-alanine réticulée sous forme de sphères
A) Dans un réacteur de 2 1 muni d'une arrivée d'azote, d'un réfrigérant, d'un thermomètre, d'une ampoule à introduction et d'une agitation à hélice, on introduit 600 g de cyclohexane distillé, puis 3 g d'éthyl cellulose T 100, vendu par la Société Hercules, que l'on dissout par chauffage sous agitation et sous azote.
Après refroidissement à 250C, la vitesse d'agitation est réglée à 1300 t/mn et l'on introduit sous azote en 15 mn une solution aqueuse de poly-alanine et de glutaraldéhyde obtenue en dissolvant 100 g de poly-alanine dans 70 ce d'eau préalablement dégazée et saturée d'azote, puis 1 g d'acide ascorbique et 30 g d'une solution aqueuse à 25 % de glutaraldéhyde distillé ainsi que de l'acide chlorhydrique conc. (d=1,18) en vue d'amener le pH à 1.
L'addition terminée, le mélange est agité 10 mn à la température ambiante, puis chauffé à 500C pendant 3h30.
Après ce temps de réaction, le mélange est essoré sur entonnoir de Buchner.
Les sphères de poly ss-alanine réticulée obtenues sont alors soumises à la série de lavages suivants : (i) remise en suspension dans 800 g de cyclohexane pendant 15 mn au reflux du solvant, puis essorage, (ii) remise en suspension dans 800 g d'éthanol pur, puis essorage, (iii) remise en suspension dans l'eau (800 cc), puis essorage (cette opération est répétée 3 fois jusqu'à neutralité de la dernière phase aqueuse) ; et (iv) remise en suspension dans l'éthanol pur, puis essorage final.
Les sphères humides sont alors séchées sur des plateaux revêtus de papier filtre pendant 24 h à l'air ambiant,
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puis 24 h en étuve à 40oc.
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Les sphères sont alors tamisées sur un tamis de maille 315 R conduisant à l'obtention de 50 g d'une poudre blanche jaunâtre de la taille recherchée.
Mesure du gonflement : une éprouvette de 10 ml est emplie avec 1 ml de sphères 0 315 à l'état sec. On complète alors à 10 ml par addition d'eau ; les sphères gonflent rapidement jusqu'à 5, 7 ml (en l'absence de toute agitation).
B) Dans un ballon de 250 cc, muni d'une arrivée d'azote, d'un réfrigérant, d'un thermomètre, d'une ampoule à introduction et d'une agitation, on introduit 90 g de toluène, puis 1, 8 g de polyacétate de vinyle (Rhodopas HV2 de la Société RHONE-POULENC).
On ajoute ensuite, sous agitation et sous azote, en 10 mn, une solution aqueuse de poly ss-alanine et de glutaraldéhyde, obtenue en dissolvant 15 g de poly-alanine dans 13 ce d'eau préalablement dégazée et saturée d'azote, puis en ajoutant 7,36 g d'une solution aqueuse à 25 % de glutaraldéhyde distillé ainsi que de l'acide chlorhydrique conc. en vue d'amener le pH à 1.
L'addition terminée, le mélange est agité 10 mn à la température ambiante, puis chauffé à 80"C pendant 3 h.
Après ce temps de réaction, le mélange est essoré sur entonnoir de Buchner.
Les sphères ainsi obtenues sont traitées par un mélange éthanol/solution NaOH 2N 1/1, pendant 15 mn à la température ambiante, puis lavées à l'eau jusqu'à neutralité des eaux de lavage.
Après lavage des sphères, on procède à leur séchage à l'étuve à 400C pendant 24 h.
Les sphères sont alors tamisées sur un tamis de maille 450 conduisant à l'obtention de 4,5 g d'une poudre blanche jaunâtre de la taille recherchée.
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C) Dans un ballon de 250 cc muni d'une arrivée d'azote, d'un réfrigérant, d'un thermomètre, d'une ampoule à introduction et d'une agitation, on introduit 90 g de benzoate de benzyle, puis 1, 8 g de"Pluronic L 64"vendu par la Société Marles-Kulmann-Wyandotte.
On ajoute ensuite sous agitation une solution aqueuse de poly-alanine et de glutaraldéhyde dans les mêmes proportions que celles indiquées à l'exemple B) ci-dessus.
Le procédé est alors poursuivi comme dans cet exem-
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ple. (Seule la température de chauffage après l'addition est différente : 500C au lieu de 80oC).
Les sphères obtenues sont tamisées sur un tamis de maille 300 p conduisant à l'obtention de 5 g d'une poudre blanche jaunâtre de la taille recherchée.
D) Cet exemple est identique à l'exemple C) ci-dessus, à l'exception du fait que le benzoate de benzyle a été remplacé par la même quantité de benzoate de méthyle et que les 1, 8 g de"Pluronic L 64"ont été remplacés par 0,3 g de"Cellosize WP 09"vendu par la Société B. P. Chemicals.
Les sphères obtenues sont tamisées sur un tamis de maille 200 p conduisant à l'obtention de 5 g de poudre blanche jaunâtre de la taille recherchée.
2. Exemple de modification chimique des sphères
A-Dans un réacteur de 2 l, on met en suspension 50 g des sphères 315 obtenues à l'exemple 1 (A) ci-dessus, dans 800 ml d'eau permutée, puis l'on refroidit à 100C en maintenant la suspension sous faible agitation.
On introduit alors une solution de 1, 7 g de borohydrure de sodium (NaBH4) dans 200 ml d'eau permutée et l'on maintient la réaction sous azote pendant 5 h à 10oC. Le mélange réactionnel est alors essoré sur Buchner et le gel recueilli est remis en suspension dans 300 ml d'eau et
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l'on neutralise à pH 7 par de l'acide acétique (0,5 ml).
Après essorage, le gel est lavé 4 fois par 400 ml d'eau pendant 15 mn, puis 1 fois par de l'éthanol. Les sphères sont ensuite séchées sur des plateaux revêtus de papier filtre, à température ambiante, puis à l'étuve à 400C.
Les sphères sont alors tamisées à l'aide d'un tamis de maille 400 avant leur conditionnement.
L'absence de coloration en présence du réactif de Schiff permet de conclure que les fonctions aldéhydes résiduelles ont été réduites.
B-Cet exemple est identique à l'exemple A ci-dessus, à l'exception du fait que le gel, au lieu d'être lavé par de l'éthanol, est lavé à l'aide de 200 ml d'une solution à 0, 1 % de lauryl sulfate de triéthanolamine, ce qui permet d'obtenir des sphères de qualité supérieure qui ne s'agglomèrent pas au séchage.
3. Exemple de préparation de poly ss-alanine réticulée par
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rQ irradiation au 60 a) Un film de poly p-alanine soluble, de dimension 7 x 15 cm et d'épaisseur de 0,5 mm est tout d'abord préparé par évaporation dans une cuve d'une solution à 40 % de poly ss-alanine soluble dans un mélange eau-éthanol 50/50. Après séchage du film obtenu, ce dernier est conditionné dans une enceinte à 550 d'humidité relative, puis exposé à une dose totale d'irradiation de 27 MRad.
Le film de poly ss-alanine réticulée obtenu est insoluble dans l'eau et dans les solvants habituels de la poly P-alanine. b) Selon une variante de l'exemple 3 a) ci-dessus, une gaze imbinée d'eau est intercalée entre deux films de poly ss-alanine soluble tels qu'obtenus ci-dessus. Après avoir
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pressé et séché l'ensemble, la structure comportant la gaze intercalaire est soumise comme ci-dessus à une irradiation en vue de la réticulation.
4. Exemple de préparation de poly 0-alanine réticulée sous forme de films A-Une solution contenant 30 g de poly 0-alanine soluble, 30 cm'd'eau et 3 g de glutaraldéhyde distillé est amenée à pH 1 par addition de la quantité requise d'acide chlorhydrique concentré. La solution obtenue est alors versée dans un moule constitué de deux plaques de verre de 20 x 20 cm ayant un écartement de 0, 6 mm. Le moule est alors placé dans une étuve à soue pendant 3 heures.
Après ouverture du moule, on obtient un film de poly
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-alanine réticulée qui peut être séché par exposition à l'air à la température ambiante.
B-Une solution contenant 28,4 g de poly 0-alanine soluble, 20 cor d'eau et 1 cm3 d'une solution de formaldéhyde à 40 % dans l'eau est amenée à pH 1 par addition de la quantité requise d'acide chlorhydrique concentré. La solution obtenue est versée très rapidement dans un moule constitué de deux plaques de verre de 20 x 20 cm ayant un écartement de 0,6 mm. Le moule est alors laissé pendant 15 mn à 250C.
Après ouverture du moule, on obtient un film de poly P-alanine réticulée qui peut être séché par exposition à l'air à la température ambiante.
EXEMPLES D'APPLICATION Exemple 1
Des sphères de poly ss-alanine préparées selon l'exemple de préparation 2 B sont appliquées sur la surface d'une plaie suintante et sont maintenues à son contact à l'aide d'un bandage.
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Les sphères permettent une accélération de la cicatrisation de la plaie.
Exemple 2
Une pommade de 100 g contenant 3 g de sphères de poly-alanine, préparées selon l'exemple de préparation 2 B et un mélange de polyéthylène glycol 400 et de polyéthylène glycol 1000 comme excipient, est appliquée sur une plaie suintante.
Par application répétée de cette pommade, on accélère la cicatrisation de la plaie.
Exemple 3
Une pommade destinée à traiter une plaie suintante est préparée en procédant au mélange des ingrédients suivants :
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<tb>
<tb> Vitamine <SEP> A <SEP> 200.000 <SEP> U. <SEP> I.
<tb>
Tyrothricine <SEP> 60 <SEP> mg
<tb> Poly <SEP> p-alanine <SEP> réticulée <SEP> préparée <SEP> selon
<tb> l'exemple <SEP> de <SEP> préparation <SEP> 2 <SEP> A <SEP> 5 <SEP> g
<tb> Excipient <SEP> polyéthylène <SEP> glycol <SEP> 1000 <SEP> q. <SEP> s. <SEP> p. <SEP> 100 <SEP> g
<tb>
Par application de cette pommade, la cicatrisation de la plaie est accélérée.
Exemple 4
5 g de poly p-alanine réticulée sous forme de sphères, obtenue selon l'exemple 2 b, sont mis en contact avec 50 g d'eau contenant 1 g d'histidine. Les sphères de poly ss- alanine gonflent alors très rapidement en prenant la forme d'un gel. Le gel est séché sous pression réduite et l'on récupère ainsi les sphères de poly ss-alanine sous leur forme initiale mais contenant de l'histidine emprisonnée. Les sphères ainsi chargées d'histidine sont conditionnées sous forme d'une pommade en utilisant comme excipient du poly- éthylène glycol 400 et du polyéthylène glycol 1000.
Exemple 5
5 g de poly-alanine réticulée sous forme de sphères
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préparées selon l'exemple de préparation 2 B sont mis en contact avec 25 g d'eau contenant 0, 5 g d'histidine. Les sphères de poly-alanine gonflées sont alors conditionnées sous forme d'une pommade avec du polyéthylène glycol 400 et du polyéthylène glycol 1000.
Exemple 6
On prépare selon l'invention une pommade constituée de :
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<tb>
<tb> - <SEP> Sulfate <SEP> de <SEP> néomycine <SEP> 0, <SEP> 35 <SEP> g
<tb> -Poly-alanine <SEP> réticulée <SEP> préparée <SEP> selon <SEP> l'exemple <SEP> de <SEP> préparation <SEP> 2 <SEP> B <SEP> 3 <SEP> g
<tb> - <SEP> Polyéthylène <SEP> glycol <SEP> 400 <SEP> et <SEP> polyéthylène
<tb> glycol <SEP> 1000 <SEP> q. <SEP> s. <SEP> p. <SEP> 100 <SEP> g
<tb>
Cette pommade permet de traiter des plaies suintantes et favorise la cicatrisation.
Exemple 7
On prépare selon l'invention un onguent antipsoriatique en procédant au mélange des ingrédients suivants :
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<tb>
<tb> - <SEP> Anthraline <SEP> 0, <SEP> 5 <SEP> g
<tb> - <SEP> Poly <SEP> P-alanine <SEP> réticulée <SEP> préparée <SEP> selon <SEP> l'exemple <SEP> 2 <SEP> B <SEP> 2 <SEP> g
<tb> - <SEP> Silice <SEP> 8 <SEP> g
<tb> - <SEP> Myristate <SEP> d'isopropyle <SEP> q. <SEP> s. <SEP> p. <SEP> 100 <SEP> g.
<tb>
Exemple 8
On prépare selon l'invention un onguent anti-acnéique en procédant au mélange des ingrédients suivants :
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<tb>
<tb> - <SEP> Peroxyde <SEP> de <SEP> benzoyle <SEP> 5 <SEP> g
<tb> - <SEP> Poly <SEP> 0-alanine <SEP> réticulée <SEP> 15 <SEP> g
<tb> - <SEP> Triglycérides <SEP> des <SEP> acides <SEP> caprique/caprylique/
<tb> stéarique <SEP> 40 <SEP> g <SEP>
<tb> - <SEP> Cire <SEP> d'abeille <SEP> 10 <SEP> g
<tb> - <SEP> Vaseline <SEP> 20 <SEP> g
<tb> - <SEP> Triglycérides <SEP> des <SEP> acides <SEP> caprique/caprylique <SEP> q. <SEP> s. <SEP> p. <SEP> 100 <SEP> g.
<tb>
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Dans cet exemple, le peroxyde de benzoyle peut être associé ou non à de la néomycine.
Exemple 9
On prépare selon l'invention un onguent anti-acnéique en procédant au mélange des ingrédients suivants :
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<tb>
<tb> - <SEP> Stéarate <SEP> du <SEP> glycérol <SEP> et <SEP> du <SEP> sorbitan <SEP> 30 <SEP> g
<tb> - <SEP> Acide <SEP> rétinoique <SEP> 0, <SEP> 2 <SEP> g <SEP>
<tb> - <SEP> Poly <SEP> 0-alanine <SEP> réticulée <SEP> préparée <SEP> selon
<tb> l'exemple <SEP> 2 <SEP> B <SEP> 10 <SEP> g <SEP>
<tb> - <SEP> Huile <SEP> de <SEP> vaseline <SEP> q. <SEP> s. <SEP> p. <SEP> 100 <SEP> g.
<tb>
Dans cet exemple, l'acide rétinoique peut être associé ou non à de l'érythromycine base et dans ce cas on utilisera alors 4 g d'érythromycine pour 0,05 g d'acide rétinoique.
Exemple 10
On prépare selon l'invention un onguent antibiotique/ antifongique en procédant au mélange des ingrédients suivants :
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<tb>
<tb> - <SEP> Triamcinolone <SEP> acétonide <SEP> 0, <SEP> 1 <SEP> g <SEP>
<tb> - <SEP> Néomycine <SEP> sous <SEP> forme <SEP> de <SEP> sulfate <SEP> 0, <SEP> 25 <SEP> g <SEP>
<tb> - <SEP> Nystatine <SEP> 10.000. <SEP> 000 <SEP> U. <SEP> I.
<tb>
- <SEP> Poly <SEP> 0-alanine <SEP> réticulée <SEP> préparée <SEP> selon
<tb> l'exemple <SEP> 2 <SEP> B <SEP> 5 <SEP> g
<tb> - <SEP> Lanoline <SEP> 25 <SEP> g
<tb> - <SEP> Triglycérides <SEP> des <SEP> acides <SEP> caprique/caprylique <SEP> 35 <SEP> g
<tb> - <SEP> Cire <SEP> d'abeille <SEP> 15 <SEP> g
<tb> - <SEP> Vaseline <SEP> q. <SEP> s. <SEP> p. <SEP> 100 <SEP> g.
<tb>
Exemple 11
On prépare selon l'invention un onguent antiinflammatoire en procédant au mélange des ingrédients suivants :
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<tb>
<tb> - <SEP> Indométacine <SEP> 1 <SEP> g
<tb> - <SEP> Poly <SEP> 0-alanine <SEP> réticulée <SEP> préparée <SEP> selon <SEP> l'exemple <SEP> 2 <SEP> B <SEP> 7 <SEP> g
<tb>
<Desc/Clms Page number 17>
EMI17.1
<tb>
<tb> - <SEP> Polyéthylène <SEP> glycol <SEP> 400 <SEP> 60 <SEP> g
<tb> - <SEP> Polyéthylène <SEP> glycol <SEP> 4000 <SEP> 25 <SEP> g
<tb> - <SEP> Huile <SEP> de <SEP> vaseline <SEP> q. <SEP> s. <SEP> p. <SEP> 100 <SEP> g.
<tb>
Exemple 12
On prépare selon l'invention un onguent antiinflammatoire en procédant au mélange des ingrédients suivants :
EMI17.2
<tb>
<tb> - <SEP> 17-Butyrate <SEP> d'hydrocortisone <SEP> 0, <SEP> 1 <SEP> g
<tb> - <SEP> Poly <SEP> 0-alanine <SEP> réticulée <SEP> préparée <SEP> selon <SEP> l'exemple <SEP> 2 <SEP> A <SEP> 6 <SEP> g
<tb> - <SEP> Sesquioléate <SEP> de <SEP> sorbitan <SEP> 10 <SEP> g
<tb> - <SEP> Myristate <SEP> d'isopropyle <SEP> 35 <SEP> g
<tb> - <SEP> Cire <SEP> d'abeille <SEP> 20 <SEP> g
<tb> - <SEP> Triglycérides <SEP> des <SEP> acides <SEP> caprique/caprylique <SEP> q. <SEP> s. <SEP> p. <SEP> 100 <SEP> g.
<tb>
Exemple 13
On prépare selon l'invention une poudre anti-fongique/ anti-bactérienne en procédant au mélange des ingrédients suivants :
EMI17.3
<tb>
<tb> - <SEP> Toinaftate <SEP> 0, <SEP> 5 <SEP> g
<tb> - <SEP> Poly <SEP> 0-alanine <SEP> réticulée <SEP> préparée <SEP> selon <SEP> l'exemple <SEP> 2 <SEP> A <SEP> q. <SEP> s. <SEP> p. <SEP> 100 <SEP> g
<tb>
La préparation de cette poudre est obtenue par mélange mécanique du principe actif (Tolnaftate) avec les sphères de poly ss-alanine. Dans cet exemple, le Tolnaftate peut être remplacé par un mélange Tolnaftate/Nystatine.
Exemple 14
On prépare selon l'invention une poudre antiinflammatoire en procédant au mélange des ingrédients suivants :
EMI17.4
<tb>
<tb> - <SEP> Sel <SEP> de <SEP> sodium <SEP> de <SEP> l'indométacine <SEP> 1 <SEP> g
<tb> - <SEP> Poly <SEP> 0-alanine <SEP> réticulée <SEP> préparée <SEP> selon <SEP> l'exemple <SEP> 2 <SEP> B <SEP> q. <SEP> s. <SEP> p. <SEP> 100 <SEP> g
<tb>
<Desc/Clms Page number 18>
La préparation de cette poudre se fait par lyophilisation d'une solution aqueuse contenant les sphères de poly p-alanine réticulée et le sel de l'indométacine.
Exemple 15
On prépare une pommade dermique en vue de traiter les eczémas en procédant au mélange des ingrédients suivants :
EMI18.1
<tb>
<tb> - <SEP> Acétate <SEP> d'hydrocortisone <SEP> 1 <SEP> g
<tb> - <SEP> Poly <SEP> ss-alanine <SEP> réticulée <SEP> préparée <SEP> selon
<tb> l'exemple <SEP> 2 <SEP> B <SEP> 2 <SEP> g
<tb> - <SEP> Excipient <SEP> : <SEP> polyéthylène <SEP> glycol <SEP> 4000,1500 <SEP> et <SEP> 300
<tb> - <SEP> lano-vaseline, <SEP> propylène <SEP> glycol <SEP> q. <SEP> s. <SEP> p. <SEP> 100 <SEP> g.
<tb>
Exemple 16
On prépare une composition pour le traitement des mycoses cutanées superficielles en procédant au mélange des ingrédients suivants :
EMI18.2
<tb>
<tb> - <SEP> Acide <SEP> lauryl <SEP> oxypropyl-ss-aminobutyrique <SEP> 2 <SEP> g
<tb> - <SEP> Chlorure <SEP> de <SEP> benzalkonium <SEP> 0, <SEP> 5 <SEP> g
<tb> - <SEP> Acide <SEP> tartrique <SEP> q. <SEP> s. <SEP> p. <SEP> pH <SEP> 3, <SEP> 3-3, <SEP> 6 <SEP>
<tb> - <SEP> Eau <SEP> q. <SEP> s. <SEP> p. <SEP> 100 <SEP> g.
<tb>
5 g des sphères préparées selon l'exemple 2 B sont introduits dans 25 g de la solution ci-dessus. Après gonflement, elles sont conditionnées sous forme d'une pommade en utilisant la quantité suffisante pour 100 g de polyéthylène glycol 400 et 1000 comme excipient.
Exemple 17
Préparation d'une pommade pour le traitement des mycoses cutanées superficielles :
EMI18.3
<tb>
<tb> - <SEP> N-Butylamide <SEP> de <SEP> l'acide <SEP> chloro-4-hydroxy-2-benzoique <SEP> 10 <SEP> g
<tb> - <SEP> Acide <SEP> salicylique <SEP> 2 <SEP> g
<tb> - <SEP> Poly <SEP> p-alanine <SEP> réticulée <SEP> préparée <SEP> selon
<tb> l'exemple <SEP> 2 <SEP> B <SEP> 5 <SEP> g
<tb> - <SEP> Excipient <SEP> : <SEP> vaseline, <SEP> huile <SEP> de <SEP> vaseline,
<tb> lanoline <SEP> q. <SEP> s. <SEP> p. <SEP> 100 <SEP> g.
<tb>
<Desc/Clms Page number 19>
Exemple 18
Préparation d'une composition pour le traitement des mycoses cutanées superficielles :
EMI19.1
<tb>
<tb> - <SEP> Méthyl-2-chloro-5-isothiazolone <SEP> sous <SEP> forme <SEP> de <SEP> complexe <SEP> avec <SEP> le <SEP> magnésium <SEP> 1 <SEP> g
<tb> - <SEP> Poly <SEP> P-alanine <SEP> réticulée <SEP> préparée <SEP> selon
<tb> l'exemple <SEP> 2 <SEP> B <SEP> 2 <SEP> g
<tb> - <SEP> Excipient <SEP> : <SEP> Polyéthylène <SEP> glycol <SEP> 4000,1500 <SEP> et <SEP> 300,
<tb> lano-vaseline, <SEP> propylène <SEP> glycol <SEP> q. <SEP> s. <SEP> p. <SEP> 100 <SEP> g.
<tb>
Dans cet exemple, la méthyl-2-chloro-5-isothiazolone peut être remplacée par l'un des composés décrits dans le brevet français No. 80 22278.
Exemple 19
On prépare selon l'invention une composition pour le traitement d'infections cutanées en procédant au mélange des ingrédients suivants :
EMI19.2
<tb>
<tb> - <SEP> Chlorhydrate <SEP> d'oxytétracycline <SEP> 450 <SEP> mg
<tb> - <SEP> Poly <SEP> 0-alanine <SEP> réticulée <SEP> préparée <SEP> selon
<tb> l'exemple <SEP> 2 <SEP> B <SEP> 1 <SEP> g <SEP>
<tb> - <SEP> Excipient <SEP> : <SEP> huile <SEP> de <SEP> vaseline, <SEP> vaseline <SEP> q. <SEP> s. <SEP> p. <SEP> 15 <SEP> g.
<tb>
Exemple 20
On prépare selon l'invention une composition pour le traitement de l'acné en procédant au mélange des ingrédients suivants :
EMI19.3
<tb>
<tb> - <SEP> Peroxyde <SEP> de <SEP> benzoyle <SEP> 5 <SEP> g
<tb> - <SEP> Acide <SEP> polyacrylique <SEP> réticulé <SEP> vendu <SEP> sous <SEP> la <SEP> dénomination <SEP> de <SEP> Carbopol <SEP> 940 <SEP> 0, <SEP> 8 <SEP> g <SEP>
<tb> - <SEP> Silice <SEP> colloldale <SEP> 0, <SEP> 021g <SEP>
<tb> - <SEP> Propylène <SEP> glycol <SEP> 4 <SEP> g
<tb> - <SEP> Copolymère <SEP> polyéthylène <SEP> glycol/polypropylène
<tb> glycol <SEP> 0, <SEP> 2 <SEP> g
<tb> - <SEP> Poly <SEP> 0-alanine <SEP> réticulée <SEP> préparée <SEP> selon
<tb> l'exemple <SEP> 2 <SEP> B <SEP> 5 <SEP> g
<tb> - <SEP> Solution <SEP> de <SEP> NaOH <SEP> à <SEP> 10 <SEP> % <SEP> q. <SEP> s. <SEP> p. <SEP> pH6
<tb> - <SEP> Eau <SEP> q. <SEP> s.
<SEP> p. <SEP> 100 <SEP> g.
<tb>
<Desc/Clms Page number 20>
Exemple 21
Préparation d'une composition anti-prurigineuse : 0, 75 g de chlorhydrate d'isothipendyle sont dissous dans 10 g d'eau. A cette solution on ajoute 2 g des sphères de poly p-alanine réticulée préparées selon l'exemple 2 B.
Après gonflement des sphères, le gel obtenu est conditionné avec une quantité suffisante pour 100 g d'excipient constitué de carboxyméthyl cellulose, de sorbitol, d'acide sorbique, d'éthylène diamine tétracétate et d'eau.
Exemple 22
On prépare selon l'invention une composition pour le ramollissement des ongles en procédant au mélange des ingrédients suivants :
EMI20.1
<tb>
<tb> - <SEP> Urée <SEP> 35 <SEP> g
<tb> - <SEP> Paraffine <SEP> 5 <SEP> g
<tb> - <SEP> Lanoline <SEP> anhydre <SEP> 20 <SEP> g
<tb> - <SEP> Vaseline <SEP> 20 <SEP> g
<tb> - <SEP> Gel <SEP> de <SEP> silice <SEP> type <SEP> H <SEP> 10 <SEP> g
<tb> - <SEP> Poly <SEP> ss-alanine <SEP> réticulée <SEP> préparée <SEP> selon
<tb> l'exemple <SEP> 2 <SEP> B <SEP> 10 <SEP> g.
<tb>
Exemple 23
Préparation d'une composition anti-solaire
EMI20.2
200 mg de (méthyl sulfate due (oxo-2 bornylidine-3) méthyl¯7-4 sont dissous dans 50 ml d'eau. A cette solution, on ajoute 5 g des sphères de poly alanine réticulée préparées selon l'exemple 2 B, finement broyées. Les sphères de poly ss-alanine réticulée gonflent
EMI20.3
alors rapidement jusqu'à ce que la totalité de cette solution soit absorbée. Le gel obtenu est alors séché à 500C sous pression réduite et la poudre obtenue est dispersée dans une solution composée de 48 g d'huile de vaseline et 2 g de N, N-diméthylamino-4 benzoate d'éthyl-2 hexyle.
<Desc/Clms Page number 21>
Exemple 24
On prépare une composition anti-cellulitique en procédant au mélange des ingrédients suivants :
EMI21.1
<tb>
<tb> - <SEP> Caféine <SEP> 5 <SEP> g
<tb> - <SEP> Ethanol <SEP> à <SEP> 96 <SEP> % <SEP> 50 <SEP> ml
<tb> - <SEP> Acide <SEP> polyacrylique <SEP> 1 <SEP> g
<tb> - <SEP> Poly <SEP> 0-alanine <SEP> réticulée <SEP> selon <SEP> l'exemple <SEP> 2 <SEP> B <SEP> 5 <SEP> g
<tb> - <SEP> Triéthanolamine <SEP> 1, <SEP> 13 <SEP> g
<tb> - <SEP> Eau <SEP> q. <SEP> s. <SEP> p. <SEP> 100 <SEP> g.
<tb>
Dans cet exemple, la caféine peut être remplacée par la même quantité d'un dérivé de la xanthine tel que décrit dans le brevet européen No. 80-102 389.